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Receptor tipo Toll

Los receptores tipo Toll ( TLR ) son una clase de proteínas que desempeñan un papel clave en el sistema inmunitario innato . Son receptores de un solo paso que se expresan gener...

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Los receptores tipo Toll ( TLR ) son una clase de proteínas que desempeñan un papel clave en el sistema inmunitario innato . Son receptores de un solo paso que se expresan generalmente en células centinela como macrófagos y células dendríticas , y que reconocen moléculas estructuralmente conservadas derivadas de microbios . Una vez que estos microbios han alcanzado barreras físicas como la piel o la mucosa del tracto intestinal , son reconocidos por los TLR, que activan las respuestas de las células inmunitarias . Los TLR incluyen TLR1 , TLR2 , TLR3 , TLR4 , TLR5 , TLR6 , TLR7 , TLR8 , TLR9 , TLR10 , TLR11 , TLR12 y TLR13 . Los humanos carecen de genes para TLR11, TLR12 y TLR13 [ 1 ] y los ratones carecen de un gen funcional para TLR10. [ 2 ] Los receptores TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 y TLR10 se encuentran en la membrana celular , mientras que TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 se encuentran en vesículas intracelulares (porque son sensores de ácidos nucleicos ). [ 3 ]

Los TLR recibieron su nombre por su similitud con la proteína codificada por el gen toll . [ 4 ]

Función

La capacidad del sistema inmunitario para reconocer moléculas que son compartidas ampliamente por los patógenos se debe, en parte, a la presencia de receptores inmunitarios llamados receptores tipo Toll (TLR), que se expresan en las membranas de los leucocitos , incluyendo células dendríticas , macrófagos , células asesinas naturales , células de la inmunidad adaptativa ( células T y células B ) y células no inmunitarias ( células epiteliales y endoteliales , y fibroblastos ). [ 5 ]

La unión de ligandos —ya sea en forma de adyuvantes utilizados en las vacunas o en forma de componentes invasivos durante las infecciones naturales— al TLR marca los eventos moleculares clave que, en última instancia, conducen a las respuestas inmunitarias innatas y al desarrollo de la inmunidad adquirida antígeno-específica. [ 6 ] [ 7 ]

Tras su activación, los TLR reclutan proteínas adaptadoras (proteínas que median otras interacciones proteína-proteína) dentro del citosol de la célula inmune para propagar la vía de transducción de señales inducida por antígeno . Estas proteínas reclutadas son responsables de la posterior activación de otras proteínas posteriores , incluidas las proteínas quinasas (IKKi, IRAK1 , IRAK4 y TBK1 ) que amplifican aún más la señal y, en última instancia, conducen a la regulación positiva o la supresión de genes que orquestan las respuestas inflamatorias y otros eventos transcripcionales . Algunos de estos eventos conducen a la producción de citocinas , proliferación y supervivencia, mientras que otros conducen a una mayor inmunidad adaptativa. [ 7 ] Si el ligando es un factor bacteriano, el patógeno podría ser fagocitado y digerido, y sus antígenos presentados a las células T CD4+ . En el caso de un factor viral, la célula infectada puede detener su síntesis de proteínas y puede sufrir muerte celular programada ( apoptosis ). Las células inmunitarias que han detectado un virus también pueden liberar factores antivirales como los interferones .

También se ha demostrado que los receptores tipo Toll son un vínculo importante entre el sistema inmunitario innato y el sistema inmunitario adaptativo a través de su presencia en las células dendríticas . [ 8 ] La flagelina , un ligando de TLR5, induce la secreción de citocinas al interactuar con TLR5 en las células T humanas. [ 8 ]

Superfamilia

Dominio TIR de TLR2. Este es un dominio de transducción de señales distinto del dominio LRR que se mencionó anteriormente.

Los TLR son un tipo de receptor de reconocimiento de patrones (PRR) y reconocen moléculas que son ampliamente compartidas por los patógenos pero distinguibles de las moléculas del huésped, denominadas colectivamente patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Además del reconocimiento de PAMP exógenos, los TLR también pueden unirse a patrones moleculares asociados a daño endógenos (DAMP), como las proteínas de choque térmico (HSP) o los componentes de la membrana plasmática. [ 9 ] Los TLR, junto con los receptores de interleucina-1, forman una superfamilia de receptores , conocida como la "superfamilia de receptores de interleucina-1/receptores tipo Toll"; todos los miembros de esta familia tienen en común un dominio denominado TIR (receptor tipo Toll-IL-1).

