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Articulo de referencia

Totarol

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El científico neozelandés Sir Thomas Hill Easterfield fue la primera persona en descubrir el totarol. Foto de 1920.
Polvo de Totarol

El totarol es un diterpeno bioactivo producido naturalmente. Fue aislado por primera vez por McDowell y Easterfield del duramen de Podocarpus totara , una especie de conífera endémica de Nueva Zelanda. [ 2 ] Podocarpus totara fue investigado en busca de moléculas únicas debido a la mayor resistencia del árbol a la putrefacción . [ 2 ] Estudios recientes han confirmado las propiedades antimicrobianas y terapéuticas únicas del totarol . En consecuencia, el totarol es un candidato para una nueva fuente de fármacos y ha sido el objetivo de numerosas síntesis.

Descubrimiento

El totarol fue descubierto en 1910 [ 3 ] por el científico neozelandés Sir Thomas Hill Easterfield . [ 4 ] Mientras investigaba las propiedades de Miro , Kahikatea , Rimu , Matai y Totara , Easterfield detectó una "floración cristalina" en tablas de totara unas horas después de salir de la máquina cepilladora. Tras la extracción de totarol de Podocarpus totara , Easterfield observó que ningún otro compuesto con esta fórmula había sido citado en la literatura química anteriormente. Easterfield y su colega JC McDowell propusieron el nombre "totarol" en un artículo posterior en 1915, [ 5 ] ya que se creía que la sustancia cristalina poseía un grupo alcohol terciario. En 1937, Short y Stromberg continuaron las investigaciones, publicando Totarol Parte 1. [ 2 ] En 1951, Short y Wang fueron los primeros en identificar la estructura química del totarol con su artículo Totarol Parte 2. [ 6 ]

Aparición

Aunque el totarol se aisló por primera vez en Podocarpus totara , también se ha identificado en numerosas otras especies de Podocarpaceae y Cupressaceae , principalmente en el género Podocarpus de la familia Podocarpaceae y en la subfamilia Cupressoideae de la familia Cupressaceae. [ 7 ] Fuera de Podocarpus y Cupressoideae, el totarol raramente se encuentra en el reino vegetal. [ 8 ] Sin embargo, recientemente se ha aislado totarol en Rosmarinus officinalis (romero). [ 9 ] Las gimnospermas que contienen totarol se distribuyen por todo el mundo, pero se concentran en América del Norte, las regiones del extremo sur de América del Sur , Asia Oriental y África Oriental . [ 10 ]

Actividad biológica

Actividad antimicrobiana

El totarol impulsa la investigación en el descubrimiento de fármacos debido a su capacidad para inhibir numerosos microorganismos. El totarol exhibe propiedades antimicrobianas en numerosas especies, incluyendo bacterias grampositivas , bacterias ácido-resistentes , nematodos , protozoos parásitos y organismos incrustantes crustáceos (Tabla 1). Además de inhibir microorganismos por sí mismo, el totarol exhibe sinergia inhibitoria con fármacos antimicrobianos de uso actual: el totarol potencia la hidrazida del ácido isonicotínico contra varias micobacterias; [ 11 ] la meticilina contra Mycobacterium tuberculosis y Staphylococcus aureus ; [ 12 ] y el ácido anacárdico [ 13 ] y la eritromicina [ 14 ] contra Staphylococcus aureus . En la naturaleza, el totarol es un actor clave en la defensa de las gimnospermas contra microbios dañinos: las gimnospermas que producen totarol son resistentes a la putrefacción.

Tabla 1. Actividad antibacteriana del totarol contra microorganismos.

Mecanismo de inhibición antimicrobiana

Aunque el totarol exhibe propiedades antimicrobianas, su modo de acción no está claro y se han propuesto varios métodos de acción inhibitoria. En cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la penicilina mediante la creación de la proteína de unión a la penicilina 2' (PBP2'), el totarol puede inhibir la síntesis de PBP2'. [ 12 ] El totarol puede inhibir las cepas de Staphylococcus aureus que producen eflujo mediante la inhibición de MsrA, aunque no está claro si MsrA es una bomba de eflujo. [ 14 ] El totarol también puede obtener sus propiedades antibacterianas al inhibir el transporte respiratorio bacteriano [ 19 ] pero esto es muy improbable porque el totarol también es eficaz contra organismos anaerobios . [ 20 ] Recientemente, también se planteó la hipótesis de que el totarol inhibe las bacterias grampositivas y ácido-resistentes mediante la inhibición de la proteína FtsZ, que forma el anillo Z, un polímero necesario para la citocinesis celular bacteriana eficiente . [ 21 ]

