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receptor del factor de crecimiento de hepatocitos

El receptor del factor de crecimiento de hepatocitos ( receptor HGF ) [ 5 ] [ 6 ] es una proteína que en humanos está codificada por el gen MET . La proteína posee actividad tir...

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El receptor del factor de crecimiento de hepatocitos ( receptor HGF ) [ 5 ] [ 6 ] es una proteína que en humanos está codificada por el gen MET . La proteína posee actividad tirosina quinasa . [ 7 ] La ​​proteína precursora primaria de cadena simple se escinde postraduccionalmente para producir las subunidades alfa y beta, que se unen mediante enlaces disulfuro para formar el receptor maduro.

El receptor HGF es un receptor tirosina quinasa de paso único esencial para el desarrollo embrionario, la organogénesis y la cicatrización de heridas. El factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión (HGF/SF) y sus isoformas de empalme (NK1, NK2) son los únicos ligandos conocidos del receptor HGF. MET se expresa normalmente en células de origen epitelial , mientras que la expresión de HGF/SF se restringe a células de origen mesenquimal . Cuando HGF/SF se une a su receptor MET, induce su dimerización mediante un mecanismo aún no completamente comprendido, lo que conduce a su activación.

A veces se malinterpreta MET como una abreviatura de transición mesenquimal-epitelial. Esto es incorrecto. Las tres letras de MET provienen de N -metil-N'-nitro- N- nitrosoguanidina (MNNG). [ 8 ]

La activación anormal de MET en el cáncer se correlaciona con un mal pronóstico, donde la actividad aberrante de MET desencadena el crecimiento tumoral, la formación de nuevos vasos sanguíneos ( angiogénesis ) que suministran nutrientes al tumor y la diseminación del cáncer a otros órganos ( metástasis ). MET está desregulado en muchos tipos de neoplasias malignas humanas, incluidos los cánceres de riñón, hígado, estómago, mama y cerebro. Normalmente, solo las células madre y las células progenitoras expresan MET, lo que permite que estas células crezcan de forma invasiva para generar nuevos tejidos en un embrión o regenerar tejidos dañados en un adulto. Sin embargo, se cree que las células madre cancerosas se apropian de la capacidad de las células madre normales para expresar MET, convirtiéndose así en la causa de la persistencia del cáncer y su diseminación a otros sitios del cuerpo. Tanto la sobreexpresión de Met/HGFR como su activación autocrina por la coexpresión de su ligando del factor de crecimiento de hepatocitos se han implicado en la oncogénesis. [ 9 ] [ 10 ]

Varias mutaciones en el gen MET están asociadas con el carcinoma papilar renal . [ 11 ]

Gene

El protooncogén MET ( GeneID: 4233 ) tiene una longitud total de 125.982 pb y se encuentra en el locus 7q31 del cromosoma 7. [ 12 ] MET se transcribe en un ARNm maduro de 6.641 pb, que luego se traduce en una proteína MET de 1.390 aminoácidos.

Proteína

MET es una tirosina quinasa receptora (RTK) que se produce como un precursor de cadena simple. El precursor se escinde proteolíticamente en un sitio de furina para generar una subunidad α extracelular altamente glicosilada y una subunidad β transmembrana, que se unen mediante un puente disulfuro . [ 13 ]

Extracelular

  • Región de homología con las semaforinas (dominio Sema), que incluye la cadena α completa y la parte N-terminal de la cadena β.
  • Secuencia rica en cisteína relacionada con MET (dominio MRS)
  • Repeticiones ricas en glicina-prolina (repeticiones GP)
  • Cuatro estructuras similares a inmunoglobulinas (dominios Ig), una región típica de interacción proteína-proteína. [ 13 ]

Intracelular

Un segmento yuxtamembrana que contiene:

  • Un residuo de serina (Ser 985), que inhibe la actividad de la quinasa del receptor tras la fosforilación [ 14 ].
  • Un residuo de tirosina (Tyr 1003), que es responsable de la poliubiquitinación MET , la endocitosis y la degradación tras la interacción con la ubiquitina ligasa CBL [ 15 ].
  • Dominio de tirosina quinasa, que media la actividad biológica de MET. Tras la activación de MET, se produce una transfosforilación en Tyr 1234 y Tyr 1235.
  • La región C-terminal contiene dos tirosinas cruciales (Tyr 1349 y Tyr 1356), que se insertan en el sitio de acoplamiento multisustrato, capaz de reclutar proteínas adaptadoras posteriores con dominios de homología Src-2 (SH2). [ 16 ] Se ha informado que las dos tirosinas del sitio de acoplamiento son necesarias y suficientes para la transducción de señales tanto in vitro . [ 16 ] [ 17 ]

Vía de señalización MET

La activación de MET por su ligando HGF induce la actividad catalítica de la cinasa MET, que desencadena la transfosforilación de las tirosinas Tyr 1234 y Tyr 1235. Estas dos tirosinas se unen a varios transductores de señales, [ 18 ] iniciando así un amplio espectro de actividades biológicas impulsadas por MET, conocidas colectivamente como el programa de crecimiento invasivo. Los transductores interactúan con el sitio de acoplamiento multisustrato intracelular de MET ya sea directamente, como GRB2 , SHC , [ 19 ] SRC y la subunidad reguladora p85 de la fosfatidilinositol-3 cinasa ( PI3K ), [ 19 ] o indirectamente a través de la proteína andamiaje Gab1 [ 20 ].

Tyr 1349 y Tyr 1356 del sitio de acoplamiento de múltiples sustratos participan en la interacción con GAB1, SRC y SHC, mientras que solo Tyr 1356 participa en el reclutamiento de GRB2, fosfolipasa C γ (PLC-γ), p85 y SHP2. [ 21 ]

GAB1 es un coordinador clave de las respuestas celulares a MET y se une a la región intracelular de MET con alta avidez , pero baja afinidad . [ 22 ] Tras la interacción con MET, GAB1 se fosforila en varios residuos de tirosina que, a su vez, reclutan una serie de efectores de señalización, incluyendo PI3K , SHP2 y PLC-γ. La fosforilación de GAB1 por MET da como resultado una señal sostenida que media la mayoría de las vías de señalización posteriores. [ 23 ]

Activación de la transducción de señales

La activación de MET activa múltiples vías de transducción de señales :

Papel en el desarrollo

MET media un programa complejo conocido como crecimiento invasivo. [ 27 ] La activación de MET desencadena la mitogénesis y la morfogénesis . [ 32 ] [ 33 ]

Durante el desarrollo embrionario , la transformación del disco germinal plano de dos capas en un cuerpo tridimensional depende de la transición de algunas células de un fenotipo epitelial a células fusiformes con comportamiento móvil, un fenotipo mesenquimal . Este proceso se denomina transición epitelio-mesenquimal (EMT). [ 34 ] Más adelante en el desarrollo embrionario, MET es crucial para la gastrulación , la angiogénesis , la migración de mioblastos , la remodelación ósea y la brotación nerviosa , entre otros. [ 35 ] MET es esencial para la embriogénesis , porque los ratones MET −/− mueren en el útero debido a graves defectos en el desarrollo placentario. [ 36 ] Junto con la ectodisplasina A , se ha demostrado que está involucrada en la diferenciación de placodas anatómicas, precursoras de escamas, plumas y folículos pilosos en vertebrados. [ 37 ] Además, MET es necesaria para procesos críticos como la regeneración hepática y la cicatrización de heridas durante la edad adulta. [ 27 ]

El eje HGF/MET también está involucrado en el desarrollo miocárdico . Los ARNm de los receptores HGF y MET se coexpresan en los cardiomiocitos desde E7.5, poco después de que se haya determinado el corazón, hasta E9.5. Los transcritos del ligando y el receptor HGF se detectan por primera vez antes de que ocurra el latido y el bucle cardíaco, y persisten durante toda la etapa de bucle, cuando la morfología del corazón comienza a elaborarse. [ 38 ] En estudios aviares, se encontró HGF en la capa miocárdica del canal auriculoventricular, en una etapa de desarrollo en la que ocurre la transformación epitelial a mesenquimal (EMT) del cojín endocárdico . [ 39 ] Sin embargo, MET no es esencial para el desarrollo del corazón, ya que los ratones α-MHCMet-KO muestran un desarrollo cardíaco normal. [ 40 ]