Existen tres subgrupos de dominios TIR. Las proteínas con dominios TIR del subgrupo 1 son receptores de interleucinas producidas por macrófagos , monocitos y células dendríticas , y todas poseen dominios de inmunoglobulina (Ig) extracelulares . Las proteínas con dominios TIR del subgrupo 2 son TLR clásicos y se unen directa o indirectamente a moléculas de origen microbiano. Un tercer subgrupo de proteínas que contienen dominios TIR está formado por proteínas adaptadoras exclusivamente citosólicas que median la señalización de las proteínas de los subgrupos 1 y 2.

Familia extendida

Los TLR están presentes tanto en vertebrados como en invertebrados . Los componentes moleculares de los TLR se encuentran en bacterias y plantas, y se sabe que los receptores de reconocimiento de patrones en las plantas son esenciales para la defensa del huésped contra las infecciones. Por lo tanto, los TLR parecen ser uno de los componentes más antiguos y conservados del sistema inmunitario .

En los últimos años, los TLR también se han identificado en el sistema nervioso de los mamíferos. Se han detectado miembros de la familia TLR en la glía, las neuronas y las células progenitoras neurales, donde regulan la decisión del destino celular. [ 10 ]

Se ha estimado que la mayoría de las especies de mamíferos tienen entre diez y quince tipos de receptores tipo Toll. Se han identificado trece TLR (denominados simplemente TLR1 a TLR13) en humanos y ratones, y se han encontrado formas equivalentes de muchos de ellos en otras especies de mamíferos. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Sin embargo, los equivalentes de ciertos TLR encontrados en humanos no están presentes en todos los mamíferos. Por ejemplo, un gen que codifica una proteína análoga a TLR10 en humanos está presente en ratones , pero parece haber sido dañado en algún momento del pasado por un retrovirus . Por otro lado, los ratones expresan TLR 11, 12 y 13, ninguno de los cuales está representado en humanos. Otros mamíferos pueden expresar TLR que no se encuentran en humanos. Otras especies no mamíferas pueden tener TLR distintos de los mamíferos, como lo demuestra el TLR14 anti-pared celular , que se encuentra en el pez globo Takifugu . [ 14 ] Esto puede complicar el proceso de utilizar animales de experimentación como modelos de inmunidad innata humana.

Los TLR de vertebrados se dividen por similitud en las familias de TLR 1/2/6/10/14/15, TLR 3, TLR 4, TLR 5, TLR 7/8/9 y TLR 11/12/13/16/21/22/23. [ 14 ]

Los receptores tipo Toll (TLR) en la inmunidad de Drosophila

La vía de inmunidad Toll encontrada en la mosca de la fruta [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

La participación de la señalización de Toll en la inmunidad se demostró por primera vez en la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster . [ 19 ] Las moscas de la fruta solo tienen respuestas inmunes innatas, lo que permite que los estudios eviten la interferencia de los mecanismos inmunes adaptativos en la transducción de señales. La respuesta de la mosca a la infección fúngica o bacteriana ocurre a través de dos cascadas de señalización distintas, una de las cuales es la vía de Toll y la otra es la vía de inmunodeficiencia . La vía de Toll es similar a la señalización de TLR de mamíferos, pero a diferencia de los TLR de mamíferos, Toll no se activa directamente por patrones moleculares asociados a patógenos ( PAMP ). Su ectodominio receptor reconoce la forma escindida de la citocina spätzle, que se secreta en la hemolinfa como un precursor dimérico inactivo. El receptor Toll comparte el dominio TIR citoplasmático con los TLR de mamíferos, pero el ectodominio y la cola intracitoplasmática son diferentes. Esta diferencia podría reflejar una función de estos receptores como receptores de citocinas en lugar de PRR .

