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Articulo de referencia

Secuenciación del genoma completo

Los electroferogramas se utilizan comúnmente para secuenciar porciones de genomas. [ 1 ] El ADN (ácido desoxirribonucleico) es el material genético de la célula, contenido en lo...

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Los electroferogramas se utilizan comúnmente para secuenciar porciones de genomas. [ 1 ]
cariograma
El ADN (ácido desoxirribonucleico) es el material genético de la célula, contenido en los cromosomas dentro del núcleo celular y las mitocondrias. Excepto en ciertas células (por ejemplo, los espermatozoides y los óvulos), el núcleo celular contiene 23 pares de cromosomas. Un cromosoma contiene muchos genes. Un gen es un segmento de ADN que proporciona el código para construir una proteína o una molécula de ARN. La molécula de ADN es una larga doble hélice enrollada que se asemeja a una escalera de caracol. En ella, dos cadenas, compuestas de moléculas de azúcar (desoxirribosa) y fosfato, están conectadas por pares de cuatro moléculas llamadas bases, que forman los peldaños de la escalera. En los peldaños, la adenina se empareja con la timina y la guanina con la citosina. Cada par de bases se mantiene unido por un enlace de hidrógeno. Un gen consta de una secuencia de bases. Las secuencias de tres bases codifican un aminoácido (los aminoácidos son las moléculas que constituyen los bloques de construcción de las proteínas) u otra información.

La secuenciación del genoma completo ( WGS ), también conocida como secuenciación del genoma completo o simplemente secuenciación del genoma , es el proceso de determinar la totalidad de la secuencia de ADN del genoma de un organismo en un solo momento. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Esto implica secuenciar todo el ADN cromosómico de un organismo , así como el ADN contenido en las mitocondrias y, en el caso de las plantas, en el cloroplasto .

La secuenciación del genoma completo se ha utilizado principalmente como herramienta de investigación, pero se introdujo en las clínicas en 2014. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] En el futuro de la medicina personalizada , los datos de secuenciación del genoma completo pueden ser una herramienta importante para guiar la intervención terapéutica. [ 8 ] La herramienta de secuenciación genética a nivel de SNP también se utiliza para identificar variantes funcionales a partir de estudios de asociación y mejorar el conocimiento disponible para los investigadores interesados ​​en la biología evolutiva , y por lo tanto puede sentar las bases para predecir la susceptibilidad a enfermedades y la respuesta a fármacos.

La secuenciación del genoma completo no debe confundirse con el perfil de ADN , que solo determina la probabilidad de que el material genético provenga de un individuo o grupo en particular, y no contiene información adicional sobre relaciones genéticas, origen o susceptibilidad a enfermedades específicas. [ 9 ] Además, la secuenciación del genoma completo no debe confundirse con métodos que secuencian subconjuntos específicos del genoma; tales métodos incluyen la secuenciación del exoma completo (1-2% del genoma) o el genotipado de SNP (< 0,1% del genoma).

Historia

El primer genoma bacteriano completo que se secuenció fue el de la bacteria Haemophilus influenzae .
El gusano Caenorhabditis elegans fue el primer animal cuyo genoma completo fue secuenciado.
El genoma completo de Drosophila melanogaster fue secuenciado en el año 2000.
Arabidopsis thaliana fue el primer genoma vegetal secuenciado.
El genoma del ratón de laboratorio Mus musculus se publicó en 2002.
Se necesitaron 10 años y 50 científicos de todo el mundo para secuenciar el genoma de Elaeis guineensis ( palma aceitera ). Este genoma fue particularmente difícil de secuenciar porque tenía muchas secuencias repetidas que son difíciles de organizar. [ 10 ]

Los métodos de secuenciación de ADN utilizados en las décadas de 1970 y 1980 eran manuales; por ejemplo, la secuenciación de Maxam-Gilbert y la secuenciación de Sanger . Se secuenciaron varios genomas completos de bacteriófagos y virus animales mediante estas técnicas, pero el cambio a métodos de secuenciación más rápidos y automatizados en la década de 1990 facilitó la secuenciación de genomas bacterianos y eucariotas más grandes. [ 11 ]

