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Gen supresor de tumores

El ciclo celular . Muchos supresores tumorales actúan regulando el ciclo en puntos de control específicos para evitar que las células dañadas se repliquen. Un gen supresor de tu...

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El ciclo celular . Muchos supresores tumorales actúan regulando el ciclo en puntos de control específicos para evitar que las células dañadas se repliquen.

Un gen supresor de tumores ( GST ), o gen antioncogénico , es un gen que regula la célula durante la división y replicación celular . [ 1 ] Cuando un gen supresor de tumores muta , se produce una pérdida o reducción de su función. En combinación con otras mutaciones genéticas, esto podría permitir que la célula crezca de forma anormal. La pérdida de función de estos genes puede ser incluso más significativa en el desarrollo de cánceres humanos, en comparación con la activación de oncogenes . [ 2 ]

Los TSG se pueden agrupar en las siguientes categorías: genes cuidadores , genes guardianes y, más recientemente, genes paisajistas. Los genes cuidadores aseguran la estabilidad del genoma mediante la reparación del ADN y, posteriormente, cuando mutan, permiten que se acumulen mutaciones. [ 3 ] Mientras tanto, los genes guardianes regulan directamente el crecimiento celular, ya sea inhibiendo la progresión del ciclo celular o induciendo la apoptosis . [ 3 ] Por último, los genes paisajistas regulan el crecimiento contribuyendo al entorno circundante y, cuando mutan, pueden causar un entorno que promueve la proliferación no regulada. [ 4 ] Los esquemas de clasificación están evolucionando a medida que se producen avances médicos en campos como la biología molecular , la genética y la epigenética .

Historia

El descubrimiento de los oncogenes y su capacidad para desregular los procesos celulares relacionados con la proliferación y el desarrollo celular apareció primero en la literatura, en contraposición a la idea de los genes supresores de tumores. [ 5 ] Sin embargo, la idea de que la mutación genética conduce a un mayor crecimiento tumoral dio paso a otra posible idea genética: la de genes que desempeñan un papel en la disminución del crecimiento y desarrollo celular. Esta idea no se consolidó hasta que Henry Harris realizó experimentos con hibridación de células somáticas en 1969. [ 6 ]

Within Harris's experiments, tumor cells were fused with normal somatic cells to make hybrid cells. Each cell had chromosomes from both parents and upon growth, a majority of these hybrid cells did not have the capability of developing tumors within animals.[6] The suppression of tumorigenicity in these hybrid cells prompted researchers to hypothesize that genes within the normal somatic cell had inhibitory actions to stop tumor growth.[6] This initial hypothesis eventually lead to the discovery of the first classic tumor suppressor gene by Alfred Knudson, known as the Rb gene, which codes for the retinoblastoma tumor suppressor protein.[5]

Alfred Knudson, a pediatrician and cancer geneticist, proposed that in order to develop retinoblastoma, two allelic mutations are required to lose functional copies of both the Rb genes to lead to tumorigenicity.[6] Knudson observed that retinoblastoma often developed early in life for younger patients in both eyes, while in some rarer cases retinoblastoma would develop later in life and only be unilateral.[5] This unique development pattern allowed Knudson and several other scientific groups in 1971 to correctly hypothesize that the early development of retinoblastoma was caused by inheritance of one loss of function mutation to an RB germ-line gene followed by a later de novo mutation on its functional Rb gene allele. The more sporadic occurrence of unilateral development of retinoblastoma was hypothesized to develop much later in life due to two de novo mutations that were needed to fully lose tumor suppressor properties.[5] This finding formed the basis of the two-hit hypothesis. In order to verify that the loss of function of tumor suppressor genes causes increased tumorigenicity, interstitial deletion experiments on chromosome 13q14 were conducted to observe the effect of deleting the loci for the Rb gene. This deletion caused increased tumor growth in retinoblastoma, suggesting that loss or inactivation of a tumor suppressor gene can increase tumorigenicity.[6]

Two-hit hypothesis

A diferencia de los oncogenes , los genes supresores de tumores generalmente siguen la hipótesis de los dos golpes , que establece que ambos alelos que codifican una proteína en particular deben verse afectados antes de que se manifieste un efecto. [ 7 ] Si solo un alelo del gen está dañado, el otro aún puede producir suficiente proteína correcta para mantener la función adecuada. En otras palabras, los alelos mutantes de los genes supresores de tumores suelen ser recesivos , mientras que los alelos mutantes de los oncogenes suelen ser dominantes . [ 8 ]