La vía Toll se activa por diferentes estímulos, como bacterias grampositivas , hongos y factores de virulencia . [ 17 ] [ 20 ] Primero, la enzima de procesamiento de Spätzle (SPE) se activa en respuesta a la infección y escinde el spätzle ( spz ). El spätzle escindido se une al receptor Toll y entrecruza sus ectodominios. Esto desencadena cambios conformacionales en el receptor que dan como resultado la señalización a través de Toll. A partir de este punto, la cascada de señalización es muy similar a la señalización de mamíferos a través de TLR. El complejo de señalización inducido por Toll (TICS) está compuesto por MyD88 , Tube y Pelle (el ortólogo de IRAK de mamíferos). La señal de TICS se transduce a Cactus (homólogo de IκB de mamíferos ), el Cactus fosforilado se poliubiquitina y se degrada, lo que permite la translocación nuclear de DIF (factor de inmunidad relacionado con la dorsal; un homólogo de NF-κB de mamíferos ) y la inducción de la transcripción de genes para péptidos antimicrobianos (AMP) como la drosomicina . [ 21 ]

Drosophila tiene un total de 9 genes de la familia Toll y 6 genes de la familia spz que interactúan entre sí en diferentes grados. [ 22 ]

TLR2

TLR2 también ha sido designado como CD282 (grupo de diferenciación 282).

TLR3

TLR3 no utiliza la vía dependiente de MyD88. Su ligando es el ARN bicatenario retroviral ( dsRNA ), que activa la vía de señalización dependiente de TRIF . Para explorar el papel de esta vía en la reprogramación retroviral, se prepararon técnicas de silenciamiento de TLR3 o TRIF, y los resultados mostraron que solo la vía de TLR3 es necesaria para la inducción completa de la expresión del gen diana por el vector de expresión retroviral. Esta expresión retroviral de cuatro factores de transcripción ( Oct4 , Sox2 , Klf4 y c-Myc ; OSKM) induce pluripotencia en células somáticas. Esto se apoya en un estudio que muestra que la eficiencia y la cantidad de generación de iPSC humanas, utilizando vectores retrovirales, se reducen al silenciar la vía con inhibidores peptídicos o silenciamiento de TLR3 o su proteína adaptadora TRIF mediante shRNA . En conjunto, la estimulación de TLR3 provoca grandes cambios en la remodelación de la cromatina y la reprogramación nuclear, y la activación de las vías inflamatorias es necesaria para estos cambios, la inducción de genes de pluripotencia y la generación de colonias de células madre pluripotentes inducidas humanas (iPSC). [ 23 ]

TLR11

Como se mencionó anteriormente, las células humanas no expresan TLR11 , pero las células de ratón sí. El TLR11 específico de ratón reconoce a la bacteria uropatógena E. coli y al parásito apicomplejo Toxoplasma gondii . En el caso de Toxoplasma , su ligando es la proteína profilina, mientras que en el caso de E. coli, el ligando es la flagelina . La flagelina del enteropatógeno Salmonella también es reconocida por el TLR11. [ 24 ]

Dado que el TLR11 del ratón es capaz de reconocer la Salmonella de manera eficaz, los ratones normales no se infectan con Salmonella Typhi oral , que causa gastroenteritis transmitida por alimentos y agua, así como fiebre tifoidea en humanos. Por otro lado, los ratones knockout deficientes en TLR11 se infectan eficazmente. En consecuencia, este ratón knockout puede servir como modelo de enfermedad para la fiebre tifoidea humana. [ 25 ]

Resumen de los TLR conocidos en mamíferos

Los receptores tipo Toll se unen y se activan mediante diferentes ligandos, los cuales, a su vez, se localizan en distintos tipos de organismos o estructuras. También poseen diferentes adaptadores para responder a la activación y se ubican a veces en la superficie celular y otras veces en compartimentos celulares internos . [ 26 ] Además, son expresados ​​por diferentes tipos de leucocitos u otros tipos de células :

Ligandos

Ligandos de receptores tipo Toll (TLR) en virus de ARN y ADN, bacterias Gram positivas y Gram negativas, hongos y protistas.

Debido a la especificidad de los receptores tipo Toll (y otros receptores del sistema inmunitario innato), no pueden modificarse fácilmente durante la evolución. Estos receptores reconocen moléculas asociadas constantemente a amenazas (como patógenos o estrés celular) y son altamente específicos para dichas amenazas (es decir, no pueden confundirse con moléculas propias que se expresan normalmente en condiciones fisiológicas). Se cree que las moléculas asociadas a patógenos que cumplen este requisito son cruciales para la función del patógeno y difíciles de modificar mediante mutación; se dice que están conservadas evolutivamente. Entre las características parcialmente conservadas en los patógenos se incluyen los lipopolisacáridos (LPS), lipoproteínas , lipopéptidos y lipoarabinomanano de la superficie celular bacteriana ; proteínas como la flagelina de los flagelos bacterianos; el ARN bicatenario de los virus; las islas CpG no metiladas del ADN bacteriano y viral ; y también las islas CpG presentes en los promotores del ADN eucariota; así como otras moléculas de ARN y ADN. Como los ligandos TLR están presentes en la mayoría de los patógenos, también pueden estar presentes en las vacunas derivadas de patógenos (por ejemplo, MMR, influenza, vacunas contra la polio). La mayoría de las vacunas disponibles comercialmente han sido evaluadas por la capacidad inherente de sus ligandos TLR para activar subconjuntos distintos de células inmunes. [ 46 ] [ 47 ] Para la mayoría de los TLR, la especificidad del reconocimiento del ligando se ha establecido ahora mediante la focalización genética (también conocida como "eliminación genética"): una técnica por la cual se pueden eliminar selectivamente genes individuales en ratones. [ 48 ] [ 49 ] Consulte la tabla anterior para obtener un resumen de los ligandos TLR conocidos.

