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receptor Trk

Los receptores Trk son una familia de tirosina quinasas que regulan la fuerza y ​​la plasticidad sináptica en el sistema nervioso de los mamíferos . [ 1 ] [ 2 ] Los receptores T...

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Los receptores Trk son una familia de tirosina quinasas que regulan la fuerza y ​​la plasticidad sináptica en el sistema nervioso de los mamíferos . [ 1 ] [ 2 ] Los receptores Trk afectan la supervivencia y la diferenciación neuronal a través de varias cascadas de señalización . Sin embargo, la activación de estos receptores también tiene efectos significativos en las propiedades funcionales de las neuronas.

Los ligandos comunes de los receptores Trk son las neurotrofinas , una familia de factores de crecimiento esenciales para el funcionamiento del sistema nervioso. [ 3 ] La unión de estas moléculas es altamente específica. Cada tipo de neurotrofina presenta una afinidad de unión diferente hacia su receptor Trk correspondiente. La activación de los receptores Trk mediante la unión de neurotrofinas puede desencadenar cascadas de señalización que promueven la supervivencia y otras funciones celulares.

Origen del nombre trk

La abreviatura trk (a menudo pronunciada 'track') significa quinasa del receptor de tropomiosina o quinasa del receptor de tirosina [ 1 ] [ 4 ] (y no " receptor de tirosina quinasa" ni "quinasa relacionada con la tropomiosina ", como se ha confundido comúnmente).

La familia de receptores Trk recibe su nombre del oncogén trk , cuya identificación condujo al descubrimiento de su primer miembro, TrkA . [ 2 ] Trk , identificado inicialmente en un carcinoma de colon , se activa frecuentemente (25%) en carcinomas papilares de tiroides . [ 5 ] El oncogén se generó por una mutación en el cromosoma 1 que resultó en la fusión de los primeros siete exones de la tropomiosina a los dominios transmembrana y citoplasmático del receptor TrkA entonces desconocido. [ 4 ] Los receptores Trk normales no contienen secuencias de aminoácidos ni de ADN relacionadas con la tropomiosina.

Tipos y ligandos correspondientes

Los tres tipos más comunes de receptores Trk son TrkA, TrkB y TrkC. Cada uno de estos receptores presenta una afinidad de unión diferente a ciertos tipos de neurotrofinas. Las diferencias en la señalización iniciada por estos distintos tipos de receptores son importantes para generar diversas respuestas biológicas.

Los ligandos neurotróficos de los receptores Trk son ligandos procesados, [ 3 ] lo que significa que se sintetizan en formas inmaduras y luego se transforman mediante la escisión por proteasas . Las neurotrofinas inmaduras son específicas solo para un receptor común, el p75NTR . Sin embargo, la escisión por proteasas genera neurotrofinas con mayor afinidad por sus receptores Trk correspondientes. Estas neurotrofinas procesadas aún pueden unirse al p75NTR, pero con una afinidad mucho menor.

TrkA

TrkA es una proteína codificada por el gen NTRK1 y tiene la mayor afinidad por el factor de crecimiento nervioso (NGF) [ 4 ] . Después de que el NGF se une a TrkA, esto conduce a una dimerización inducida por ligando que causa la autofosforilación del segmento de tirosina quinasa , que a su vez activa la vía Ras/MAPK y la vía PI3K/Akt . [ 6 ] El NGF es un factor neurotrófico , y la interacción NGF/TrkA es crítica tanto en acciones locales como nucleares, regulando los conos de crecimiento , la motilidad y la expresión de genes que codifican la biosíntesis de enzimas para neurotransmisores. [ 7 ] Las neuronas sensoriales nociceptivas peptídicas expresan principalmente trkA y no trkB o trkC. El receptor TrkA está asociado con varias enfermedades como artritis inflamatoria , queratocono , dispepsia funcional y, en algunos casos, la sobreexpresión se ha relacionado con el desarrollo de cáncer. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] En otros casos, como el neuroblastoma, Trk A actúa como un indicador pronóstico prometedor, ya que tiene el potencial de inducir la diferenciación terminal de las células cancerosas de manera dependiente del contexto. [ 11 ]

TrkB

TrkB tiene la mayor afinidad por la unión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y NT-4 . El BDNF es un factor de crecimiento que desempeña funciones importantes en la supervivencia y función de las neuronas del sistema nervioso central . La unión del BDNF al receptor TrkB activa numerosas cascadas intracelulares que regulan el desarrollo y la plasticidad neuronal , la potenciación a largo plazo y la apoptosis . [ 12 ]