El totarol también puede funcionar interrumpiendo la integridad estructural de la bicapa fosfolipídica de las bacterias al debilitar las interacciones de Van der Waals con su grupo fenólico, [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] lo que también resulta en que las células bacterianas no puedan sintetizar ATP. [ 25 ] La motivación para que el totarol funcione a través de la interrupción de la estructura de la membrana se debe a su alto coeficiente de partición fosfolípido/agua . [ 23 ] Sin embargo, la capacidad de partición del totarol solo se observó en concentraciones de 10 a 100 veces más altas que las requeridas para la actividad antibacteriana . [ 25 ] Por lo tanto, es improbable que el totarol sea un desacoplador de la respiración bacteriana en los niveles bajos observados en los estudios antimicrobianos.

Uso tradicional

El uso del extracto de Podocarpus totara en la medicina maorí para el tratamiento de fiebres , asma , tos , cólera , moquillo , afecciones respiratorias y enfermedades venéreas se remonta a más de 100 años. [ 26 ] La madera de Podocarpus totara es reconocida por su resistencia a la putrefacción, lo que la hizo valiosa para los maoríes para la construcción de viviendas, waka (canoas), cercas, empalizadas pā , recipientes para beber, palas y tallas en las casas de los jefes. La corteza de tōtara [ 27 ] [ 28 ] se utilizaba para cubrir bolsas de algas que contenían pardelas conservadas [ 29 ] conocidas como pōhā . El árbol tōtara fue considerado divino por los maoríes debido a su inmenso tamaño y su uso en la fabricación de waka empleadas en viajes largos y peligrosos. [ 30 ] El tōtara tallado puede verse como una representación de la ascendencia y eventos históricos y mitológicos. El tōtara también puede verse como una representación de la conexión entre el pasado y el presente, lo secular y lo espiritual. Tiene un fuerte vínculo con las historias de la creación maoríes, ya que se extiende hacia abajo hasta Papatūānuku (Madre Tierra) y hacia arriba hasta Ranginui (Padre Cielo). Las raíces en el simbolismo del tōtara marcan un punto de referencia genealógico que los maoríes creen que los vincula con el mundo natural, el whenua (tierra) y su rohe (territorio) ancestral. [ 31 ] En la tradición maorí, el tōtara es el primogénito de Tāne-Mahuta y la diosa del bosque Mumuwhango y se considera un árbol noble. [ 32 ] Según la tradición, no era posible talar un tōtara sin pedir permiso a Tāne-Mahuta. Esto implicaba realizar rituales específicos y recitar karakia (invocación). [ 33 ] Los colonos europeos de Nueva Zelanda utilizaron la madera para pilotes de muelles, puentes, traviesas de ferrocarril, postes telegráficos, faros, equipos de minería, postes de cercas y bloques de cimentación. Su durabilidad se debe a la actividad antibacteriana del totarol. Casas, iglesias, lápidas e incluso adoquines y bordillos se fabricaban con tōtara; tiras de la corteza se utilizaban como material para techos. [ 34 ] La presencia de totarol significa que la madera de tōtara resiste la descomposición y el ataque de insectos en el duramen. [ 35 ]