Ligandos endógenos

La respuesta inflamatoria estereotípica provocada por la activación de los receptores tipo Toll ha generado especulaciones sobre la posible participación de activadores endógenos de estos receptores en enfermedades autoinmunes. Se sospecha que los TLR se unen a moléculas del huésped, como el fibrinógeno (implicado en la coagulación sanguínea ), las proteínas de choque térmico (HSP), HMGB1 , componentes de la matriz extracelular y el ADN propio (que normalmente es degradado por nucleasas, pero en condiciones inflamatorias y autoinmunes puede formar un complejo con proteínas endógenas, volverse resistente a estas nucleasas y acceder a los TLR endosomales como TLR7 o TLR9). Estos ligandos endógenos suelen producirse como resultado de la muerte celular no fisiológica. [ 50 ]

Señalización

Vía de señalización de los receptores tipo Toll. Las líneas grises discontinuas representan asociaciones desconocidas.

Se cree que los TLR funcionan como dímeros . Aunque la mayoría de los TLR parecen funcionar como homodímeros , el TLR2 forma heterodímeros con el TLR1 o el TLR6, y cada dímero tiene una especificidad de ligando diferente. Los TLR también pueden depender de otros correceptores para una sensibilidad completa al ligando, como en el caso del reconocimiento de LPS por parte del TLR4 , que requiere MD-2. Se sabe que CD14 y la proteína de unión a LPS ( LBP ) facilitan la presentación de LPS a MD-2.

Un conjunto de receptores tipo Toll (TLR) endosomales, que incluye TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9, reconocen ácidos nucleicos derivados de virus, así como ácidos nucleicos endógenos, en el contexto de eventos patogénicos. La activación de estos receptores conduce a la producción de citocinas inflamatorias e interferones tipo I ( interferón tipo I ) para ayudar a combatir la infección viral.

También se han estudiado las proteínas adaptadoras y las quinasas que median la señalización de los TLR. Además, se ha utilizado la mutagénesis aleatoria de la línea germinal con ENU para descifrar las vías de señalización de los TLR. Cuando se activan, los TLR reclutan moléculas adaptadoras en el citoplasma de las células para propagar una señal. Se sabe que cuatro moléculas adaptadoras participan en la señalización. Estas proteínas se conocen como MyD88 , TIRAP (también llamada Mal), TRIF y TRAM (molécula adaptadora relacionada con TRIF). [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]

La señalización de TLR se divide en dos vías de señalización distintas: la vía dependiente de MyD88 y la vía dependiente de TRIF.

Vía dependiente de MyD88

La respuesta dependiente de MyD88 se produce durante la dimerización de los TLR y es utilizada por todos los TLR excepto el TLR3. Su efecto principal es la activación de NFκB y la proteína quinasa activada por mitógenos . La unión del ligando y el cambio conformacional que ocurre en el receptor reclutan la proteína adaptadora MyD88, un miembro de la familia TIR . MyD88 recluta entonces a IRAK4 , IRAK1 e IRAK2 . Las quinasas IRAK fosforilan y activan la proteína TRAF6 , que a su vez poliubiquitina la proteína TAK1, así como a sí misma, para facilitar la unión a IKK-β . Al unirse, TAK1 fosforila IKK-β, que luego fosforila IκB causando su degradación y permitiendo que NFκB se difunda al núcleo celular y active la transcripción y la consiguiente inducción de citocinas inflamatorias. [ 50 ]