Aunque tanto BDNF como NT-4 tienen alta especificidad por TrkB, no son intercambiables. [ 13 ] En un estudio con un modelo de ratón donde la expresión de BDNF fue reemplazada por NT-4, el ratón con expresión de NT4 parecía ser más pequeño y exhibió una fertilidad reducida. [ 13 ]

Recientemente, estudios también han indicado que el receptor TrkB está asociado con la enfermedad de Alzheimer [ 12 ] y la depresión posterior a una hemorragia intracerebral. [ 14 ]

TrkC

TrkC se activa normalmente al unirse a NT-3 y tiene poca activación por otros ligandos. (TrkA y TrkB también se unen a NT-3, pero en menor medida. [ 3 ] ) TrkC se expresa principalmente en neuronas sensoriales propioceptivas . [ 3 ] Los axones de estas neuronas sensoriales propioceptivas son mucho más gruesos que los de las neuronas sensoriales nociceptivas, que expresan trkA. [ 3 ]

Regulación por p75NTR

p75NTR (receptor de neurotrofina p75) afecta la afinidad de unión y la especificidad de la activación del receptor Trk por neurotrofinas. La presencia de p75NTR es especialmente importante para aumentar la afinidad de unión de NGF a TrkA. [ 3 ] Aunque las constantes de disociación de p75NTR y TrkA son notablemente similares, su cinética es bastante diferente. [ 3 ] La reducción y mutación de los dominios citoplasmáticos y transmembrana de TrkA o p75NTR impiden la formación de sitios de unión de alta afinidad en TrkA. [ 3 ] Sin embargo, la unión de ligandos en p75NTR no es necesaria para promover la unión de alta afinidad. [ 3 ] Por lo tanto, los datos sugieren que la presencia de p75NTR afecta la conformación de TrkA, preferentemente el estado con sitio de unión de alta afinidad para NGF. [ 3 ] Sorprendentemente, aunque la presencia de p75NTR es esencial para promover la unión de alta afinidad, la unión de NT3 al receptor no es necesaria. [ 3 ]

Además de afectar la afinidad y la especificidad de los receptores Trk, el receptor de neurotrofina P75 (P75NTR) también puede reducir la ubiquitinación del receptor inducida por el ligando y retrasar la internalización y degradación del receptor.

Funciones esenciales en la diferenciación y la función.

Supervivencia y proliferación de células precursoras

Numerosos estudios, tanto in vivo como in vitro , han demostrado que las neurotrofinas tienen efectos de proliferación y diferenciación en precursores neuroepiteliales del SNC, células de la cresta neural o precursores del sistema nervioso entérico . [ 15 ] TrkA que expresa NGF no solo aumenta la supervivencia de las clases C y A delta de neuronas nociceptoras, sino que también afecta las propiedades funcionales de estas neuronas.4 Como se mencionó anteriormente, BDNF mejora la supervivencia y la función de las neuronas en el SNC, particularmente las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal , así como las neuronas en el hipocampo y la corteza. [ 16 ]

El BDNF pertenece a la familia de las neurotrofinas, factores de crecimiento, y afecta la supervivencia y la función de las neuronas en el sistema nervioso central, particularmente en regiones cerebrales susceptibles a la degeneración en la enfermedad de Alzheimer. El BDNF mejora la supervivencia de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal, así como de las neuronas del hipocampo y la corteza. [ 16 ]

Se ha demostrado que TrkC, que expresa NT3, promueve la proliferación y supervivencia de células de la cresta neural cultivadas , precursores de oligodendrocitos y la diferenciación de precursores de neuronas del hipocampo. [ 15 ]

Control de la inervación del objetivo

Cada una de las neurotrofinas mencionadas anteriormente promueve el crecimiento de neuritas . [ 15 ] La señalización NGF/TrkA regula el avance de los conos de crecimiento de las neuronas simpáticas ; incluso cuando las neuronas recibieron un soporte trófico (de mantenimiento y nutrición) adecuado, un experimento demostró que no crecieron en compartimentos relacionados sin NGF. [ 15 ] El NGF aumenta la inervación de los tejidos que reciben inervación simpática o sensorial e induce una inervación aberrante en tejidos que normalmente no están inervados. [ 15 ]

