leucemia linfoblástica aguda de células T

La leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) es un tipo de leucemia linfoblástica aguda caracterizada por una neoplasia maligna agresiva de la médula ósea . ^{[ 6 ]} La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una afección en la que los glóbulos blancos inmaduros se acumulan en la médula ósea y desplazan a los glóbulos blancos normales. ^{[ 7 ]} La acumulación en el hígado , el bazo y los ganglios linfáticos también ocurre con frecuencia. ^{[ 8 ]}

Las dos células más comunes implicadas en la LLA son los linfocitos B y los linfocitos T. Los linfocitos B protegen al organismo contra virus y bacterias mediante la producción de anticuerpos , mientras que los linfocitos T destruyen bacterias o células infectadas por virus. ^{[ 9 ]} Aproximadamente el 20 % de los pacientes con LLA padecen LLA de células T, que es más frecuente en la población adulta que en la infantil, y cuya incidencia disminuye con la edad. ^{[ 6 ] [ 10 ]}

Entre los casos de LLA-T en la población pediátrica, la edad media de inicio es de 9 años, y la enfermedad es particularmente frecuente en adolescentes. ^{[ 6 ]} La enfermedad surge cuando ciertas anomalías citogenéticas y moleculares provocan la interrupción de las vías de desarrollo que controlan el desarrollo de los timocitos , el desarrollo de los supresores tumorales y las alteraciones en el control del crecimiento y la proliferación celular , que se desregulan. ^{[ 1 ]}

A diferencia de la leucemia de células T del adulto (en la que el virus linfotrópico de células T tipo I causa la maduración maligna de las células T), la LLA-T es un precursor de la neoplasia linfoide . ^{[ 6 ]} Su presentación clínica incluye con mayor frecuencia la infiltración del sistema nervioso central (SNC, es decir, cerebro y médula espinal) y a menudo se asocia con una masa mediastínica que se origina en el timo , así como con la afectación extramedular de múltiples órganos (en particular los ganglios linfáticos) como resultado de la hiperleucocitosis .

Los pacientes con LLA-T no siempre presentan todos los signos y síntomas que se enumeran a continuación. Las personas con otras afecciones médicas distintas a la leucemia también pueden experimentar síntomas similares (véase la sección sobre diagnóstico más adelante).

• Infecciones recurrentes debido a una falta de glóbulos blancos normales (es decir, neutrófilos ) ^{[ 11 ]}
• Sangrado y hematomas inusuales y/o poco comunes
• Cansancio extremo e inflamación de los ganglios linfáticos del cuello o del centro del pecho, que puede provocar hinchazón facial o linfadenopatía generalizada.
• Fiebre inexplicable , escalofríos y/o sudores nocturnos.
• Pérdida de peso inexplicable y/o pérdida de apetito
• Picazón inexplicable en la piel

La LLA-T no es contagiosa ni hereditaria. Sus dos principales factores de riesgo son la edad y el sexo. ^{[ 8 ]} Mientras que los casos de la mayoría de las demás leucemias aumentan con la edad, la LLA-T es una excepción, alcanzando su pico en niños de 2 a 5 años. La LLA-T es más frecuente en la población adulta, pero entre los casos pediátricos, tiene una edad media de inicio de 9 años y es más prominente en adolescentes. ^{[ 6 ] [ 10 ]} La enfermedad también muestra un marcado predominio masculino, con un riesgo tres veces mayor de desarrollar LLA-T en varones en comparación con las mujeres. Las razones de las tasas de incidencia más altas de LLA-T en niños mayores y varones aún no están claras. ^{[ 1 ]}

El cariotipado básico ha mostrado reordenamientos cromosómicos estructurales en el 50-75% de los pacientes con LLA-T, principalmente inversiones y translocaciones . ^{[ 1 ]} El rendimiento diagnóstico puede incrementarse sustancialmente mediante otros métodos como la hibridación fluorescente in situ (FISH) y diversas tecnologías moleculares, por ejemplo, matrices de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). La anomalía estructural más común es el reordenamiento del gen del receptor de células T (TCR). El 95% de los TCR de células T constan de una cadena alfa y una beta (codificadas por TRA y TRB , respectivamente), mientras que solo el 5% constan de cadenas gamma y delta (codificadas por TRG y TRD , respectivamente). ^{[ 4 ]}

El cariotipado ha demostrado que TRD y TRB experimentan recombinación con mayor frecuencia, mientras que TRA rara vez está involucrado y TRG rara vez se reordena. Estos reordenamientos afectan el proceso normal de formación de TCR y pueden conducir a la falla de la maquinaria celular para reparar correctamente las rupturas de doble cadena inducidas por la proteína del gen activador de la recombinación (RAG) . ^{[ 1 ]} Los 30 genes conocidos que se recombinan ilegítimamente con los genes TCR funcionan principalmente para regular la epigenética a través de funciones tales como transductores de señales, factores de transcripción (supresores de tumores u oncogenes ), reguladores del ciclo celular o proteínas ribosómicas.