El primer virus cuyo genoma completo fue secuenciado fue el bacteriófago MS2 en 1976. [ 12 ] En 1992, el cromosoma III de la levadura fue el primer cromosoma de cualquier organismo en ser completamente secuenciado. [ 13 ] El primer organismo cuyo genoma completo fue completamente secuenciado fue Haemophilus influenzae en 1995. [ 14 ] Después de él, los genomas de otras bacterias y algunas arqueas fueron secuenciados por primera vez, en gran parte debido a su pequeño tamaño de genoma. H.  influenzae tiene un genoma de 1.830.140 pares de bases de ADN. [ 14 ] En contraste, los eucariotas , tanto unicelulares como multicelulares como Amoeba dubia y los humanos ( Homo sapiens ) respectivamente, tienen genomas mucho más grandes (ver paradoja del valor C ). [ 15 ] Amoeba dubia tiene un genoma de 700 mil millones de pares de nucleótidos distribuidos en miles de cromosomas . [ 16 ] Los humanos contienen menos pares de nucleótidos (alrededor de 3.2 mil millones en cada célula germinal ; tenga en cuenta que el tamaño exacto del genoma humano aún se está revisando) que A.  dubia; sin embargo, el tamaño de su genoma supera con creces el tamaño del genoma de las bacterias individuales. [ 17 ]

Los primeros genomas bacterianos y arqueales, incluido el de H.  influenzae , se secuenciaron mediante secuenciación de escopeta . [ 14 ] En 1996, se secuenció el primer genoma eucariota ( Saccharomyces cerevisiae ). S.  cerevisiae , un organismo modelo en biología, tiene un genoma de solo alrededor de 12 millones de pares de nucleótidos , [ 18 ] y fue el primer eucariota unicelular cuyo genoma completo se secuenció. El primer eucariota multicelular , y animal , cuyo genoma completo se secuenció fue el nematodo Caenorhabditis elegans en 1998. [ 19 ] Los genomas eucariotas se secuencian mediante varios métodos, incluida la secuenciación de escopeta de fragmentos cortos de ADN y la secuenciación de clones de ADN más grandes de bibliotecas de ADN como cromosomas artificiales bacterianos (BAC) y cromosomas artificiales de levadura (YAC). [ 20 ]

En 1999, se publicó la secuencia completa del ADN del cromosoma 22 humano, el segundo autosoma humano más corto . [ 21 ] Para el año 2000, se secuenció el genoma del segundo animal y segundo invertebrado (aunque el primero de un insecto ): el de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , un organismo modelo popular en la investigación experimental. [ 22 ] El primer genoma vegetal , el del organismo modelo Arabidopsis thaliana , también se secuenció completamente para el año 2000. [ 23 ] Para el año 2001, se publicó un borrador de la secuencia completa del genoma humano. [ 24 ] El genoma del ratón de laboratorio Mus musculus se completó en 2002. [ 25 ]

En 2004, el Proyecto Genoma Humano publicó una versión incompleta del genoma humano. [ 26 ] En 2008, un grupo de Leiden, Países Bajos, informó sobre la secuenciación del primer genoma humano femenino ( Marjolein Kriek ).

Actualmente, miles de genomas han sido secuenciados total o parcialmente .

Detalles experimentales

Células utilizadas para la secuenciación

Casi cualquier muestra biológica que contenga una copia completa del ADN —incluso una cantidad muy pequeña o ADN antiguo— puede proporcionar el material genético necesario para la secuenciación completa del genoma. Dichas muestras pueden incluir saliva , células epiteliales , médula ósea , cabello (siempre que contenga un folículo piloso ), semillas , hojas de plantas o cualquier otra cosa que contenga células con ADN.

La secuencia genómica de una sola célula seleccionada de una población mixta de células puede determinarse mediante técnicas de secuenciación genómica de células individuales . Esto presenta importantes ventajas en microbiología ambiental en casos donde una sola célula de una especie particular de microorganismo puede aislarse de una población mixta mediante microscopía, basándose en sus características morfológicas u otras características distintivas. En tales casos, se pueden omitir los pasos normalmente necesarios de aislamiento y cultivo del organismo, lo que permite la secuenciación de un espectro mucho mayor de genomas de organismos. [ 27 ]

La secuenciación del genoma de células individuales se está probando como método de diagnóstico genético preimplantacional , en el que se toma una célula del embrión creado por fertilización in vitro y se analiza antes de la transferencia del embrión al útero. [ 28 ] Después de la implantación, se puede obtener ADN fetal libre de células mediante una simple venopunción de la madre y utilizarlo para la secuenciación del genoma completo del feto. [ 29 ]

Técnicas tempranas

Un analizador genético ABI PRISM 3100. Estos secuenciadores capilares automatizaron los primeros intentos de secuenciación de genomas.

