proteínas de unión estrecha

La ocludina (60 kDa) fue el primer componente identificado de la unión estrecha. Esta proteína de membrana tetraspanina está formada por dos bucles extracelulares, dos dominios extracelulares y un dominio intracelular corto . El dominio C-terminal de la ocludina se une directamente a ZO-1 , que interactúa con los filamentos de actina en el citoesqueleto. Funciona como transmisor desde y hacia la unión estrecha, debido a su asociación con moléculas de señalización ( PI3-quinasa , PKC , YES , proteína fosfatasa 2A , 1). ^{[ 4 ]} Esta proteína de la unión estrecha también participa en la difusión selectiva de solutos a lo largo del gradiente de concentración y en la transmigración de leucocitos a través del endotelio y el epitelio. Por lo tanto, el resultado de la sobreexpresión de ocludina mutante en células epiteliales conduce a la ruptura de la función de barrera de la unión estrecha y cambios en la migración de neutrófilos . La ocludina coopera con miembros de la familia de las claudinas de forma directa o indirecta y juntas forman las largas hebras de la unión estrecha. ^{[ 3 ]}

La familia de las claudinas está compuesta por 24 miembros. Algunos de ellos aún no han sido bien caracterizados, pero todos los miembros están codificados por proteínas tetraspaninas de 20-27 kDa con dos dominios extracelulares, un dominio intracelular corto y dos bucles extracelulares, donde el primero es notablemente más grande que el segundo. ^{[ 1 ]} El dominio C-terminal de las claudinas es necesario para su estabilidad y direccionamiento. Este dominio contiene un motivo de unión a PDZ, que facilita su unión a proteínas de membrana PDZ, como ZO-1 , ZO-2 , ZO-3 y MUPP1. Cada claudina tiene una variación y cantidad específica de aminoácidos cargados en el primer bucle extracelular. Así, a través de la repolarización de los aminoácidos, las claudinas podrían regular selectivamente la transferencia de moléculas. A diferencia de la ocludina, que crea poros paracelulares para el tráfico de iones entre células vecinas. ^{[ 4 ]} Las claudinas parecen actuar de manera específica de tejido, ya que algunas de ellas se expresan solo en un tipo celular específico. La claudina 11 se expresa en oligodendrocitos y células de Sertoli , mientras que la claudina 5 se expresa en las células endoteliales vasculares . ^{[ 3 ]}

Las claudinas 2, 3, 4, 7, 8, 12 y 15 están presentes en las células epiteliales a lo largo de los segmentos del tracto intestinal. La claudina 7 también se encuentra en las células epiteliales del pulmón y el riñón. La claudina-18 se expresa en las células epiteliales alveolares del pulmón. ^{[ 5 ]} La mayoría de los tipos de claudinas tienen más de dos isoformas , que tienen un tamaño o función distintos. La combinación específica de estas isoformas crea hebras de uniones estrechas, para las cuales la oculina no es necesaria. La ocludina juega un papel en la regulación selectiva al incorporarse a sí misma en las hebras basadas en claudinas. La diferente proporción de especies de claudina en la célula les da propiedades de barrera específicas. Las claudinas también tienen una función en la señalización de la adhesión celular , por ejemplo, Cldn 7 se une directamente a la molécula de adhesión EpCAM en la membrana celular. Y Cldn 16 está asociada con la reabsorción de cationes divalentes, porque se localiza en las células epiteliales del asa ascendente gruesa de Henle . ^{[ 4 ]}

La OSP/ Claudina 11 se encuentra en la mielina de las células nerviosas y entre las células de Sertoli, formando así uniones estrechas en el SNC . Esta proteína, en cooperación con el segundo bucle de la ocludina, mantiene la barrera hemato-testicular y la espermatogénesis . ^{[ 1 ]}