Se ha encontrado totarol en materia orgánica en los terraplenes de un sitio neolítico en el norte de Suecia. Los científicos han sugerido que el totarol de la resina de Cupressaceae en el sitio se usaba por sus propiedades antibacterianas y antifúngicas para conservar la carne, así como por su capacidad para repeler insectos. [ 36 ] Se ha observado totarol en la planta endémica mexicana Buddleja perfoliata , utilizada en la medicina tradicional como antiséptico tópico y diurético contra dolores de cabeza, resfriados, tuberculosis, enfermedades cardíacas, mareos y nerviosismo. [ 37 ] También se ha identificado totarol en las hojas del arbusto etnomedicinal argelino Myrtus Communis . El extracto de las hojas de la planta en flor se ha utilizado históricamente como una medicina conocida como "El Rayhan". Se usaba como decocción , infusión y remedio para bañar a los recién nacidos con piel inflamada y lavar llagas. Además, se usaba para tratar heridas orales, trastornos de los sistemas digestivo y urinario, diarrea, úlceras pépticas, hemorroides e inflamaciones. Se detectó totarol en un estudio de extracto de hoja de Myrtus Communis de 2024 y se describió como poseedor de un considerable potencial antiinflamatorio . [ 38 ] El totarol de enebro o ciprés se utilizaba en la momificación del antiguo Egipto . [ 39 ] En 2023 se encontró totarol en un taller de embalsamamiento datado alrededor del 664-525 a. C. a pocos metros al sur de la pirámide del rey Unas en Saqqara . A pesar de la eficacia antimicrobiana demostrada del totarol, su aplicación comercial sigue estando confinada principalmente a la industria cosmética. Para que el totarol se considere para uso clínico, es esencial una comprensión integral de su modo de acción.

Propiedades bioquímicas

El totarol disminuye los niveles plasmáticos de estrógenos [ 40 ] y también puede reducir eficazmente las células hepáticas patógenas in vitro . [ 41 ] Se hipotetiza que la actividad anticancerígena del totarol se debe a la capacidad del producto natural para formar un o -quinona metida in vivo . [ 42 ] El totarol también previene que las células sufran estrés oxidativo in vitro al actuar como donador de hidrógeno a radicales peroxi o reaccionar con otros radicales peroxi para terminar reacciones radicales indeseables. [ 19 ]

Biosíntesis

El totarol es un precursor de la formación de nagilactonas [ 43 ] que poseen propiedades antifúngicas que no posee el totarol. [ 19 ] [ 44 ] En consecuencia, las gimnospermas que producen totarol y nagilactonas pueden defenderse contra bacterias y hongos.

Esquema 1. Ruta biosintética del totarol propuesta inicialmente.

La biosíntesis del totarol fue difícil de determinar. La principal razón de la dificultad para determinar cómo se produce el metabolito secundario es que el totarol no sigue la regla del isopreno: el grupo isopropilo del totarol está en el lugar "incorrecto" [ 9 ] en C14. Inicialmente, se hipotetizó que el totarol y el diterpeno "normal" ferruginol, también presente en Podocarpaceae, se derivaban de un precursor 2 que se deshidrataría y su grupo isopropilo migraría para producir totarol 1 y ferruginol 3 (Esquema 1). [ 45 ] Esta hipótesis se basó en el conocido reordenamiento santonina-desmotroposantonina de dienonas esteroideas en compuestos aromáticos. Actualmente se acepta que el totarol se sintetiza biológicamente a partir de ferruginol. [ 9 ] El pirofosfato de geranilo 4 sufre una ciclación típica de diterpeno para formar (−)-abietadieno 5 , que se oxida para formar ferruginol 3 , que procede a través de un intermedio espiro para formar totarol (Esquema 2).

Esquema 2. Ruta biosintética del totarol actualmente aceptada.

Síntesis

Esquema 3. La primera síntesis total de (±)-totarol.

El totarol ha sido objeto de numerosas síntesis. La primera síntesis total de totarol (Esquema 3) [ 46 ] utilizó 6 y el alquino 7 para producir 8 , que se convirtió en la cetona correspondiente 9 mediante hidrogenación seguida de ciclación con ácido polifosfórico . 9 se convirtió posteriormente en 10 y otra cetona que fueron inseparables por cromatografía . La síntesis se finalizó mediante tratamiento con N-bromosuccinimida seguido de desbromación para producir (±)-totarol. El principal inconveniente de esta síntesis fue que, en múltiples pasos, no se observó la conversión completa de reactivos a productos y los subproductos indeseables a menudo no se pudieron separar por cromatografía. Sin embargo, dado que esta fue la primera síntesis total de (±)-totarol, es notable.

Síntesis enantioselectiva total

Esquema 4. La primera síntesis enantioselectiva total del totarol.

La primera síntesis enantioselectiva total de totarol se logró en 1979 (Esquema 4). [ 47 ] El paso clave en la síntesis es la formación de 13 a través de una reacción de Wittig entre 11 y 12. Esta misma ciclación también puede lograrse a través de una alquilación y ciclación de Friedel-Crafts. [ 48 ] La hidrogenación posterior de 13 seguida de una ciclación intramolecular con cloruro de aluminio forma el anillo B y el éter totarilmetílico que se desmetila con tribromuro de boro para producir totarol.