En pacientes con LLA-T, los TCR codificados por TRA, TRD y TRG en las bandas cromosómicas 14q11 y 7q34 se vuelven malignos. ^{[ 1 ]} La acumulación de células T malignas en la LLA-T consiste en clones con arreglos genéticos TCR idénticos originados de una sola célula. Los reordenamientos genéticos resultantes de la célula maligna yuxtaponen tanto los genes TCR como otros genes críticos que codifican factores de transcripción. Esto conduce a la desregulación de la transcripción de genes asociados, sirviendo como la causa principal de la leucemogénesis , un proceso de múltiples pasos de inducción, desarrollo y progresión de las enfermedades leucémicas. ^{[ 1 ]} Aproximadamente el 20% de todas las leucemias muestran reordenamiento simultáneo de estos genes.

Como la mayoría de los cánceres, las mutaciones en el ADN conducen al desarrollo de la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) y a la pérdida de función de los glóbulos blancos. Los diferentes subtipos de leucemia comparten similitudes en sus causas, que incluyen una combinación de factores genéticos , cambios epigenéticos y ambientales. Sin embargo, debido a que hay menos casos de LLA-T en comparación con otros subtipos de leucemia, la causa o causas exactas (es decir, la etiología ) de la LLA-T siguen sin estar claras. La LLA-T no es contagiosa ni hereditaria, pero ciertas mutaciones genéticas (que comúnmente incluyen las de NOTCH1 y CDKN2A ) pueden transmitirse, aumentando la susceptibilidad a padecerla. ^{[ 10 ]}

Cuando los médicos sospechan que un paciente puede padecer leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) tras un examen minucioso de su historial clínico, signos y síntomas, realizarán diversas pruebas, procedimientos y exploraciones para diagnosticar la LLA-T. Algunos síntomas y aspectos del historial clínico pueden no ser lo suficientemente específicos para diagnosticar la LLA-T, por lo que podrían ser necesarias pruebas adicionales. Los médicos pueden considerar varios factores, pero no necesariamente realizarán todas las pruebas posibles. ^{[ 11 ]}

Evaluaciones

análisis de sangre

Para detectar la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T), se realiza un hemograma completo (CBC) que mide los diferentes tipos y la madurez de las células en la sangre del paciente, lo que permite al médico determinar la presencia de células leucémicas. Además, los análisis de sangre que muestran niveles elevados de glóbulos blancos o bajos de glóbulos rojos también pueden indicar LLA-T. Pruebas adicionales podrían ayudar a determinar si la LLA-T ha afectado a otros órganos, como los riñones, e identificar las alteraciones genéticas asociadas a la enfermedad.

Aspiración y biopsia de médula ósea

La médula ósea se compone de una combinación de componentes sólidos y líquidos. Generalmente, se realizan aspiraciones y biopsias de médula ósea de forma simultánea para ayudar a determinar y confirmar el tipo y la gravedad de la LLA-T. También pueden ser necesarias biopsias adicionales, como biopsias de piel y ganglios linfáticos, para comprobar la diseminación de la LLA-T. ^{[ 2 ]}

Radiografías y ecografías

Dado que la inflamación del bazo y los ganglios linfáticos son síntomas de la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T), las radiografías y las ecografías, como la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) , pueden ayudar a confirmar el diagnóstico. Estas pruebas también proporcionan información sobre el impacto de la LLA-T en otros órganos del cuerpo.

Punción lumbar

Para garantizar tratamientos eficaces para las células T que han invadido el sistema nervioso central (SNC), una punción lumbar permite a los médicos determinar si los tratamientos son eficaces (o tienen más probabilidades de serlo). Este procedimiento también revela la diseminación ( metástasis ) de la LLA-T. ^{[ 2 ]}

Prueba genética

Las pruebas genéticas ayudan a identificar anomalías cromosómicas en los pacientes. Esto puede contribuir al diagnóstico del subtipo específico de leucemia mediante la identificación de mutaciones genéticas útiles para la clasificación y la estratificación.

Actualmente, el tratamiento estándar para la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) consiste en quimioterapia a largo plazo y medicamentos para prevenir o tratar los efectos secundarios asociados con la disminución del recuento de glóbulos blancos resultante de los regímenes intensivos de quimioterapia. El tratamiento generalmente se desarrolla en tres etapas: inducción, consolidación y mantenimiento. ^{[ 3 ]} El proceso de tratamiento completo suele durar aproximadamente dos años, siendo la fase de mantenimiento la más prolongada.