Vía dependiente de TRIF

Tanto TLR3 como TLR4 utilizan la vía dependiente de TRIF, que se activa por dsRNA y LPS, respectivamente. En el caso de TLR3, el dsRNA conduce a la activación del receptor, reclutando al adaptador TRIF . TRIF activa las quinasas TBK1 y RIPK1 , lo que crea una ramificación en la vía de señalización. El complejo de señalización TRIF/TBK1 fosforila IRF3, permitiendo su translocación al núcleo y la producción de interferón tipo I. Mientras tanto, la activación de RIPK1 provoca la poliubiquitinación y activación de la transcripción de TAK1 y NFκB de la misma manera que la vía dependiente de MyD88. [ 50 ]

La señalización de los receptores tipo Toll (TLR) conduce, en última instancia, a la inducción o supresión de genes que orquestan la respuesta inflamatoria. En total, miles de genes se activan mediante la señalización de los TLR, y en conjunto, estos receptores constituyen una de las vías de modulación genética más pleiotrópicas y, a la vez, más estrictamente reguladas.

TLR4 es el único TLR que utiliza los cuatro adaptadores. El complejo formado por TLR4, MD2 y LPS recluta los adaptadores TIRAP y MyD88, que contienen el dominio TIR, e inicia así la activación de NFκB (fase temprana) y MAPK. El complejo TLR4-MD2-LPS sufre endocitosis y, en el endosoma, forma un complejo de señalización con los adaptadores TRAM y TRIF. Esta vía dependiente de TRIF conduce nuevamente a la activación de IRF3 y a la producción de interferones de tipo I, pero también activa la activación tardía de NFκB. Tanto la activación temprana como la tardía de NFκB son necesarias para la producción de citocinas inflamatorias. [ 50 ]

Relevancia médica

El imiquimod (utilizado principalmente en dermatología ) es un agonista de TLR7, y su sucesor , el resiquimod , es un agonista de TLR7 y TLR8. [ 54 ] Recientemente, se ha explorado el resiquimod como agente para la inmunoterapia del cáncer, [ 55 ] actuando mediante la estimulación de los macrófagos asociados al tumor.

Varios ligandos de TLR están en desarrollo clínico o se están probando en modelos animales como adyuvantes de vacunas , [ 56 ] con el primer uso clínico en humanos en una vacuna recombinante contra el herpes zóster en 2017, que contiene un componente de lípido A monofosforilado.

Se han reportado los niveles de expresión del ARN mensajero de TLR7 en animales lecheros durante un brote natural de fiebre aftosa. [ 57 ]

Se ha demostrado que TLR4 es importante para los efectos secundarios a largo plazo de los opioides . Su activación conduce a la liberación posterior de moduladores inflamatorios incluidos TNF-α e IL-1β , y se cree que la liberación constante de bajo nivel de estos moduladores reduce la eficacia del tratamiento con opioides con el tiempo, y está involucrada en la tolerancia a los opioides, [ 58 ] [ 59 ] hiperalgesia y alodinia . [ 60 ] [ 61 ] La activación de TLR4 inducida por morfina atenúa la supresión del dolor por opioides y mejora el desarrollo de tolerancia y adicción a los opioides , abuso de drogas y otros efectos secundarios negativos como depresión respiratoria e hiperalgesia. [ 62 ] Se ha demostrado que los fármacos que bloquean la acción de TNF-α o IL-1β aumentan los efectos analgésicos de los opioides y reducen el desarrollo de tolerancia y otros efectos secundarios, [ 63 ] [ 64 ] y esto también se ha demostrado con fármacos que bloquean el propio TLR4.

Los enantiómeros "no naturales" de fármacos opioides como la (+)-morfina y la (+)-naloxona carecen de afinidad por los receptores opioides, pero producen la misma actividad en TLR4 que sus enantiómeros "normales". [ 65 ] [ 66 ] Por lo tanto, los enantiómeros "no naturales" de opioides como la (+)-naloxona pueden usarse para bloquear la actividad de TLR4 de los analgésicos opioides sin tener ninguna afinidad por el receptor μ-opioide. [ 67 ] [ 66 ] [ 68 ]