La señalización NGF/TrkA aumenta la expresión de BDNF, que se transporta tanto a las terminaciones periféricas como centrales de las neuronas sensoriales nociceptivas. [ 15 ] En la periferia, la unión de TrkB/BDNF y la unión de TrkB/ NT-4 sensibilizan agudamente la vía nociceptiva, que requiere la presencia de mastocitos . [ 15 ]

Función de las neuronas sensoriales

Los receptores Trk y sus ligandos (neurotrofinas) también afectan las propiedades funcionales de las neuronas. [ 15 ] Tanto NT-3 como BDNF son importantes en la regulación y el desarrollo de las sinapsis formadas entre neuronas aferentes y neuronas motoras . [ 15 ] El aumento de la unión de NT-3/trkC produce potenciales postsinápticos excitatorios (EPSP) monosinápticos más grandes y reduce los componentes polisinápticos . [ 15 ] Por otro lado, el aumento de la unión de NT-3 a trkB y BDNF tiene el efecto opuesto, reduciendo el tamaño de los potenciales postsinápticos excitatorios (EPSP) monosinápticos y aumentando la señalización polisináptica. [ 15 ]

Formación de la columna de dominancia ocular

En el desarrollo del sistema visual de los mamíferos, los axones de cada ojo cruzan el núcleo geniculado lateral (NGL) y terminan en capas separadas de la corteza estriada . Sin embargo, los axones de cada NGL solo pueden ser impulsados ​​por un lado del ojo, pero no por ambos a la vez. Estos axones que terminan en la capa IV de la corteza estriada dan como resultado columnas de dominancia ocular . Un estudio muestra que la densidad de axones inervadores en la capa IV del NGL puede ser aumentada por BDNF exógeno y reducida por un eliminador de BDNF endógeno. [ 15 ] Por lo tanto, plantea la posibilidad de que ambos agentes estén involucrados en algún mecanismo de clasificación que aún no se comprende bien. [ 15 ] Estudios previos con un modelo de gato han demostrado que la privación monocular ocurre cuando la entrada a uno de los ojos de los mamíferos está ausente durante el período crítico (ventana crítica). Sin embargo, un estudio demostró que la infusión de NT-4 (un ligando de trkB) en la corteza visual durante el período crítico previene muchas consecuencias de la privación monocular . [ 15 ] Sorprendentemente, incluso después de perder respuestas durante el período crítico, se ha demostrado que la infusión de NT-4 puede restaurarlas. [ 15 ]

Fuerza y ​​plasticidad sináptica

En el hipocampo de los mamíferos , los axones de las células piramidales CA3 se proyectan hacia las células CA1 a través de las colaterales de Schaffer . La potenciación a largo plazo (LTP) puede inducirse en cualquiera de estas vías, pero es específica solo de la que se estimula con tétanos . El axón estimulado no afecta la propagación a la otra vía. Los receptores TrkB se expresan en la mayoría de estas neuronas hipocampales, incluidas las células granulares del giro dentado , las células piramidales CA3 y CA1, y las interneuronas inhibitorias . [ 15 ] La LTP puede verse muy reducida por mutantes de BDNF. [ 15 ] En un estudio similar sobre un ratón mutante con expresión reducida de receptores trkB, la LTP de las células CA1 se redujo significativamente. [ 15 ] La pérdida de TrkB también se ha relacionado con la interferencia en la adquisición y consolidación de la memoria en muchos paradigmas de aprendizaje. [ 15 ]

Función de los oncogenes Trk en el cáncer.

Aunque originalmente se identificó como una fusión oncogénica en 1982, [ 17 ] solo recientemente ha resurgido el interés en la familia Trk en relación con su papel en los cánceres humanos debido a la identificación de fusiones génicas NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) y NTRK3 (TrkC) y otras alteraciones oncogénicas en varios tipos de tumores. [ 18 ] Más específicamente, la expresión diferencial de los receptores Trk se correlaciona estrechamente con el pronóstico y el resultado en varios cánceres, como el neuroblastoma . TrkA se considera un buen marcador de pronóstico, ya que puede inducir la diferenciación terminal de las células, mientras que TrkB se asocia con un mal pronóstico, debido a su correlación con la amplificación de MYCN . Como resultado, se han explorado los inhibidores de Trk como una posible vía de tratamiento en el campo de la medicina de precisión . Los inhibidores de Trk se encuentran (en 2015) en ensayos clínicos y han mostrado resultados prometedores en la reducción de tumores humanos. [ 19 ]

