Erlotinib

Erlotinib, sold under the brand name Tarceva among others, is a medication used to treat non-small cell lung cancer (NSCLC) and pancreatic cancer.^[4] Specifically it is used for NSCLC with mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) — either an exon 19 deletion (del19) or exon 21 (L858R) substitution mutation — which has spread to other parts of the body.^[4] It is taken by mouth.^[4]

Los efectos secundarios comunes incluyen erupción cutánea, diarrea, dolor muscular, dolor articular y tos. ^{[ 4 ] [ 3 ]} Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas pulmonares, problemas renales , insuficiencia hepática , perforación gastrointestinal , accidente cerebrovascular y ulceración corneal . ^{[ 4 ]} Su uso durante el embarazo puede dañar al bebé. ^{[ 4 ]} Es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor , que actúa sobre el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). ^{[ 4 ]}

El erlotinib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2004. ^{[ 5 ] [ 4 ] [ 3 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 6 ]}

El erlotinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas irresecable, cuando se añade a la quimioterapia, mejora la supervivencia global en un 19 % y la supervivencia libre de progresión (SLP) en un 29 %, en comparación con la quimioterapia sola. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el erlotinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico que no ha respondido a al menos un régimen de quimioterapia previo . ^{[ 10 ]}

En el cáncer de pulmón, se ha demostrado que el erlotinib es eficaz en pacientes con o sin mutaciones del EGFR, pero parece ser más eficaz en pacientes con mutaciones del EGFR. ^{[ 11 ] [ 12 ]} La supervivencia global, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia a un año son similares a la terapia estándar de segunda línea (docetaxel o pemetrexed). La tasa de respuesta global es aproximadamente un 50 % mejor que la quimioterapia estándar de segunda línea. ^{[ 12 ]} Los pacientes que no fuman y los exfumadores leves, con adenocarcinoma o subtipos como el BAC tienen más probabilidades de tener mutaciones del EGFR, pero las mutaciones pueden ocurrir en todo tipo de pacientes. Genzyme ha desarrollado una prueba para la mutación del EGFR . ^{[ 13 ]}

En noviembre de 2005, la FDA aprobó el erlotinib en combinación con gemcitabina para el tratamiento del cáncer de páncreas localmente avanzado, irresecable o metastásico . ^{[ 14 ]}

Al igual que con otros inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña que compiten con el ATP, como el imatinib en la LMC , los pacientes desarrollan resistencia rápidamente. En el caso del erlotinib, esto suele ocurrir entre 8 y 12 meses después del inicio del tratamiento. Más del 50 % de la resistencia se debe a una mutación en el sitio de unión del ATP del dominio quinasa del EGFR, que implica la sustitución de un residuo de treonina polar pequeño por un residuo de metionina no polar grande ( T790M ). ^{[ 15 ]}

Aproximadamente el 20% de la resistencia a los fármacos es causada por la amplificación del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos , que impulsa la activación de PI3K dependiente de ERBB3 . ^{[ 16 ] [ 17 ]}

• La erupción cutánea se presenta en la mayoría de los pacientes. Se asemeja al acné y afecta principalmente la cara y el cuello. Es autolimitada y se resuelve en la mayoría de los casos, incluso con el uso continuado. Algunos estudios clínicos han indicado una correlación entre la gravedad de las reacciones cutáneas y una mayor supervivencia, aunque esto no se ha evaluado cuantitativamente. ^{[ 18 ]} El Journal of Clinical Oncology informó en 2004 que "la erupción cutánea parece ser un marcador indirecto de beneficio clínico, pero este hallazgo debe confirmarse en estudios en curso y futuros". ^{[ 19 ]} El boletín Lung Cancer Frontiers informó en su edición de octubre de 2003: "Los pacientes con reacciones cutáneas moderadas a graves [erupciones] tienen una supervivencia mucho mejor que aquellos con reacciones leves y mucho mejor que aquellos sin manifestaciones cutáneas de los efectos del fármaco". ^{[ 20 ]}
• Diarrea
• Pérdida de apetito
• Fatiga ^{[ 9 ]}
• Pérdida parcial del cabello (en mechones, no generalmente en grupos).

• La neumonitis intersticial se caracteriza por tos y disnea progresiva . Puede ser grave y debe tenerse en cuenta en pacientes cuya respiración empeora repentinamente.
• vellos encarnados , como las pestañas
• toxicidad del tracto gastrointestinal
  • perforaciones graves o mortales del tracto gastrointestinal
• toxicidad cutánea
  • afecciones cutáneas ampollosas, con formación de ampollas y exfoliativas (algunas mortales)
  • Síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica ^{[ 21 ]}
• trastornos oculares
  • lesiones corneales
• Toxicidad pulmonar
  • neumonitis intersticial
  • bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BOOP)
  • fibrosis pulmonar
  • enfermedad pulmonar intersticial asimétrica fatal ^{[ 22 ]}
• perifoliculitis del cuero cabelludo ^{[ 23 ]}

El erlotinib no es un sustrato para ninguno de los OATP hepáticos (OATP1B1 o OATP1B3). ^{[ 24 ]} Además, el erlotinib no es un inhibidor del transportador OATP-1B1 ni del OATP-1B3. ^{[ 25 ]}

El erlotinib se metaboliza principalmente por la enzima hepática CYP3A4 . Los compuestos que inducen esta enzima (es decir, estimulan su producción), como la hierba de San Juan , pueden disminuir las concentraciones de erlotinib, mientras que los inhibidores pueden aumentarlas. ^{[ 26 ]}

Erlotinib es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico ( inhibidor del EGFR ). Este fármaco es sucesor de Iressa ( gefitinib ), el primer fármaco de este tipo. Erlotinib actúa específicamente sobre la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) , que se expresa en altos niveles y ocasionalmente muta en diversas formas de cáncer. Se une de forma reversible al sitio de unión del trifosfato de adenosina (ATP) del receptor. ^{[ 27 ]} Para que se transmita la señal, dos moléculas de EGFR deben unirse para formar un homodímero . Estas moléculas utilizan ATP para transfosforilarse mutuamente en residuos de tirosina, lo que genera residuos de fosfotirosina, reclutando proteínas de unión a fosfotirosina al EGFR para ensamblar complejos proteicos que transducen cascadas de señales al núcleo o activan otros procesos bioquímicos celulares. Cuando el erlotinib se une al EGFR, la formación de residuos de fosfotirosina en el EGFR no es posible y las cascadas de señalización no se inician.

Es comercializado en Estados Unidos por Genentech ^{[ 3 ]} y OSI Pharmaceuticals ^{[ 28 ]} y en otros lugares por Roche . ^{[ 29 ]}

La patente estadounidense del fármaco expiró en 2020. ^{[ 30 ]} En mayo de 2012, el Tribunal de Distrito de Delaware, Estados Unidos, dictó una orden a favor de OSI Pharmaceutical LLC contra Mylan Pharmaceuticals, confirmando la validez de la patente de Erlotinib. En India, la farmacéutica de genéricos Cipla está litigando con Roche contra la patente india de este fármaco. ^{[ 31 ] [ 32 ]}

• "Erlotinib" . Instituto Nacional del Cáncer .