Descubrimiento

Cuando se reconoció por primera vez a los microbios como causantes de enfermedades infecciosas, quedó claro de inmediato que los organismos multicelulares debían ser capaces de reconocerlos al infectarse y, por lo tanto, de reconocer moléculas exclusivas de los microbios. Una extensa bibliografía, que abarca la mayor parte del siglo pasado, da fe de la búsqueda de las moléculas clave y sus receptores. Hace más de 100 años, Richard Pfeiffer , alumno de Robert Koch , acuñó el término " endotoxina " para describir una sustancia producida por bacterias gramnegativas que podía provocar fiebre y shock en animales de experimentación . En las décadas siguientes, la endotoxina se caracterizó químicamente y se identificó como un lipopolisacárido (LPS) producido por la mayoría de las bacterias gramnegativas. Este lipopolisacárido es parte integral de la membrana de las bacterias gramnegativas y se libera al destruirse la bacteria. Se demostró que otras moléculas ( lipopéptidos bacterianos , flagelina y ADN no metilado ) provocaban respuestas del huésped que normalmente son protectoras. Sin embargo, estas respuestas pueden ser perjudiciales si se prolongan o intensifican excesivamente. Por lo tanto, era lógico pensar que debían existir receptores para dichas moléculas, capaces de alertar al huésped sobre la presencia de una infección, pero estos permanecieron desconocidos durante muchos años. Actualmente, los receptores tipo Toll se consideran moléculas clave que alertan al sistema inmunitario sobre la presencia de infecciones microbianas.

El miembro prototípico de la familia, el receptor Toll ( P08953 ; Tl) en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , fue descubierto en 1985 por los premios Nobel de 1995 Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus y sus colegas. Era conocido por su función de desarrollo en la embriogénesis al establecer el eje dorsoventral . Recibió su nombre de la exclamación de Christiane Nüsslein-Volhard en 1985, " Das ist ja toll ! " ("¡Eso es asombroso!"), en referencia a la porción ventral subdesarrollada de una larva de mosca de la fruta. [ 4 ] Fue clonado por el laboratorio de Kathryn Anderson en 1988. [ 69 ] En 1996, Jules A. Hoffmann y sus colegas descubrieron que Toll tenía un papel esencial en la inmunidad de la mosca a las infecciones fúngicas , que lograba activando la síntesis de péptidos antimicrobianos. [ 19 ]

El primer receptor tipo Toll humano descrito fue descrito por Nomura y colaboradores en 1994, [ 70 ] y mapeado en un cromosoma por Taguchi y colaboradores en 1996. [ 71 ] Dado que la función inmunitaria de Toll en Drosophila era desconocida en ese entonces, se asumió que TIL (ahora conocido como TLR1 ) podría participar en el desarrollo de los mamíferos. Sin embargo, en 1991 (antes del descubrimiento de TIL) se observó que una molécula con un papel claro en la función inmunitaria en mamíferos, el receptor de interleucina-1 (IL-1), también tenía homología con Toll de Drosophila; las porciones citoplasmáticas de ambas moléculas eran similares. [ 72 ]

En 1997, Charles Janeway y Ruslan Medzhitov demostraron que un receptor tipo Toll, ahora conocido como TLR4 , podía, al ser ligado artificialmente mediante anticuerpos, inducir la activación de ciertos genes necesarios para iniciar una respuesta inmune adaptativa . [ 7 ] La función de TLR 4 como receptor sensor de LPS fue descubierta por Bruce A. Beutler y sus colegas. [ 73 ] Estos investigadores utilizaron clonación posicional para demostrar que los ratones que no podían responder a LPS tenían mutaciones que abolían la función de TLR4. Esto identificó a TLR4 como uno de los componentes clave del receptor para LPS .

La historia de los receptores tipo Toll

A su vez, los demás genes TLR fueron eliminados en ratones mediante manipulación genética, principalmente en el laboratorio de Shizuo Akira y sus colegas. Ahora se cree que cada TLR detecta un conjunto específico de moléculas —algunas de origen microbiano y otras producto del daño celular— y señala la presencia de infecciones. [ 74 ]

Los homólogos vegetales de toll fueron descubiertos por Pamela Ronald en 1995 (arroz XA21) [ 75 ] y Thomas Boller en 2000 ( Arabidopsis FLS2). [ 76 ]

En 2011, Beutler y Hoffmann fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo. [ 77 ] Hoffmann y Akira recibieron el Premio Internacional Canada Gairdner en 2011. [ 78 ]

Véase también

Notas y referencias

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  27. 1 2 3 A menos que se especifique lo contrario en los recuadros, la referencia es: Waltenbaugh C, Doan T, Melvold R, Viselli S (2008). Inmunología . Lippincott's Illustrated reviews. Filadelfia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. pág. 17. ISBN  978-0-7817-9543-2.
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