Afectación del sistema nervioso central

La LLA-T puede diseminarse al cerebro y la médula espinal, ^{[ 2 ]} lo cual se puede diagnosticar mediante una punción lumbar . La punción lumbar ayuda a identificar células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo (LCR). ^{[ 3 ]} Incluso si no se encuentran células leucémicas en el LCR al momento del diagnóstico, es muy probable que se diseminen allí con el tiempo. Por lo tanto, la quimioterapia intratecal profiláctica, un tratamiento para reducir el riesgo de que la leucemia se disemine a la médula espinal y el cerebro mediante la administración directa de quimioterapia al LCR, es crucial. ^{[ 3 ]}

Comparación con B-ALL

En comparación con la LLA-B, los pacientes con LLA-T presentan características de mayor riesgo, incluyendo una tendencia a recaída temprana, afectación del SNC y resistencia a la quimioterapia. En respuesta, la quimioterapia intratecal profiláctica se ve reforzada por la radioterapia del SNC. ^{[ 1 ]} Para pacientes con LLA-T de alto riesgo, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas ha mostrado resultados muy exitosos y prometedores. Sin embargo, también aumenta el riesgo de recaída, lo que reduce su potencial curativo. Los pacientes sometidos a trasplante deben ser monitorizados continuamente para detectar enfermedad residual mínima (ERM), generalmente mediante análisis de qPCR de genes del receptor de células T (TCR) para evaluar transcritos de fusión como SIL-TAL1. ^{[ 15 ]} La mutación de TAL1 está frecuentemente presente en pacientes con LLA-T, donde la fusión SIL/TAL1 conduce a una expresión inapropiada de TAL1, promoviendo la leucemogénesis . ^{[ 4 ]} La intervención temprana durante las primeras etapas de la recaída es fundamental.

Terapia multimodal para pacientes jóvenes

Los pacientes jóvenes con LLA-T han mostrado una mejoría significativa mediante terapia multimodal . Esta implica una terapia de inducción inicial, que incluye un glucocorticoide , vincristina , L-asparaginasa y una antraciclina durante 4 a 6 semanas, seguida de una terapia combinada intensiva durante 6 a 8 meses y, finalmente, de 18 a 30 meses de terapia de baja intensidad basada en antimetabolitos. ^{[ 8 ]} Es crucial diferenciar los enfoques de tratamiento entre jóvenes y adultos. Los estudios han demostrado que la administración de un régimen pediátrico tradicional o de quimioterapia intensiva basada en bloques produce respuestas significativamente diferentes. ^{[ 4 ]} Si bien ambos tratamientos incluyen metotrexato en dosis altas , asparaginasa y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas , se observaron altas tasas de supervivencia y bajas tasas de mortalidad en los pacientes que recibieron el primer tratamiento. Por el contrario, el segundo enfoque resultó en una alta tasa de mortalidad tóxica entre los adultos. ^{[ 16 ]}

En la infancia, los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) pueden esperar una tasa de supervivencia libre de eventos (SLE) a 5 años del 70 % y una tasa de supervivencia global (SG) del 80 %. ^{[ 1 ]} Entre el aproximadamente 25 % de los niños que recaen, las tasas de supervivencia caen al 30-50 %, y los pacientes generalmente muestran un pronóstico mucho peor. ^{[ 1 ]} El monitoreo de la enfermedad residual mínima (ERM) mediante análisis de qPCR es fundamental, como se mencionó anteriormente, para evaluar la eficacia del tratamiento.

Estudios genómicos recientes han identificado una selección de variantes genéticas relacionadas con la evolución clonal que impulsan la resistencia, las cuales sirven como base para la recaída de la LLA-T. Más del 20 % de los pacientes con LLA-T recidivante presentan mutaciones en el gen de la 5'-nucleotidasa II citosólica ( NT5C2 ), mientras que también se ha descubierto que el gen TFDP3 confiere quimiorresistencia en niños. ^{[ 1 ]}

NOTCH1 y CDKN2A son típicamente las mutaciones más comunes en pacientes con LLA-T, sin embargo, se han identificado más de 100 mutaciones genéticas. ^{[ 13 ]}

En más del 50 % de los casos pediátricos de LLA-T, se han identificado mutaciones en la regulación epigenética . ^{[ 5 ]} Estas mutaciones activan NOTCH1 y FBXW7 , lo que provoca que el gen supresor de tumores pierda su funcionalidad, dando lugar así a la génesis de la LLA-T. ^{[ 17 ]}

Una ubicación cercana al telomero puede generar en ocasiones intercambios sutiles en el ADN en loci implicados en reordenamientos oncogénicos de la LLA-T. Esto provoca una translocación críptica, eliminando así el supuesto gen supresor de tumores CDKN2A ( INK4A ). Simultáneamente, TLX1 y NOTCH1 también pueden activarse con mayor frecuencia de lo habitual. Por lo tanto, se ha afirmado que la progénesis multietapa de la LLA-T se intensifica y progresa rápidamente debido a la acumulación de efectos resultantes de la desregulación de múltiples vías de señalización. ^{[ 5 ]}