Expresión

Distribución tisular

MET se expresa normalmente en células epiteliales . [ 27 ] Sin embargo, MET también se encuentra en células endoteliales , neuronas , hepatocitos , células hematopoyéticas , melanocitos y cardiomiocitos neonatales. [ 33 ] [ 41 ] La expresión de HGF está restringida a células de origen mesenquimal . [ 34 ]

Control transcripcional

La transcripción de MET es activada por HGF y varios factores de crecimiento . [ 42 ] El promotor de MET tiene cuatro sitios de unión putativos para Ets , una familia de factores de transcripción que controlan varios genes de crecimiento invasivo. [ 42 ] ETS1 activa la transcripción de MET in vitro . [ 43 ] La transcripción de MET es activada por el factor inducible por hipoxia 1 (HIF1), que se activa por una baja concentración de oxígeno intracelular. [ 44 ] HIF1 puede unirse a uno de los varios elementos de respuesta a la hipoxia (HRE) en el promotor de MET . [ 34 ] La hipoxia también activa el factor de transcripción AP-1 , que está involucrado en la transcripción de MET . [ 34 ]

Importancia clínica

Papel en el cáncer

La vía MET desempeña un papel importante en el desarrollo del cáncer a través de:

La regulación negativa coordinada tanto de MET como de su efector posterior, la quinasa 2 regulada por señales extracelulares (ERK2), por miR-199a* puede ser eficaz para inhibir no solo la proliferación celular, sino también la motilidad y las capacidades invasivas de las células tumorales. [ 46 ]

La amplificación de MET ha surgido como un biomarcador potencial del subtipo de tumor de células claras . [ 47 ]

La amplificación del receptor de superficie celular MET a menudo impulsa la resistencia a las terapias anti-EGFR en el cáncer colorrectal . [ 48 ]

Papel en el autismo

La base de datos SFARIgene enumera a MET con una puntuación de autismo de 2.0, lo que indica que es un fuerte candidato para desempeñar un papel en casos de autismo. La base de datos también identifica al menos un estudio que encontró un papel para MET en casos de esquizofrenia . El gen fue implicado por primera vez en el autismo en un estudio que identificó un polimorfismo en el promotor del gen MET. [ 49 ] El polimorfismo reduce la transcripción en un 50%. Además, la variante como polimorfismo de riesgo de autismo ha sido replicada y se ha demostrado que está enriquecida en niños con autismo y trastornos gastrointestinales. [ 50 ] Se ha encontrado una mutación rara que aparece en dos miembros de una familia, uno con autismo y el otro con un trastorno social y de la comunicación. [ 51 ] El papel del receptor en el desarrollo cerebral es distinto de su papel en otros procesos de desarrollo. La activación del receptor MET regula la formación de sinapsis [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] y puede afectar el desarrollo y la función de los circuitos involucrados en el comportamiento social y emocional. [ 57 ]

Función en el funcionamiento del corazón

En ratones adultos, la MET es necesaria para proteger los cardiomiocitos al prevenir el estrés oxidativo relacionado con la edad , la apoptosis , la fibrosis y la disfunción cardíaca. [ 40 ] Además, los inhibidores de la MET, como crizotinib o PF-04254644, se han probado mediante tratamientos a corto plazo en modelos celulares y preclínicos, y se ha demostrado que inducen la muerte de los cardiomiocitos a través de la producción de ROS, la activación de caspasas , la alteración del metabolismo y el bloqueo de los canales iónicos . [ 58 ] [ 59 ]

En el corazón lesionado, el eje HGF/MET desempeña funciones importantes en la cardioprotección al promover efectos pro-supervivencia (antiapoptóticos y antiautofágicos ) en los cardiomiocitos, angiogénesis, inhibición de la fibrosis, señales antiinflamatorias e inmunomoduladoras y regeneración a través de la activación de células madre cardíacas . [ 60 ] [ 61 ]

Interacción con genes supresores de tumores

PTEN

PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina) es un gen supresor de tumores que codifica la proteína PTEN, la cual posee actividades dependientes e independientes de fosfatasas lipídicas y proteicas. [ 62 ] La proteína fosfatasa PTENpuede interferir con la señalización de MET desfosforilando el PIP3 generado por PI3K o la isoforma p52 de SHC . La desfosforilación de SHC inhibe el reclutamiento del adaptador GRB2 a MET activado. [ 30 ]

