Radioterapia interna selectiva

La radioterapia interna selectiva (SIRT), también conocida como radioembolización transarterial (TARE), radioembolización o microbraquiterapia intraarterial, es una forma de terapia con radionúclidos utilizada en radiología intervencionista para tratar el cáncer . Generalmente se aplica a pacientes seleccionados con cánceres irresecables quirúrgicamente, especialmente carcinoma hepatocelular o metástasis hepáticas . El tratamiento consiste en inyectar diminutas microesferas de material radiactivo en las arterias que irrigan el tumor , donde se alojan en los pequeños vasos del mismo. Debido a que este tratamiento combina radioterapia con embolización , también se denomina radioembolización . El análogo quimioterapéutico (que combina quimioterapia con embolización) se denomina quimioembolización, de la cual la quimioembolización arterial transcatéter (TACE) es la forma habitual.

La radioterapia se utiliza para destruir células cancerosas; sin embargo, las células normales también se dañan en el proceso. Actualmente, las dosis terapéuticas de radiación se pueden dirigir a los tumores con gran precisión utilizando aceleradores lineales en radiooncología ; sin embargo, al irradiar con radioterapia de haz externo , el haz siempre tendrá que atravesar tejido sano, y el tejido hepático normal es muy sensible a la radiación. ^{[ 1 ]} La radiosensibilidad del parénquima hepático limita la dosis de radiación que se puede administrar mediante radioterapia de haz externo. La SIRT, por otro lado, implica la inserción directa de microesferas radiactivas en una región, lo que resulta en una deposición local y dirigida de la dosis radiactiva. Por lo tanto, es muy adecuada para el tratamiento de tumores hepáticos. Debido a la deposición local, la SIRT se considera un tipo de terapia locorregional (TLR).

El hígado posee un sistema de irrigación sanguínea dual; recibe sangre tanto de la arteria hepática como de la vena porta . El tejido hepático sano se irriga principalmente a través de la vena porta, mientras que la mayoría de las neoplasias hepáticas reciben su irrigación de la arteria hepática. Por lo tanto, las terapias locorregionales, como la quimioembolización o la radioembolización transarterial, pueden administrarse selectivamente en las arterias que irrigan los tumores, lo que favorece la deposición de las partículas en el tumor y protege el tejido hepático sano de efectos secundarios perjudiciales. ^{[ 2 ]}

Además, las neoplasias malignas (incluidos los cánceres de hígado primarios y muchos metastásicos) suelen ser hipervasculares ; el suministro de sangre a los tumores es mayor que el de los tejidos normales, lo que conlleva una deposición preferencial de partículas en los tumores.

La SIRT se puede realizar mediante diversas técnicas, incluyendo el tratamiento de todo el hígado, abordajes lobulares o segmentarios. La SIRT de todo el hígado se dirige a todo el hígado en un solo tratamiento y se puede utilizar cuando la enfermedad está diseminada por todo el hígado. La lobectomía por radiación se dirige a uno de los dos lóbulos hepáticos y puede ser una buena opción de tratamiento cuando solo está afectado un lóbulo o cuando se trata todo el hígado en dos tratamientos separados, un lóbulo a la vez. El abordaje segmentario, también llamado segmentectomía por radiación , es una técnica en la que se administra una dosis alta de radiación solo en uno o dos segmentos hepáticos de Couinaud . La dosis alta produce la erradicación del tumor, mientras que el daño al tejido hepático sano se limita a los segmentos afectados. Este abordaje produce una necrosis efectiva de los segmentos afectados. La segmentectomía solo es factible cuando el tumor o los tumores están contenidos en uno o dos segmentos. La técnica que se aplica se determina por la colocación del catéter . Cuanto más distalmente se coloca el catéter, más localizada es la técnica. ^{[ 3 ]}

Entre los candidatos para la radioembolización se incluyen pacientes con:

