rechazo del trasplante

El rechazo hiperagudo es una forma de rechazo que se manifiesta en los minutos u horas posteriores al trasplante. ^{[ 9 ]} Es causado por la presencia de anticuerpos preexistentes en el receptor que reconocen antígenos en el órgano donado. ^{[ 10 ]} Estos antígenos se localizan en el revestimiento endotelial de los vasos sanguíneos dentro del órgano trasplantado y, una vez que los anticuerpos se unen, conducen a la rápida activación del sistema del complemento . ^{[ 11 ]} Es de esperar un daño irreversible por trombosis y posterior necrosis del injerto. ^{[ 12 ]} El tejido implantado que queda no funcionará y podría provocar fiebre alta y malestar general, ya que el sistema inmunitario actúa contra el tejido extraño. ^{[ 13 ]}

La incidencia de fallos del injerto secundarios al rechazo hiperagudo ha disminuido significativamente como resultado de la mejora en la detección pretrasplante de anticuerpos contra los tejidos del donante. ^{[ 9 ]} Si bien estos anticuerpos preformados pueden ser consecuencia de trasplantes previos, transfusiones de sangre previas o embarazos, el rechazo hiperagudo se debe con mayor frecuencia a anticuerpos contra antígenos del grupo sanguíneo ABO . ^{[ 11 ]} En consecuencia, los trasplantes entre individuos con diferentes grupos sanguíneos ABO generalmente se evitan, aunque pueden realizarse en niños muy pequeños (generalmente menores de 12 meses, pero a menudo hasta los 24 meses) ^{[ 14 ]} que no tienen sistemas inmunitarios completamente desarrollados. ^{[ 15 ]} La escasez de órganos y la morbilidad y mortalidad asociadas con estar en listas de espera para trasplantes también han aumentado el interés en el trasplante ABO-incompatible en niños mayores y adultos. ^{[ 16 ]}

El rechazo agudo es una categoría de rechazo que ocurre en la escala de tiempo de semanas a meses, y la mayoría de los episodios ocurren dentro de los primeros 3 meses a 1 año después del trasplante. ^{[ 11 ] [ 13 ]} A diferencia del rechazo hiperagudo, se cree que el rechazo agudo surge de dos mecanismos inmunológicos distintos a medida que los linfocitos , un subconjunto de glóbulos blancos, comienzan a reconocer antígenos en el órgano/injerto trasplantado. ^{[ 17 ]} Este reconocimiento ocurre debido al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), que son proteínas en la superficie celular que se presentan al receptor de células T que se encuentra en las células T. ^{[ 18 ]} En humanos, esto se conoce como el sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA) ^{[ 18 ]} y se han descrito más de 17 000 alelos HLA o variantes genéticas de tal manera que es extremadamente raro que dos personas tengan alelos idénticos. ^{[ 19 ]} Existen otras proteínas no HLA, conocidas como antígenos menores de histocompatibilidad , pero generalmente no pueden causar rechazo agudo por sí solas a menos que haya una multitud de proteínas no HLA incompatibles. ^{[ 20 ]} Por lo tanto, la compatibilidad HLA (además de la compatibilidad de los grupos ABO) es fundamental para prevenir el rechazo agudo. ^{[ 21 ]}

Este proceso de reconocimiento por parte de las células T puede ocurrir de forma directa o indirecta y conducir al rechazo celular agudo y al rechazo humoral agudo, respectivamente. ^{[ 11 ]} El alorreconocimiento directo es un fenómeno dentro de la inmunología de trasplantes donde las células dendríticas , que son las células presentadoras de antígenos (CPA) del cuerpo , migran del tejido del donante al tejido linfoide ( folículos linfoides y ganglios linfáticos ) en el receptor y presentan sus péptidos MHC a los linfocitos del receptor. ^{[ 22 ]} En comparación, el alorreconocimiento indirecto es más análogo a cómo el sistema inmunitario reconoce los antígenos extraños. ^{[ 23 ]} Las células dendríticas del receptor encuentran péptidos del tejido del donante, ya sea en la circulación, el tejido linfoide o en el propio tejido del donante. ^{[ 23 ]} Dado que no es el resultado de la presentación directa de antígenos, estos pueden no ser necesariamente moléculas MHC intactas, sino que otras proteínas que se consideran lo suficientemente diferentes del receptor pueden generar una respuesta. ^{[ 23 ]} Este proceso conduce a la preparación de las células T para responder a los péptidos de forma secundaria en adelante. ^{[ 3 ]} Se ha descrito una tercera vía semidirecta en la que las APC del receptor presentan MHC del donante completamente intactos, ^{[ 22 ]} aunque su contribución relativa al rechazo agudo no se comprende tan bien. ^{[ 20 ]}