VHL

Existe evidencia de correlación entre la inactivación del gen supresor de tumores VHL y el aumento de la señalización MET en el carcinoma de células renales (CCR) y también en las transformaciones malignas del corazón. [ 63 ] [ 64 ]

Terapias contra el cáncer dirigidas a HGF/MET

Dado que la invasión tumoral y la metástasis son la principal causa de muerte en pacientes con cáncer, interferir con la señalización de MET parece ser un enfoque terapéutico prometedor. Aquí puede encontrar una lista completa de terapias experimentales dirigidas a HGF y MET para oncología que actualmente se encuentran en ensayos clínicos en humanos .

inhibidores de la quinasa MET

Los inhibidores de quinasas son moléculas de bajo peso molecular que impiden la unión del ATP a MET, inhibiendo así la transfosforilación del receptor y el reclutamiento de los efectores posteriores. Las limitaciones de los inhibidores de quinasas radican en que solo inhiben la activación de MET dependiente de quinasas y en que ninguno de ellos es completamente específico para MET.

  • K252a ( Fermentek Biotechnology) es un análogo de la estaurosporina aislado del hongo del suelo Nocardiopsis sp. , y es un potente inhibidor de todas las tirosina quinasas receptoras (RTK). A concentraciones nanomolares, K252a inhibe la función de MET tanto en su forma silvestre como mutante (M1268T). [ 65 ]
  • SU11274 ( SUGEN ) inhibe específicamente la actividad de la quinasa MET y su señalización subsiguiente. SU11274 también es un inhibidor eficaz de los mutantes MET M1268T y H1112Y, pero no de los mutantes L1213V y Y1248H. [ 66 ] Se ha demostrado que SU11274 inhibe la motilidad e invasión inducidas por HGF en células epiteliales y de carcinoma. [ 67 ]
  • PHA-665752 ( Pfizer ) inhibe específicamente la actividad de la quinasa MET y se ha demostrado que reprime tanto la fosforilación de MET dependiente de HGF como la constitutiva. [ 68 ] Además, algunos tumores que presentan amplificaciones de MET son altamente sensibles al tratamiento con PHA-665752. [ 69 ]
  • Tivantinib (ArQule) es un prometedor inhibidor selectivo de MET, que entró en un ensayo clínico de fase 2 en 2008. (Fracasó en la fase 3 en 2017).
  • Foretinib (XL880, Exelixis) actúa sobre múltiples receptores tirosina quinasas (RTK) con propiedades promotoras del crecimiento y angiogénicas. Los principales objetivos de foretinib son MET, VEGFR2 y KDR . Foretinib ha completado ensayos clínicos de fase 2 con indicaciones para carcinoma papilar de células renales , cáncer gástrico y cáncer de cabeza y cuello.
  • SGX523 (SGX Pharmaceuticals) inhibe específicamente la MET a bajas concentraciones nanomolares.
  • MP470 (SuperGen) es un nuevo inhibidor de c-KIT , MET, PDGFR , Flt3 y AXL . El ensayo clínico de fase I de MP470 se anunció en 2007.
  • Vebreltinib , aprobado en China para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. [ 70 ]

inhibidores de HGF

Dado que el HGF es el único ligando conocido de MET, el bloqueo de la formación del complejo HGF:MET inhibe la actividad biológica de MET . Para ello, se han utilizado hasta ahora HGF truncado, anticuerpos neutralizantes anti-HGF y una forma no escindible de HGF. La principal limitación de los inhibidores de HGF es que solo bloquean la activación de MET dependiente de HGF.