1. Cáncer de hígado irresecable de origen primario o secundario, como el carcinoma hepatocelular ^{[ 4 ]} y las metástasis hepáticas de un origen diferente (por ejemplo, cáncer colorrectal, ^{[ 5 ]} cáncer de mama, ^{[ 6 ]} cáncer neuroendocrino, ^{[ 7 ]} colangiocarcinoma ^{[ 8 ]} o sarcomas de tejidos blandos ^{[ 9 ]} ).
2. Falta de respuesta o intolerancia a la quimioterapia regional o sistémica.
3. No reúne los requisitos para opciones potencialmente curativas como la ablación por radiofrecuencia . ^{[ 10 ]}

Actualmente, la SIRT se considera una terapia de rescate. Se ha demostrado que es segura y eficaz en pacientes para quienes la cirugía no es posible y la quimioterapia no fue efectiva. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 11 ] [ 7 ] [ 8 ]} Posteriormente, se han iniciado varios ensayos de fase III a gran escala para evaluar la eficacia de la SIRT cuando se usa en etapas más tempranas del esquema de tratamiento o en tratamientos combinados con terapia sistémica.

La SIRT, cuando se añade a la terapia de primera línea para pacientes con metástasis de cáncer colorrectal, se evaluó en los estudios SIRFLOX, ^{[ 12 ]} FOXFIRE ^{[ 13 ]} y FOXFIRE Global ^{[ 14 ]} . Para el cáncer de hígado primario (CHC), se han completado dos grandes ensayos que comparan la SIRT con la quimioterapia estándar, Sorafenib , a saber, los ensayos SARAH ^{[ 15 ]} y SIRveNIB ^{[ 16 ]} .

Los resultados de estos estudios, publicados en 2017 y 2018, no reportaron superioridad de SIRT sobre quimioterapia en términos de supervivencia global (SARAH, ^{[ 17 ]} SIRveNIB, ^{[ 18 ]} FOXFIRE ^{[ 19 ]} ). En el estudio SIRFLOX, tampoco se observó una mejor supervivencia libre de progresión. ^{[ 20 ]} Estos ensayos no proporcionaron evidencia directa que respalde SIRT como régimen de tratamiento de primera línea para el cáncer de hígado. Sin embargo, estos estudios sí mostraron que SIRT es generalmente mejor tolerada que la terapia sistémica, con eventos adversos menos graves. Simultáneamente, para el CHC, los datos derivados de un gran análisis retrospectivo mostraron resultados prometedores para SIRT como tratamiento en etapa temprana, particularmente con segmentectomía y lobectomía por radiación de alta dosis. ^{[ 21 ]}

Se están llevando a cabo más estudios y análisis de cohortes para evaluar subgrupos de pacientes que se benefician de la SIRT como tratamiento de primera línea o posterior, o para evaluar el efecto de la SIRT en combinación con quimioterapia (EPOCH, ^{[ 22 ]} SIR-STEP, ^{[ 23 ]} SORAMIC, ^{[ 24 ]} STOP HCC ^{[ 25 ]} ).

Para pacientes con CHC que actualmente no son candidatos a trasplante de hígado, la SIRT a veces puede utilizarse para reducir el tamaño del tumor, lo que permite que los pacientes sean candidatos a un tratamiento curativo. Esto a veces se denomina terapia puente. ^{[ 26 ]}

Al comparar SIRT con quimioembolización transarterial (TACE), varios estudios han mostrado resultados favorables para SIRT, como un tiempo más prolongado hasta la progresión, ^{[ 27 ]} mayores tasas de respuesta completa y una mayor supervivencia libre de progresión. ^{[ 28 ]}

Actualmente existen dos tipos de microesferas disponibles comercialmente para SIRT; un tercer tipo estaba disponible, pero se ha descontinuado. ^{[ 29 ]} Estas utilizan el radionúclido itrio-90 ( ⁹⁰ Y) y están hechas de vidrio ( TheraSphere ) o resina ( SIR-Spheres ). El tipo descontinuado utilizaba holmio -166 ( ¹⁶⁶ Ho ) y estaba hecho de poli(ácido l-láctico) , PLLA, (QuiremSpheres ). El efecto terapéutico de ambos tipos disponibles comercialmente se basa en la deposición local de dosis de radiación mediante partículas beta de alta energía . Ambos tipos de microesferas son implantes permanentes y permanecen en el tejido incluso después de que la radiactividad se haya desintegrado.