Inhibidores de Trk en desarrollo

  • Entrectinib (anteriormente RXDX-101, nombre comercial Rozlytrek ) es un fármaco desarrollado por Ignyta, Inc., con actividad antitumoral. Se trata de un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa (ITK) del receptor pan-trk que actúa sobre las fusiones génicas en trkA , trkB y trkC (codificadas por los genes NTRK1 , NTRK2 y NTRK3 ) y que actualmente se encuentra en la fase 2 de ensayos clínicos. [ 20 ]
  • Larotrectinib (nombre comercial Vitrakvi), originalmente dirigido a sarcomas de tejidos blandos, fue aprobado en noviembre de 2018 como un inhibidor independiente del tejido de TrkA, TrkB y TrkC desarrollado por Array BioPharma para tumores sólidos con mutaciones de fusión NTRK. [ 21 ]
  • Eratrectinib (anteriormente VC004) es un fármaco desarrollado por Jiangsu Vcare Pharmatech. Fue aprobado en junio de 2026 para el tratamiento de tumores sólidos en China. [ 22 ]

Debido a este desarrollo de inhibidores de TRK eficaces, la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) recomienda que se realicen pruebas para detectar mutaciones de fusión de NTRK en el estudio del cáncer de pulmón de células no pequeñas. [ 23 ]

Vía de activación

Los receptores Trk se dimerizan en respuesta al ligando, al igual que otros receptores de tirosina quinasa. [ 3 ] Estos dímeros se fosforilan entre sí y potencian la actividad catalítica de la quinasa. [ 3 ] Los receptores Trk afectan el crecimiento y la diferenciación neuronal mediante la activación de diferentes cascadas de señalización. Las tres vías conocidas son PLC, Ras/MAPK (proteína quinasa activada por mitógeno) y PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa). [ 3 ] Estas vías implican la intercepción de programas de muerte celular nucleares y mitocondriales. [ 3 ] Estas cascadas de señalización conducen finalmente a la activación de un factor de transcripción , CREB (proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc), que a su vez activa los genes diana. [ 3 ]

vías de la PKC

La unión de la neurotrofina conduce a la fosforilación de la fosfolipasa C (PLC) por el receptor trk. Esta fosforilación de la PLC induce una enzima que cataliza la degradación de lípidos a diacilglicerol e inositol(1,4,5). [ 3 ] El diacilglicerol puede activar indirectamente la PI3 quinasa o varias isoformas de la proteína quinasa C (PKC), mientras que el inositol(1,4,5) promueve la liberación de calcio de los depósitos intracelulares. [ 3 ]

Vía Ras/MAPK

La señalización a través de la vía Ras/MAPK es importante para la diferenciación inducida por neurotrofinas de células neuronales y de neuroblastoma . [ 3 ] La fosforilación de residuos de tirosina en los receptores Trk condujo a la activación de las moléculas Ras , H-Ras y K-Ras . [ 3 ] H-Ras se encuentra en balsas lipídicas , incrustadas dentro de la membrana plasmática , mientras que K-Ras se encuentra predominantemente en la región desordenada de la membrana. [ 3 ] RAP, una molécula unida a vesículas que también participa en la cascada, se localiza en la región intracelular. [ 3 ]

La activación de estas moléculas da lugar a dos vías alternativas de MAP quinasas . [ 3 ] Erk 1,2 puede ser estimulada a través de las cascadas de activación de K-Ras, Raf1 y MEK 1,2, mientras que ERK5 es estimulada a través de las cascadas de activación de B-Raf, MEK5 y Erk 5. [ 3 ] Sin embargo, aún se desconoce si la PKC (proteína quinasa C) podría activar MEK5. [ 3 ]

vía PI3

La señalización de la vía PI3 es fundamental tanto para la mediación de la supervivencia inducida por neurotrofinas como para la regulación del tráfico vesicular. [ 3 ] El receptor trk estimula los heterodímeros PI3K, lo que provoca la activación de las quinasas PDK-1 y Akt . [ 3 ] Akt a su vez estimula FRK ( factor de transcripción de la familia Forkhead ), BAD y GSK-3 .

TrkA contra TrkC

Algunos estudios han sugerido que el acoplamiento NGF/TrkA provoca la activación preferencial de la vía Ras/MAPK, mientras que el acoplamiento NT3/TrkC provoca la activación preferencial de la vía PI3. [ 3 ]

Véase también

Referencias

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