La proteína PMP22/gas-3 , denominada proteína de mielina periférica, se localiza en la vaina de mielina. Su expresión se asocia con la diferenciación de las células de Schwann , el establecimiento de uniones estrechas en la membrana celular de Schwann y la formación compacta de mielina. También está presente en las células epiteliales de los pulmones y el intestino, donde interactúa con la ocludina y la ZO-1, que juntas forman las uniones estrechas en el epitelio. La PMP22/gas-3 pertenece a la familia de proteínas de membrana epitelial ( EMP1-3 ), que regula el crecimiento y la diferenciación celular. ^{[ 1 ]}

OAP-1/TSPAN-3 coopera con β1-integrina y OSP/Claudina11 dentro de las vainas de mielina de los oligodendrocitos, afectando así la proliferación y migración. ^{[ 1 ]}

Las moléculas de adhesión de la unión se dividen en subgrupos según su composición y motivo de unión.

Las proteínas transmembrana glicosiladas JAM se clasifican en la superfamilia de las inmunoglobulinas, que están formadas por dos dominios extracelulares similares a Ig: la región transmembrana y el dominio citoplasmático C-terminal. Los miembros de esta familia JAM pueden expresar dos motivos de unión distintos. El primer subgrupo compuesto por JAM-A, JAM-B y JAM-C tiene un motivo de unión de dominio PDZ tipo II en sus extremos C-terminales, que interactúa con el dominio PDZ de ZO-1, AF-6, PAR-3 y MUPP1. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Las proteínas JAM no son parte de las hebras de las uniones estrechas, pero participan en una señalización que conduce a la adhesión de monocitos y neutrófilos y su transmigración a través del epitelio. Las JAM en las células epiteliales pueden agregarse con las hebras de las uniones estrechas, que están formadas por polímeros de claudina y ocludina. JAM-A mantiene las propiedades de barrera en el endotelio y el epitelio, al igual que JAM-B y -C en las células de Sertoli y las espermátidas . ^{[ 1 ]}

El segundo subgrupo de proteínas CAR , ESAM, CLMP y JAM4 contiene un motivo de unión al dominio PDZ de tipo I en sus extremos C-terminales.

CAR ( receptor de coxsackie y adenovirus ) también pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas , al igual que las proteínas JAM. CAR se expresa en los epitelios de la tráquea , los bronquios , el riñón, el hígado y el intestino, donde contribuye positivamente a la función de barrera de la unión estrecha. Esta proteína media la migración de neutrófilos, los contactos celulares y la agregación. Es necesaria para el desarrollo embrionario del corazón, especialmente para la organización de las miofibrillas en los cardiomiocitos . CAR se asocia con las proteínas de andamiaje PDZ MAGI-1b , PICK, PSD-95, MUPP1 y LNX. ^{[ 6 ]}

ESAM (molécula de adhesión selectiva de células endoteliales) es una proteína transmembrana de tipo inmunoglobulina que influye en las propiedades de las uniones estrechas endoteliales. ESAM está presente en las células endoteliales y las plaquetas , pero no en el epitelio ni en los leucocitos . Allí, se une directamente a las moléculas MAGI-1 mediante la unión del dominio C-terminal y el dominio PDZ. Esta interacción permite la formación de un gran complejo molecular en las uniones estrechas del endotelio. ^{[ 7 ]}

JAM4 es un componente de la superfamilia de inmunoglobulinas JAM, pero expresa un motivo de unión al dominio PDZ de clase I (no expresa uno de clase II como los miembros JAM-A, -B y -C). JAM4 se localiza en los glomérulos renales y el epitelio intestinal, donde coopera con MAGI-1, ZO-1 y ocludina, regulando eficazmente la permeabilidad de estas células. JAM4 posee actividad de adhesión celular, mediada por MAGI-1. ^{[ 8 ]}

La proteína 0 es una proteína de mielina principal del sistema nervioso periférico, que se integra con PMP22 . Juntas forman y compactan las vainas de mielina de las células nerviosas. ^{[ 1 ]}