El rechazo celular agudo ocurre después del alorreconocimiento directo del MHC del donante incompatible por parte de las células T citotóxicas que comienzan a secretar citocinas para reclutar más linfocitos, así como para causar apoptosis o muerte celular directamente. ^{[ 9 ] [ 11 ]} Cuanto mayor sea la diferencia en el MHC entre el donante y el receptor, más células T citotóxicas se reclutan para dañar el injerto, ^{[ 11 ]} lo que puede verse a través de una biopsia en trasplantes de órganos sólidos, con una mayor infiltración de linfocitos indicativa de un rechazo celular agudo más grave. ^{[ 20 ]} El rechazo humoral agudo es un proceso generalmente iniciado por el alorreconocimiento indirecto que surge de las células T auxiliares del receptor . ^{[ 11 ]} Estas células T auxiliares tienen un papel crucial en el desarrollo de células B que pueden crear anticuerpos específicos del donante. ^{[ 9 ]} Los anticuerpos se depositan dentro del injerto del donante y conducen a la activación de la cascada del complemento junto con la citotoxicidad mediada por anticuerpos con neutrófilos , un tipo de glóbulo blanco distinto de los linfocitos, que infiltran predominantemente los tejidos. ^{[ 11 ]}

Salvo en el caso de gemelos genéticamente idénticos, cabe esperar cierto grado de rechazo agudo. ^{[ 21 ]} Las tasas de rechazo agudo clínicamente significativo que podrían poner en peligro el trasplante han disminuido considerablemente con el desarrollo de regímenes inmunosupresores. Tomando como ejemplo los trasplantes renales, las tasas de rechazo agudo han disminuido de más del 50 % en la década de 1970 a entre el 10 % y el 20 %. ^{[ 24 ]} Los episodios aislados de rechazo agudo, cuando se tratan con prontitud, no deberían comprometer el trasplante; sin embargo, los episodios repetidos pueden provocar rechazo crónico. ^{[ 21 ]}

El rechazo crónico es una forma insidiosa de rechazo que conduce a la destrucción del injerto durante meses o años después del trasplante de tejido. ^{[ 17 ]} El mecanismo del rechazo crónico aún no se comprende completamente, pero se sabe que los episodios previos de rechazo agudo son el principal predictor clínico para el desarrollo del rechazo crónico. ^{[ 11 ]} En particular, la incidencia aumenta después de un rechazo agudo grave o persistente, mientras que los episodios de rechazo agudo con recuperación de la función a los niveles basales no tienen efectos importantes en la supervivencia del injerto. ^{[ 25 ] [ 26 ]} Generalmente se piensa que el rechazo crónico está relacionado con daño vascular o daño parenquimatoso con fibrosis subsiguiente . ^{[ 27 ]} Si bien se desconoce la contribución exacta del sistema inmunitario en estos procesos, la vía indirecta del alorreconocimiento y la formación de anticuerpos asociada parecen estar especialmente involucradas. ^{[ 11 ]} Después de concluir los tratamientos inmunosupresores, muchos pacientes trasplantados tienen un mayor riesgo de rechazo crónico. Se requieren análisis de sangre y biopsias para detectar signos de rechazo crónico. ^{[ 28 ]}