^{El 90Y} , un emisor beta puro, tiene una vida media de 2,6 días, o 64,1 horas. ^{El 166Ho emite} rayos beta y gamma , con una vida media de 26,8 horas. Tanto ^{el 90Y} como el ^166Ho tienen una penetración tisular media de unos pocos milímetros. ^{El 90Y} se puede visualizar mediante SPECT de bremsstrahlung y tomografía por emisión de positrones (PET). La SPECT de bremsstrahlung utiliza los aproximadamente 23 000 fotones de bremsstrahlung por megabecquerel que se producen por la interacción de las partículas beta con el tejido. Los positrones necesarios para la obtención de imágenes PET provienen de una pequeña rama de la cadena de desintegración ( relación de ramificación ).32 × 10 ⁻⁶ ) que produce positrones. ^{[ 30 ] El bajo rendimiento de fotones y positrones de bremsstrahlung del 90} Y dificulta la realización de imágenes cuantitativas. ^{[ 31 ]}

La emisión gamma adicional del ^{166Ho (81 keV, 6,7%) permite cuantificar las microesferas de 166Ho} mediante una gammacámara . El holmio también es paramagnético , lo que posibilita su visibilidad y cuantificación en resonancia magnética incluso después de que la radiactividad haya disminuido. ^{[ 32 ]}

^{El tratamiento con microesferas de 90} Y requiere una planificación individualizada del paciente con imágenes transversales y arteriogramas . ^{[ 43 ]} Se requiere tomografía computarizada con contraste y/o resonancia magnética con contraste del hígado para evaluar los volúmenes tumorales y hepáticos normales, el estado de la vena porta y la carga tumoral extrahepática. Se deben realizar pruebas de función hepática y renal; se excluyen los pacientes con bilirrubina sérica , AST y ALT irreversiblemente elevadas, ya que estos son marcadores de función hepática deficiente. ^{[ 44 ]} Se debe evitar o minimizar el uso de contraste yodado en pacientes con enfermedad renal crónica . También se evalúan los niveles de marcadores tumorales. Se realiza una gammagrafía de albúmina macroagregada (MAA) con tecnecio (99mTc) de la arteria hepática para evaluar el cortocircuito hepatopulmonar (resultante del síndrome hepatopulmonar ). Las partículas radiactivas terapéuticas que viajan a través de dicho cortocircuito pueden resultar en una alta dosis de radiación absorbida en los pulmones, posiblemente resultando en neumonitis por radiación . Una dosis pulmonar >30 gray significa un mayor riesgo de neumonitis. ^{[ 45 ]}

La evaluación angiográfica inicial puede incluir una aortografía abdominal , arteriografías mesentéricas superiores y celíacas , y arteriografías hepáticas selectivas derecha e izquierda. Estas pruebas pueden mostrar la anatomía vascular gastrointestinal y las características del flujo. Los vasos extrahepáticos encontrados en la evaluación angiográfica pueden embolizarse para prevenir la deposición no deseada de microesferas, que puede provocar úlceras gastrointestinales . O bien, la punta del catéter puede moverse más distalmente, más allá de los vasos extrahepáticos. ^{[ 46 ]} Una vez identificada la rama de la arteria hepática que irriga el tumor y colocada selectivamente la punta del catéter dentro de la arteria, se infunden las microesferas de ⁹⁰ Y o ¹⁶⁶ Ho. Si se prefiere, la infusión de partículas puede alternarse con la infusión de contraste para comprobar la estasis o el reflujo. La dosis de radiación absorbida depende de la distribución de las microesferas dentro de la vascularización del tumor. Es necesaria una distribución equitativa para asegurar que las células tumorales no se salven debido a una penetración tisular media de ≈2,5 mm, con una penetración máxima de hasta 11 mm para ⁹⁰ Y ^{[ 47 ]} o 8,7 mm para ¹⁶⁶ Ho. ^{[ 48 ]}