  • NK4 compite con HGF al unirse a MET sin inducir la activación del receptor, comportándose así como un antagonista completo . NK4 es una molécula que posee la horquilla N-terminal y los cuatro dominios kringle de HGF. Además, NK4 es estructuralmente similar a las angiostatinas , razón por la cual posee actividad antiangiogénica. [ 71 ]
  • Los anticuerpos neutralizantes anti-HGF se probaron inicialmente en combinación, y se demostró que al menos tres anticuerpos , que actúan sobre diferentes epítopos de HGF , son necesarios para prevenir la activación de la tirosina quinasa MET. [ 72 ] Más recientemente, se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales totalmente humanos pueden unirse individualmente y neutralizar el HGF humano, lo que conduce a la regresión de tumores en modelos de ratón. [ 73 ] Actualmente hay dos anticuerpos anti-HGF disponibles: el AV299 humanizado (AVEO) y el AMG102 totalmente humano ( Amgen ).
  • El HGF no escindible es una forma modificada de pro-HGF que presenta una única sustitución de aminoácido, lo que impide la maduración de la molécula. El HGF no escindible es capaz de bloquear las respuestas biológicas inducidas por MET al unirse a MET con alta afinidad y desplazar al HGF maduro. Además, el HGF no escindible compite con el pro-HGF endógeno de tipo silvestre por el dominio catalítico de las proteasas que escinden los precursores de HGF. La expresión local y sistémica de HGF no escindible inhibe el crecimiento tumoral y, lo que es más importante, previene la metástasis .

Señuelo MET

El término "decoy MET" se refiere a un receptor MET truncado soluble. Los decoys son capaces de inhibir la activación de MET mediada tanto por mecanismos dependientes como independientes del HGF, ya que impiden tanto la unión del ligando como la homodimerización del receptor MET. CGEN241 ( Compugen ) es un decoy MET altamente eficaz para inhibir el crecimiento tumoral y prevenir la metástasis en modelos animales. [ 74 ]

Inmunoterapia dirigida a MET

Los fármacos utilizados en la inmunoterapia pueden actuar de forma pasiva, potenciando la respuesta inmunológica a las células tumorales que expresan MET, o de forma activa, estimulando las células inmunitarias y alterando la diferenciación/el crecimiento de las células tumorales. [ 75 ]

Inmunoterapia pasiva

La administración de anticuerpos monoclonales (AcM) es una forma de inmunoterapia pasiva. Los AcM facilitan la destrucción de las células tumorales mediante la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos ( ADCC ). En la CDC, los AcM se unen a un antígeno específico , lo que activa la cascada del complemento , que a su vez provoca la formación de poros en las células tumorales. En la ADCC, el dominio Fab de un AcM se une a un antígeno tumoral y el dominio Fc se une a los receptores Fc presentes en las células efectoras ( fagocitos y células NK ), estableciendo así un puente entre las células efectoras y las células diana. Esto induce la activación de las células efectoras, lo que lleva a la fagocitosis de la célula tumoral por neutrófilos y macrófagos . Además, las células NK liberan moléculas citotóxicas que lisan las células tumorales. [ 75 ]

  • DN30 es un anticuerpo monoclonal anti-MET que reconoce la porción extracelular de MET. DN30 induce tanto el desprendimiento del ectodominio de MET como la escisión del dominio intracelular, que posteriormente es degradado por el proteasoma . Como consecuencia, por un lado, MET se inactiva y, por otro, la porción extracelular desprendida de MET dificulta la activación de otros receptores MET, actuando como un señuelo. DN30 inhibe el crecimiento tumoral y previene la metástasis en modelos animales. [ 76 ]
  • OA-5D5 es un anticuerpo monoclonal anti-MET de un solo brazo que ha demostrado inhibir el crecimiento de tumores pancreáticos ortotópicos [ 77 ] y glioblastoma [ 78 ] y mejorar la supervivencia en modelos de xenoinjertos tumorales . OA-5D5 se produce como una proteína recombinante en Escherichia coli . Está compuesto por dominios variables murinos para las cadenas pesada y ligera con dominios constantes de IgG1 humana. El anticuerpo bloquea la unión de HGF a MET de forma competitiva.

Inmunoterapia activa

La inmunoterapia activa para tumores que expresan MET se puede lograr mediante la administración de citocinas , como interferones (IFN) e interleucinas ( IL-2 ), que desencadenan la estimulación inespecífica de numerosas células inmunitarias. Los IFN se han probado como terapias para muchos tipos de cáncer y han demostrado beneficios terapéuticos. La IL-2 ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del carcinoma de células renales y el melanoma metastásico, que a menudo presentan una actividad MET desregulada. [ 75 ]

Interacciones

Se ha demostrado que Met interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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