La secuenciación de casi todo el genoma humano se logró por primera vez en el año 2000, en parte mediante el uso de la tecnología de secuenciación de escopeta . Si bien la secuenciación de escopeta del genoma completo para genomas pequeños (4000–7000 pares de bases ) ya se utilizaba en 1979, [ 30 ] la aplicación más amplia se benefició de la secuenciación de extremos por pares, conocida coloquialmente como secuenciación de escopeta de doble cañón . A medida que los proyectos de secuenciación comenzaron a abarcar genomas más largos y complejos, varios grupos comenzaron a darse cuenta de que se podía obtener información útil secuenciando ambos extremos de un fragmento de ADN. Aunque secuenciar ambos extremos del mismo fragmento y mantener un registro de los datos emparejados era más engorroso que secuenciar un solo extremo de dos fragmentos distintos, el conocimiento de que las dos secuencias estaban orientadas en direcciones opuestas y separadas aproximadamente por la longitud de un fragmento era valioso para reconstruir la secuencia del fragmento objetivo original.

La primera descripción publicada del uso de extremos apareados fue en 1990 como parte de la secuenciación del locus HPRT humano, [ 31 ] aunque el uso de extremos apareados se limitó a cerrar huecos después de la aplicación de un enfoque de secuenciación de escopeta tradicional. La primera descripción teórica de una estrategia de secuenciación de extremos apareados pura, asumiendo fragmentos de longitud constante, fue en 1991. [ 32 ] En 1995, se introdujo la innovación de usar fragmentos de tamaños variables, [ 33 ] y se demostró que una estrategia de secuenciación de extremos apareados pura sería posible en objetivos grandes. La estrategia fue posteriormente adoptada por el Instituto de Investigación Genómica (TIGR) para secuenciar el genoma completo de la bacteria Haemophilus influenzae en 1995, [ 34 ] y luego por Celera Genomics para secuenciar el genoma completo de la mosca de la fruta en 2000, [ 35 ] y posteriormente el genoma humano completo. Applied Biosystems , ahora llamada Life Technologies , fabricó los secuenciadores capilares automatizados utilizados tanto por Celera Genomics como por el Proyecto Genoma Humano.

Técnicas actuales

Aunque la secuenciación capilar fue el primer método para secuenciar con éxito un genoma humano casi completo, sigue siendo demasiado costosa y lenta para fines comerciales. Desde 2005, la secuenciación capilar ha sido progresivamente reemplazada por tecnologías de secuenciación de alto rendimiento (anteriormente de "próxima generación") como la secuenciación de tintes Illumina , la pirosecuenciación y la secuenciación SMRT . [ 36 ] Todas estas tecnologías siguen empleando la estrategia básica de secuenciación aleatoria, es decir, la paralelización y la generación de plantillas mediante la fragmentación del genoma.

Han surgido técnicas de secuenciación de lectura larga , incluida la tecnología de nanoporos . Si bien la precisión de secuenciación de la tecnología de nanoporos es menor que la de las anteriores, su longitud de lectura es, en promedio, mucho mayor. [ 37 ] Esta generación de lecturas largas es valiosa, especialmente en aplicaciones de secuenciación de novo de todo el genoma. [ 38 ]

Telómero a telómero

Las técnicas de secuenciación tradicionales producen lecturas cortas que se ensamblan mediante programas informáticos para formar contigs y luego se unen para formar ensamblajes . Esta técnica funciona mal para regiones altamente repetitivas, ya que los programas tienen dificultades para determinar la longitud de estas partes repetitivas y distinguir una repetición de otra muy similar. Estas áreas quedan como huecos en los andamios , que son colecciones de contigs y huecos de tamaño aproximado que representan un cromosoma real. El Proyecto Genoma Humano , por ejemplo, logró leer y mapear el 92 % del genoma humano, dejando un 8 % como huecos. [ 39 ]

La secuenciación de lectura larga permite lecturas mucho más largas que potencialmente abarcan la totalidad de una región repetitiva, lo que permite a los investigadores y sus programas informáticos determinar inequívocamente la longitud e identidad de regiones individuales. Cuando un genoma está lo suficientemente completo como para generar un único contig (sin huecos) para cada cromosoma lineal, comenzando y terminando con las regiones teloméricas, se denomina telómero a telómero (T2T). El genoma humano T2T se publicó en 2022. (Incluye 24 contigs para los 22 autosomas, el cromosoma X y el ADNmt. [ 40 ] Podría decirse que es solo "casi T2T" porque los conjuntos de ADNr no están ensamblados). [ 41 ] Los expertos difieren en cómo definen "T2T" y "casi T2T". [ 42 ]

Análisis

En principio, la secuenciación completa del genoma permite obtener la secuencia de nucleótidos del ADN de un organismo en un momento dado. Sin embargo, es necesario realizar análisis adicionales para comprender el significado biológico o médico de esta secuencia, por ejemplo, cómo este conocimiento puede utilizarse para prevenir enfermedades. Se están desarrollando y perfeccionando métodos para analizar los datos de secuenciación.