Esquema 5. Síntesis total de (+) totarol a partir de ácido zamoranico.

Una síntesis orgánica más reciente de totarol se logró utilizando 14 , un diterpeno lamdano llamado ácido zamoranico (Esquema 5). [ 49 ] La adición del grupo isopropilo en la síntesis química se logró con completa estereoselectividad. La acetilación para producir 15 requirió altas temperaturas debido al impedimento estérico del grupo isopropilo. La cis-hidroxilación seguida de la escisión con H 5 IO 6 produjo un diol que fue acilado en piridina y oxidado para dar 16. El paso clave en la síntesis fue la ciclación del anillo C: 16 fue tratado con SmI 2 para producir diastereómeros de totarano que fueron separados por cromatografía en columna. El diastereómero deseado fue tratado con p -TsOH en benceno para producir 17 . La síntesis se completó mediante una secuencia de halogenación-deshidrogenación y posterior bromación para obtener 18 y aromatización del anillo con eliminación a través de un complejo de litio.

Síntesis quimioenzimática total

Esquema 6. Síntesis quimioenzimática del totarol.

También se ha logrado la síntesis quimioenzimática de totarol con alto rendimiento (41,8%) (Esquema 6). [ 50 ] Un β-cetoéster racémico 19 sufre resolución asistida por lipasa para producir el alcohol quiral 20. El tratamiento de 20 con HCl al 10% y p-TsOH produce la cetona αβ -insaturada 21. Una adición de Michael con el anión obtenido de la reacción del 5-metil-3-oxohexanoato de metilo 13 con NaOMe produce una mezcla diastereomérica 2:1 de 22 que se hidroliza para producir 23 que se broma y desbroma para producir totarol.

Investigación

Extracción

El totarol se extrae mediante extracción supercrítica. Este proceso utiliza dióxido de carbono a alta presión bajo condiciones específicas de temperatura, presión y flujo de gas para extraer el totarol de la madera de tōtara en polvo. El totarol se puede extraer de madera muerta, eliminando la necesidad de talar árboles vivos. Si bien el totarol se puede extraer de otros Podocarpus, algunos árboles de la familia de los cipreses (ciprés, enebro, tuya) y del romero, es más abundante en Podocarpus totara . [ 92 ]

Productos

Los productos a la venta que contienen totarol incluyen pastas dentales, pastillas dentales, enjuague bucal, tónicos, limpiadores, humectantes, mascarillas faciales, correctores, control de imperfecciones, antiacné, parches para granos, crema facial, crema para ojos, protector solar, desodorantes, brumas faciales, limpiador facial, antiarrugas, suero reparador, crema renovadora, suero para eliminar cicatrices, control de la caspa, tratamiento del cuero cabelludo, champú sólido, crema para la piel de mascotas, champú para mascotas, desodorante para mascotas, arcilla curativa para mascotas, champú/aerosol terapéutico para la piel de mascotas, lavado de patas para mascotas, bálsamo curativo, jabón de manos, crema de manos, maquillaje en polvo compacto, rímel, crema de rescate, blanqueador de piel, tinte de labios, aceite corporal para el embarazo, refrescante bucal, alivio del dolor de garganta, aerosol nasal para el resfriado y la gripe. [ 93 ]

Otros usos

El totarol también puede utilizarse como indicador de la calidad de los licores elaborados con bayas de enebro. Las bayas de enebro, que contienen diterpenoides como el totarol, se utilizan para la aromatización y la producción de algunas ginebras. Por consiguiente, el totarol puede contribuir a la caracterización de diferentes tipos de ginebra o marcas comerciales, garantizando la autenticidad y la calidad del producto. [ 94 ]

Se ha encontrado totarol en la tibia posterior de Frieseomelitta silvestrii languida , una especie de abeja sin aguijón originaria de Brasil. Frieseomelitta silvestrii languida recolecta resina para crear una barrera protectora alrededor de la entrada de su nido y así evitar que los insectos se posen cerca de ella. [ 95 ] La presencia de totarol puede ayudar a determinar la especie de esta abeja.

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