Tras el tratamiento con microesferas de 90Y, se puede realizar una tomografía por emisión de positrones (PET) o una gammagrafía de radiación de frenado (BREMSRA) dentro de las 24 horas posteriores a la radioembolización para evaluar su distribución. Para ^{las microesferas de 166Ho} , se puede realizar una tomografía computarizada cuantitativa (SPECT) o una resonancia magnética (RM). Semanas después del tratamiento, se puede realizar una tomografía computarizada o una RM para evaluar los cambios anatómicos. Las microesferas de ^166Ho siguen siendo visibles en la RM después de que la radiactividad se haya desintegrado, debido a que el holmio es paramagnético. También se puede realizar una tomografía por emisión de positrones con FDG para evaluar los cambios en la actividad metabólica.

Las complicaciones incluyen el síndrome postradioembolización (SPR), complicaciones hepáticas, complicaciones biliares , hipertensión portal y linfopenia . Las complicaciones debidas a la deposición extrahepática incluyen neumonitis por radiación , úlceras gastrointestinales y lesión vascular. ^{[ 49 ]}

El síndrome postradioembolización (SPE) incluye fatiga, náuseas, vómitos, molestias o dolor abdominal y caquexia , y se presenta en el 20-70% de los pacientes. Los esteroides y los antieméticos pueden disminuir la incidencia del SPE. ^{[ 50 ]}

Las complicaciones hepáticas incluyen cirrosis que conduce a hipertensión portal , enfermedad hepática inducida por radioembolización (EHI), elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas e insuficiencia hepática fulminante. ^{[ 50 ]} La EHI se caracteriza por ictericia , ascitis , hiperbilirrubinemia e hipoalbuminemia que se desarrollan al menos 2 semanas a 4 meses después de la SIRT, en ausencia de progresión tumoral u obstrucción biliar. Puede variar de leve a fatal y está relacionada con la (sobre)exposición del tejido hepático sano a la radiación. ^{[ 50 ] [ 51 ]}

Las complicaciones biliares incluyen colecistitis y estenosis biliares .

La investigación del itrio-90 y otros radioisótopos para el tratamiento del cáncer comenzó en la década de 1960. Durante este período se descubrieron muchos conceptos clave, como el suministro sanguíneo preferencial y la vascularización tumoral. A finales de la década de 1970 se publicaron informes sobre el uso inicial de partículas de resina de ^90Y en humanos. En la década de 1980, se validó la seguridad y viabilidad de la terapia con microesferas de itrio-90 de resina y vidrio para el cáncer de hígado en un modelo canino . Los ensayos clínicos de itrio-90 aplicados al hígado continuaron desde finales de la década de 1980 hasta la de 1990, estableciendo la seguridad de la terapia. Más recientemente, ensayos más amplios y ensayos clínicos aleatorizados han demostrado la seguridad y eficacia de la terapia con ^90Y para el tratamiento de neoplasias malignas hepáticas primarias y metastásicas. ^{[ 41 ] [ 52 ]}

El desarrollo de microesferas de holmio-166 comenzó en la década de 1990. El objetivo era desarrollar una microesfera con una dosis de radiación terapéutica similar a la del ^90Y , pero con mejores propiedades de imagen, para poder evaluar con mayor precisión la distribución de las microesferas en el hígado. En la década de 2000, el desarrollo avanzó hacia estudios en animales. Las microesferas de ^166Ho para SIRT se utilizaron por primera vez en humanos en 2009, y los resultados se publicaron por primera vez en 2012. ^{[ 53 ]} Desde entonces, se han realizado varios ensayos que demuestran la seguridad y la eficacia de la SIRT con ^166Ho , ^{[ 54 ]} y se están llevando a cabo más estudios. ^{[ 55 ]}

• Terapia dirigida con partículas alfa
• quimioembolización arterial transcatéter

• Ensayos clínicos de fase III de SIR-spheres
• Ensayos clínicos de fase III de Therasphere