Debido a que la secuenciación genera una gran cantidad de datos (por ejemplo, cada genoma diploide humano contiene aproximadamente seis mil millones de pares de bases ), sus resultados se almacenan electrónicamente y requieren una gran cantidad de potencia informática y capacidad de almacenamiento.

Aunque el análisis de datos WGS puede ser lento, es posible acelerar este paso utilizando hardware dedicado. [ 43 ]

Comercialización

Coste total de secuenciar un genoma humano completo, según los cálculos del NHGRI.

Varias empresas públicas y privadas compiten para desarrollar una plataforma de secuenciación del genoma completo que sea comercialmente sólida tanto para la investigación como para el uso clínico, [ 44 ] incluyendo Illumina, [ 45 ] Knome , [ 46 ] Sequenom , [ 47 ] 454 Life Sciences , [ 48 ] Pacific Biosciences, [ 49 ] Complete Genomics , [ 50 ] Helicos Biosciences , [ 51 ] GE Global Research ( General Electric ), Affymetrix , IBM , Intelligent Bio-Systems, [ 52 ] Life Technologies, Oxford Nanopore Technologies, [ 53 ] y el Instituto de Genómica de Beijing . [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] Estas empresas están fuertemente financiadas y respaldadas por capitalistas de riesgo , fondos de cobertura y bancos de inversión . [ 57 ] [ 58 ]

Un objetivo comercial comúnmente citado para el costo de secuenciación hasta finales de la década de 2010 era de US $1,000 ; sin embargo, las empresas privadas están trabajando para alcanzar un nuevo objetivo de solo US$100. [ 59 ]

Incentivo

En octubre de 2006, la Fundación X Prize , en colaboración con la Fundación Científica J. Craig Venter, estableció el Premio Archon X de Genómica, [ 60 ] con la intención de otorgar $ 10 millones al "primer equipo que pueda construir un dispositivo y usarlo para secuenciar 100 genomas humanos en 10 días o menos, con una precisión de no más de un error en cada 1 000 000 de bases secuenciadas, con secuencias que cubran con precisión al menos el 98 % del genoma, y ​​a un costo recurrente de no más de $ 1000 por genoma". [ 61 ] El Premio Archon X de Genómica fue cancelado en 2013, antes de su fecha de inicio oficial. [ 62 ] [ 63 ]

Historia

En 2007, Applied Biosystems comenzó a vender un nuevo tipo de secuenciador llamado SOLiD System. [ 64 ] La tecnología permitía a los usuarios secuenciar 60 gigabases por ejecución. [ 65 ]

En junio de 2009, Illumina anunció el lanzamiento de su propio servicio personal de secuenciación completa del genoma con una profundidad de 30× por 48 000 dólares por genoma. [ 66 ] [ 67 ] En agosto, el fundador de Helicos Biosciences, Stephen Quake , declaró que, utilizando el Single Molecule Sequencer de la compañía, había secuenciado su propio genoma completo por menos de 50 000 dólares. [ 68 ] En noviembre, Complete Genomics publicó un artículo revisado por pares en Science que demostraba su capacidad para secuenciar un genoma humano completo por 1700 dólares. [ 69 ] [ 70 ]

En mayo de 2011, Illumina redujo el precio de su servicio de secuenciación del genoma completo a 5000 dólares por genoma humano, o 4000 dólares si se solicitaban 50 o más. [ 71 ] Helicos Biosciences, Pacific Biosciences, Complete Genomics, Illumina, Sequenom, ION Torrent Systems, Halcyon Molecular, NABsys, IBM y GE Global parecen estar compitiendo ferozmente por comercializar la secuenciación del genoma completo. [ 36 ] [ 72 ]

Con la disminución de los costos de secuenciación, varias empresas comenzaron a afirmar que su equipo pronto lograría el genoma de $1,000: estas empresas incluyeron Life Technologies en enero de 2012, [ 73 ] Oxford Nanopore Technologies en febrero de 2012, [ 74 ] e Illumina en febrero de 2014. [ 75 ] [ 76 ] En 2015, el NHGRI estimó el costo de obtener una secuencia de genoma completo en alrededor de $1,500. [ 77 ] En 2016, Veritas Genetics comenzó a vender secuenciación de genoma completo, incluyendo un informe sobre parte de la información en la secuenciación por $999. [ 78 ] En el verano de 2019, Veritas Genetics redujo el costo de WGS a $599. [ 79 ] En 2017, BGI comenzó a ofrecer WGS por $600. [ 80 ]

Sin embargo, en 2015, algunos señalaron que el uso efectivo de la secuenciación completa de genes puede costar considerablemente más de $1000. [ 81 ] Además, según se informa, aún quedan partes del genoma humano que no se han secuenciado completamente para 2017. [ 82 ] [ 83 ]

Comparación con otras tecnologías

microarrays de ADN

La secuenciación completa del genoma proporciona información sobre un genoma que es órdenes de magnitud mayor que la que se obtiene con los microarrays de ADN , la tecnología líder anterior en genotipado.