El rechazo crónico tiene efectos muy variados en diferentes órganos. A los 5 años después del trasplante, el 80% de los trasplantes de pulmón, el 60% de los trasplantes de corazón y el 50% de los trasplantes de riñón se ven afectados, mientras que los trasplantes de hígado solo se ven afectados en el 10% de los casos. ^{[ 25 ]} Por lo tanto, el rechazo crónico explica la morbilidad a largo plazo en la mayoría de los receptores de trasplante de pulmón, ^{[ 29 ] [ 30 ]} la supervivencia media es de aproximadamente 4,7 años, aproximadamente la mitad del lapso en comparación con otros trasplantes de órganos importantes. ^{[ 31 ]} La obstrucción del flujo aéreo no atribuible a otra causa se denomina síndrome de bronquiolitis obliterante (SBO), confirmado por una caída persistente —tres o más semanas— en el volumen espiratorio forzado (VEF ₁ ) de al menos el 20%. ^{[ 32 ]} Primero se observa la infiltración por linfocitos , seguida de la lesión de las células epiteliales , luego lesiones inflamatorias y reclutamiento de fibroblastos y miofibroblastos , que proliferan y secretan proteínas formando tejido cicatricial. ^{[ 33 ]} Un fenómeno similar puede observarse en el trasplante de hígado, donde la fibrosis produce ictericia secundaria a la destrucción de los conductos biliares dentro del hígado, también conocido como síndrome de desaparición de los conductos biliares. ^{[ 34 ]}

Se puede aplicar un ciclo corto de corticosteroides en dosis altas , el cual puede repetirse. La terapia triple incluye un inhibidor de la calcineurina y un agente antiproliferativo . Cuando los inhibidores de la calcineurina o los esteroides están contraindicados, se utilizan inhibidores de mTOR .

Fármacos inmunosupresores :

• Corticosteroides
  • Prednisolona
  • hidrocortisona
• inhibidores de la calcineurina
  • Ciclosporina
  • Tacrolimus
• Antiproliferativos
  • Azatioprina
  • ácido micofenólico
• inhibidores de mTOR
  • Sirolimus
  • Everolimus

Se pueden añadir anticuerpos específicos contra componentes inmunitarios concretos a la terapia inmunosupresora. El anticuerpo monoclonal anti-células T OKT3 , que antes se utilizaba para prevenir el rechazo y que aún se emplea ocasionalmente para tratar el rechazo agudo grave, ha caído en desuso, ya que suele provocar un síndrome de liberación de citoquinas grave y un trastorno linfoproliferativo tardío tras el trasplante . (En el Reino Unido, OKT3 solo está disponible para uso en pacientes específicos).

Medicamentos con anticuerpos :

• Anticuerpos monoclonales anti-receptor IL-2Rα
  • Basiliximab
  • Daclizumab
• Anticuerpos monoclonales anti-receptor de IL-6R
  • Tocilizumab
• Anticuerpos policlonales anti-células T
  • Globulina antitimocítica (ATG)
  • Globulina antilinfocítica (ALG)
• Anticuerpos monoclonales anti-CD20
  • Rituximab

Los casos refractarios a la terapia inmunosupresora o con anticuerpos a veces se tratan con fotoaféresis o terapia fotoinmune extracorpórea (ECP) para eliminar las moléculas de anticuerpos específicas del tejido trasplantado.

El trasplante de médula ósea puede reemplazar el sistema inmunitario del receptor con el del donante, y el receptor acepta el nuevo órgano sin rechazo. Las células madre hematopoyéticas de la médula —el reservorio de células madre que reponen las células sanguíneas agotadas, incluidos los glóbulos blancos que forman el sistema inmunitario— deben pertenecer al individuo que donó el órgano, a un gemelo idéntico o a un clon . Sin embargo, existe el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH), en la que los linfocitos maduros que ingresan con la médula reconocen los nuevos tejidos del receptor como extraños y los destruyen.

La terapia génica es otro método que se puede utilizar. En este método, se desactivarían los genes que causan el rechazo de los trasplantes por parte del organismo. La investigación aún está en curso y, hasta la fecha, no se utilizan terapias génicas para tratar a los pacientes. ^{[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]} La investigación actual tiende a centrarse en las células Th1 y Th17 , que median el rechazo del aloinjerto a través de las células T CD4 y CD8 . ^{[ 47 ]}