Para los humanos, los microarrays de ADN actualmente proporcionan información genotípica sobre hasta un millón de variantes genéticas, [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] mientras que la secuenciación completa del genoma proporcionará información sobre los seis mil millones de bases del genoma humano, o 3000  veces más datos. Debido a esto, la secuenciación completa del genoma se considera una innovación disruptiva para los mercados de microarrays de ADN, ya que la precisión de ambos oscila entre el 99,98 % y el 99,999 % (en regiones de ADN no repetitivas) y el costo de sus consumibles de 5000 dólares por cada 6 mil millones de pares de bases es competitivo (para algunas aplicaciones) con los microarrays de ADN (500 dólares por cada millón de pares de bases). [ 48 ]

Aplicaciones

Frecuencias de mutación

La secuenciación del genoma completo ha establecido la frecuencia de mutación para genomas humanos completos. La frecuencia de mutación en el genoma completo entre generaciones para humanos (de padres a hijos) es de aproximadamente 70 nuevas mutaciones por generación. [ 87 ] [ 88 ] Se encontró un nivel de variación aún menor al comparar la secuenciación del genoma completo en células sanguíneas de un par de centenarios monocigóticos (gemelos idénticos) de 100 años. [ 89 ] Solo se encontraron 8 diferencias somáticas, aunque la variación somática que ocurre en menos del 20% de las células sanguíneas no sería detectada.

En las regiones del genoma humano que codifican proteínas, se estima que hay aproximadamente 0,35 mutaciones que cambiarían la secuencia de proteínas entre generaciones de padres e hijos (menos de una proteína mutada por generación). [ 90 ]

En el cáncer, las frecuencias de mutación son mucho más altas, debido a la inestabilidad del genoma . Esta frecuencia puede depender además de la edad del paciente, la exposición a agentes que dañan el ADN (como la irradiación UV o los componentes del humo del tabaco) y la actividad/inactividad de los mecanismos de reparación del ADN. [ 91 ] Además, la frecuencia de mutación puede variar entre los tipos de cáncer: en las células de la línea germinal, las tasas de mutación ocurren en aproximadamente 0,023 mutaciones por megabase, pero este número es mucho más alto en el cáncer de mama (1,18-1,66 mutaciones somáticas por Mb), en el cáncer de pulmón (17,7) o en los melanomas (≈33). [ 92 ] Dado que el genoma humano haploide consta de aproximadamente 3200 megabases, [ 93 ] esto se traduce en aproximadamente 74 mutaciones (principalmente en regiones no codificantes ) en el ADN de la línea germinal por generación, pero 3776-5312 mutaciones somáticas por genoma haploide en el cáncer de mama, 56 640 en el cáncer de pulmón y 105 600 en los melanomas.

La distribución de mutaciones somáticas en el genoma humano es muy desigual, [ 94 ] de tal manera que las regiones ricas en genes y de replicación temprana reciben menos mutaciones que la heterocromatina pobre en genes y de replicación tardía, probablemente debido a una actividad diferencial de reparación del ADN. [ 95 ] En particular, la modificación de histonas H3K9me3 se asocia con frecuencias de mutación altas, [ 96 ] y H3K36me3 con frecuencias bajas. [ 97 ]

Estudios de asociación de todo el genoma

En investigación, la secuenciación del genoma completo se puede utilizar en un estudio de asociación de genoma completo (GWAS), un proyecto que tiene como objetivo determinar la variante o variantes genéticas asociadas con una enfermedad u otro fenotipo. [ 98 ]

Uso diagnóstico

En 2009, Illumina lanzó sus primeros secuenciadores de genoma completo que fueron aprobados para uso clínico en lugar de solo para investigación, y los médicos de centros médicos académicos comenzaron a usarlos discretamente para intentar diagnosticar qué les pasaba a las personas a las que los enfoques estándar no habían ayudado. [ 99 ]

El primer ejemplo clínico de aplicación de esta tecnología fue en julio de 2009; y fue un intento de diagnosticar a un niño que estaba siendo tratado en el Hospital Infantil de Milwaukee que tenía EII refractaria de inicio temprano que requirió alrededor de 100 cirugías cuando tenía tres años. Su médico, Allan Mayer, recurrió al genetista Dr. Howard Jacob en MCW para ver si la secuenciación del genoma completo podía aplicarse para determinar el problema. El principal biólogo computacional, Dr. Worthey, utilizando un software desarrollado rápidamente por un pequeño equipo de desarrolladores de software, pudo identificar una mutación rara en XIAP que estaba causando los problemas y este diagnóstico cambió el tratamiento del paciente, salvándole la vida. [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ] A principios de 2010, los Dres. Jacob y Worthey, junto con el Dr. David Dimmock habían establecido la primera clínica de genética basada en el genoma completo y laboratorio de diagnóstico molecular, secuenciando y analizando rutinariamente los genomas de pacientes con enfermedades no diagnosticadas. Este laboratorio de diagnóstico atiende a miles de pacientes con enfermedades raras de todo el mundo, y continúa haciéndolo hasta el día de hoy.

En 2010, un equipo de Stanford liderado por Euan Ashley realizó un análisis del genoma humano completo, el del bioingeniero Stephen Quake. [ 102 ] En 2011, el equipo de Ashley informó sobre una autopsia molecular del genoma completo [ 103 ] y, ese mismo año, extendió el marco de interpretación a una familia completamente secuenciada, la familia West, que fue la primera familia en ser secuenciada en la plataforma Illumina. [ 104 ] El precio para secuenciar un genoma en ese momento era de US$19,50, que se facturaba al paciente, pero que generalmente se pagaba con una beca de investigación; una persona en ese momento solicitó el reembolso a su compañía de seguros. [ 99 ]

Debido a las recientes reducciones de costos (ver más arriba), la secuenciación del genoma completo se ha convertido en una aplicación realista en el diagnóstico de ADN. En 2013, el consorcio 3Gb-TEST obtuvo financiación de la Unión Europea para preparar el sistema de atención médica para estas innovaciones en el diagnóstico de ADN. [ 105 ] [ 106 ] Deben estar establecidos esquemas de evaluación de calidad , evaluación de tecnologías sanitarias y directrices . El consorcio 3Gb-TEST ha identificado el análisis e interpretación de datos de secuencia como el paso más complicado en el proceso de diagnóstico. [ 107 ] En la reunión del Consorcio en Atenas en septiembre de 2014, el Consorcio acuñó el término genotraducción para este paso crucial. Este paso conduce a un llamado informe genético . Se necesitan directrices para determinar el contenido requerido de estos informes.

Genomes2People (G2P), una iniciativa del Brigham and Women's Hospital y la Facultad de Medicina de Harvard, se creó en 2011 para examinar la integración de la secuenciación genómica en la atención clínica de adultos y niños. [ 108 ] El director de G2P, Robert C. Green , había liderado previamente el estudio REVEAL (Risk EValuation and Education for Alzheimer's Disease), una serie de ensayos clínicos que exploraban las reacciones de los pacientes al conocimiento de su riesgo genético de padecer Alzheimer. [ 109 ] [ 110 ]

En 2018, investigadores del Instituto de Medicina Genómica del Hospital Infantil Rady en San Diego determinaron que la secuenciación rápida del genoma completo (rWGS) podría diagnosticar trastornos genéticos a tiempo para modificar el tratamiento médico o quirúrgico agudo (utilidad clínica) y mejorar los resultados en lactantes gravemente enfermos. En un estudio de cohorte retrospectivo de lactantes hospitalizados gravemente enfermos en un hospital infantil regional entre julio de 2016 y marzo de 2017, cuarenta y dos familias recibieron rWGS para el diagnóstico etiológico de trastornos genéticos. La sensibilidad diagnóstica de la rWGS fue del 43 % (dieciocho de 42 lactantes) y del 10 % (cuatro de 42 lactantes) para las pruebas genéticas estándar (P = 0,0005). La tasa de utilidad clínica de la rWGS (31 %, trece de 42 lactantes) fue significativamente mayor que la de las pruebas genéticas estándar (2 %, uno de 42; P = 0,0015). Once (26%) lactantes con rWGS diagnóstico evitaron la morbilidad, uno tuvo una reducción del 43% en la probabilidad de mortalidad y otro inició cuidados paliativos. En seis de los once lactantes, los cambios en el manejo redujeron el costo de hospitalización entre $800,000 y $2,000,000. Los hallazgos replicaron un estudio previo sobre la utilidad clínica de rWGS en lactantes hospitalizados con enfermedades agudas y demostraron mejores resultados, ahorros netos en la atención médica y su consideración como prueba de primera línea en este contexto. [ 111 ]

Una revisión de 36 publicaciones realizada en 2018 encontró que el costo de la secuenciación del genoma completo oscilaba entre US$1.906 y US$24.810 y presentaba una amplia variación en el rendimiento diagnóstico, del 17% al 73%, dependiendo de los grupos de pacientes. [ 112 ]

Estudio de asociación de variantes raras

Los estudios de secuenciación del genoma completo permiten evaluar las asociaciones entre rasgos complejos y variantes raras , tanto codificantes como no codificantes ( frecuencia alélica menor (MAF) < 1 %) en todo el genoma. Los análisis de variantes individuales suelen tener poca potencia para identificar asociaciones con variantes raras, y se han propuesto pruebas de conjuntos de variantes para evaluar conjuntamente los efectos de conjuntos dados de múltiples variantes raras. [ 113 ] Las anotaciones de SNP ayudan a priorizar las variantes funcionales raras, y la incorporación de estas anotaciones puede aumentar eficazmente la potencia del análisis de asociación genética de variantes raras en estudios de secuenciación del genoma completo. [ 114 ] Se han desarrollado algunas herramientas específicas para proporcionar un análisis de asociación de variantes raras todo en uno para datos de secuenciación del genoma completo, incluyendo la integración de datos de genotipo y sus anotaciones funcionales, análisis de asociación, resumen de resultados y visualización. [ 115 ] [ 116 ]

El metaanálisis de estudios de secuenciación del genoma completo ofrece una solución atractiva al problema de recolectar grandes tamaños de muestra para descubrir variantes raras asociadas con fenotipos complejos. Se han desarrollado algunos métodos para permitir el análisis de asociación de variantes raras con información funcional en cohortes a escala de biobanco, utilizando enfoques eficientes para el almacenamiento de estadísticas resumidas. [ 117 ]

Oncología

En este campo, la secuenciación del genoma completo representa un gran conjunto de mejoras y desafíos para la comunidad científica, ya que permite analizar, cuantificar y caracterizar el ADN tumoral circulante (ADNtc) en el torrente sanguíneo. Esto sirve de base para el diagnóstico precoz del cáncer, la selección del tratamiento y el seguimiento de las recaídas , así como para determinar los mecanismos de resistencia, metástasis y patrones filogenéticos en la evolución del cáncer. También puede ayudar en la selección de tratamientos individualizados para pacientes que padecen esta patología y observar cómo funcionan los fármacos existentes durante la progresión del tratamiento. La secuenciación profunda del genoma completo implica una reconstrucción subclonal basada en el ADNtc en plasma que permite un perfilado epigenómico y genómico completo , mostrando la expresión del ADN tumoral circulante en cada caso. [ 118 ]

cribado neonatal

En 2013, Green y un equipo de investigadores lanzaron el Proyecto BabySeq para estudiar las consecuencias éticas y médicas de la secuenciación del ADN de un recién nacido. [ 119 ] [ 120 ] A partir de 2015, se debatió la secuenciación del genoma completo y del exoma como herramienta de cribado neonatal [ 121 ] y en 2021, se discutió más a fondo. [ 122 ] En 2021, los NIH financiaron BabySeq2, un estudio de implementación que amplió el proyecto BabySeq, reclutando a 500 bebés de diversas familias y rastreando los efectos de su secuenciación genómica en su atención pediátrica. [ 123 ]

En 2023, The Lancet opinó que en el Reino Unido "centrarse en mejorar las pruebas de detección mediante la actualización de paneles genéticos específicos podría ser más sensato a corto plazo. La secuenciación del genoma completo a largo plazo merece un examen exhaustivo y una precaución generalizada". [ 124 ]

Preocupaciones éticas

La introducción de la secuenciación del genoma completo puede tener implicaciones éticas. [ 125 ] Por un lado, las pruebas genéticas pueden diagnosticar potencialmente enfermedades prevenibles, tanto en el individuo sometido a la prueba como en sus familiares. [ 125 ] Por otro lado, las pruebas genéticas tienen posibles desventajas, como la discriminación genética , la pérdida del anonimato y los impactos psicológicos, como el descubrimiento de la no paternidad . [ 126 ]

Algunos especialistas en ética insisten en que la privacidad de las personas que se someten a pruebas genéticas debe protegerse, [ 125 ] y es una preocupación particular cuando se someten a pruebas genéticas a menores . [ 127 ] El director ejecutivo de Illumina, Jay Flatley, afirmó erróneamente en febrero de 2009 que "para 2019 se habrá convertido en rutina mapear los genes de los bebés cuando nacen". [ 128 ] Este uso potencial de la secuenciación del genoma es altamente controvertido, ya que va en contra de las normas éticas establecidas para las pruebas genéticas predictivas de menores asintomáticos que han sido bien establecidas en los campos de la genética médica y el asesoramiento genético . [ 129 ] [ 130 ] [ 131 ] [ 132 ] Las directrices tradicionales para las pruebas genéticas se han desarrollado a lo largo de varias décadas desde que fue posible por primera vez analizar marcadores genéticos asociados con enfermedades, antes del advenimiento de la detección genética integral y rentable.

Cuando un individuo se somete a una secuenciación del genoma completo, revela información no solo sobre sus propias secuencias de ADN, sino también sobre las probables secuencias de ADN de sus parientes genéticos cercanos. [ 125 ] Esta información puede revelar además información predictiva útil sobre los riesgos de salud presentes y futuros de los familiares. [ 133 ] Por lo tanto, existen preguntas importantes sobre qué obligaciones, si las hay, se deben a los miembros de la familia de los individuos que se someten a pruebas genéticas. En la sociedad occidental/europea, generalmente se alienta a las personas examinadas a compartir información importante sobre cualquier diagnóstico genético con sus parientes cercanos, ya que la importancia del diagnóstico genético para la descendencia y otros parientes cercanos suele ser una de las razones para buscar una prueba genética en primer lugar. [ 125 ] Sin embargo, puede surgir un importante dilema ético cuando los pacientes se niegan a compartir información sobre un diagnóstico que se realiza para un trastorno genético grave que es altamente prevenible y donde existe un alto riesgo para los familiares portadores de la misma mutación de la enfermedad. En tales circunstancias, el médico puede sospechar que los familiares preferirían conocer el diagnóstico y, por lo tanto, puede enfrentarse a un conflicto de intereses con respecto a la confidencialidad médico-paciente. [ 125 ]

También pueden surgir preocupaciones sobre la privacidad cuando se utiliza la secuenciación del genoma completo en estudios de investigación científica. Los investigadores a menudo necesitan ingresar información sobre los genotipos y fenotipos de los pacientes en bases de datos científicas públicas, como las bases de datos específicas de locus. [ 125 ] Aunque solo se envían datos anónimos de pacientes a las bases de datos específicas de locus, los pacientes aún podrían ser identificables por sus familiares en caso de encontrar una enfermedad rara o una mutación de sentido erróneo poco común. [ 125 ] El debate público en torno a la introducción de técnicas forenses avanzadas (como la búsqueda familiar avanzada mediante sitios web públicos de ascendencia de ADN y enfoques de fenotipado de ADN) ha sido limitado, inconexo y poco enfocado. A medida que la genética forense y la genética médica convergen hacia la secuenciación del genoma, los problemas relacionados con los datos genéticos se vuelven cada vez más interconectados y puede ser necesario establecer protecciones legales adicionales. [ 134 ]

Secuencias públicas del genoma humano

Primeras personas con secuencias genómicas públicas

Los primeros genomas humanos casi completos secuenciados fueron los de dos estadounidenses de ascendencia predominantemente noroccidental europea en 2007 ( J. Craig Venter con una cobertura de 7,5 veces , [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ] y James Watson con una cobertura de 7,4 veces). [ 138 ] [ 139 ] [ 140 ] A esto le siguió en 2008 la secuenciación de un hombre chino Han anónimo (con una cobertura de 36 veces), [ 141 ] un hombre yoruba de Nigeria (con una cobertura de 30 veces), [ 142 ] una genetista clínica ( Marjolein Kriek ) de los Países Bajos (con una cobertura de 7 a 8 veces) y una paciente con leucemia de unos 50 años (con una cobertura de 33 y 14 veces para los tejidos tumorales y normales). [ 143 ] Steve Jobs estuvo entre las primeras 20 personas a las que se les secuenció el genoma completo, según se informa, por un costo de $100,000. [ 144 ] A junio de 2012 Había 69 genomas humanos casi completos disponibles públicamente. [ 145 ] En noviembre de 2013, una familia española puso a disposición del público sus datos genómicos personales bajo una licencia de dominio público Creative Commons . El trabajo fue liderado por Manuel Corpas y los datos se obtuvieron mediante pruebas genéticas directas al consumidor con 23andMe y el Instituto de Genómica de Pekín . Se cree que este es el primer conjunto de datos genómicos públicos de una familia completa. [ 146 ]

Bases de datos

Según Science , las principales bases de datos de genomas completos son: [ 147 ]

Cobertura genómica

En términos de cobertura y precisión genómica, la secuenciación del genoma completo se puede clasificar ampliamente en cualquiera de las siguientes: [ 150 ]

  • Secuencia preliminar que cubre aproximadamente el 90% del genoma con una precisión de aproximadamente el 99,9%.
  • Una secuencia completa que cubre más del 95% del genoma con una precisión aproximada del 99,99%.

Producir una secuencia final de verdadera alta calidad según esta definición es muy costoso. Por lo tanto, la mayoría de los resultados de la "secuenciación del genoma completo" humano son secuencias preliminares (a veces con una precisión superior y otras veces inferior a la definida anteriormente). [ 150 ]

Véase también

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