Modelos de supresión tumoral
Ilustración de la hipótesis de dos golpes

Propuesto por AG Knudson para casos de retinoblastoma. [ 7 ] Observó que el 40% de los casos en EE. UU. eran causados ​​por una mutación en la línea germinal. Sin embargo, los padres afectados podían tener hijos sin la enfermedad, pero los hijos no afectados se convertían en padres de niños con retinoblastoma. [ 9 ] Esto indica que se podría heredar una línea germinal mutada pero no presentar la enfermedad. Knudson observó que la edad de inicio del retinoblastoma seguía una cinética de segundo orden , lo que implicaba que eran necesarios dos eventos genéticos independientes. Reconoció que esto era consistente con una mutación recesiva que involucra un solo gen, pero que requiere una mutación bialélica. Los casos hereditarios involucran una mutación heredada y una sola mutación en el alelo normal. [ 9 ] El retinoblastoma no hereditario involucra dos mutaciones, una en cada alelo. [ 9 ] Knudson también señaló que los casos hereditarios a menudo desarrollaban tumores bilaterales y los desarrollaban más temprano en la vida, en comparación con los casos no hereditarios donde los individuos solo estaban afectados por un solo tumor. [ 9 ]

Existen excepciones a la regla de los dos golpes para los supresores tumorales, como ciertas mutaciones en el producto del gen p53 . Las mutaciones de p53 pueden funcionar como un dominante negativo , lo que significa que una proteína p53 mutada puede impedir la función de la proteína natural producida por el alelo no mutado. [ 10 ] Otros genes supresores tumorales que no siguen la regla de los dos golpes son aquellos que presentan haploinsuficiencia , incluyendo PTCH en el meduloblastoma y NF1 en el neurofibroma . Otro ejemplo es p27 , un inhibidor del ciclo celular, que cuando un alelo está mutado causa una mayor susceptibilidad a los carcinógenos. [ 11 ]

Funciones

The proteins encoded by most tumor suppressor genes inhibit cell proliferation or survival. Inactivation of tumor suppressor genes therefore leads to tumor development by eliminating negative regulatory proteins. In most cases, tumor suppressor proteins inhibit the same cell regulatory pathways that are stimulated by the products of oncogenes.[12] While tumor suppressor genes have the same main function, they have various mechanisms of action, that their transcribed products perform, which include the following:[13]

  1. Intracellular proteins, that control gene expression of a specific stage of the cell cycle. If these genes are not expressed, the cell cycle does not continue, effectively inhibiting cell division. (e.g., pRB and p16)[14]
  2. Receptors or signal transducers for secreted hormones or developmental signals that inhibit cell proliferation (e.g., transforming growth factor (TGF)-β and adenomatous polyposis coli (APC)).[15]
  3. Checkpoint-control proteins that trigger cell cycle arrest in response to DNA damage or chromosomal defects (e.g., breast cancer type 1 susceptibility protein (BRCA1), p16, and p14).[16]
  4. Proteins that induce apoptosis. If damage cannot be repaired, the cell initiates programmed cell death to remove the threat it poses to the organism as a whole. (e.g., p53).[17]
  5. Cell adhesion. Some proteins involved in cell adhesion prevent tumor cells from dispersing, block loss of contact inhibition, and inhibit metastasis. These proteins are known as metastasis suppressors. (e.g., CADM1)[18][19]
  6. Proteínas implicadas en la reparación de errores en el ADN . Los genes de mantenimiento codifican proteínas que funcionan reparando mutaciones en el genoma, impidiendo que las células se repliquen con mutaciones. Además, el aumento de la tasa de mutación debido a la disminución de la reparación del ADN conduce a una mayor inactivación de otros supresores tumorales y a la activación de oncogenes. [ 20 ] (p. ej., p53 y la proteína 2 de reparación de errores de apareamiento del ADN (MSH2)). [ 21 ]
  7. Ciertos genes también pueden actuar como supresores tumorales y oncogenes. Denominados protooncogenes con función supresora de tumores, estos genes actúan como "agentes dobles" que regulan la transcripción tanto positiva como negativamente (por ejemplo, los receptores NOTCH , TP53 y FAS ). [ 22 ]

Influencias epigenéticas

La expresión de genes, incluidos los supresores de tumores, puede alterarse mediante modificaciones bioquímicas conocidas como metilación del ADN . [ 23 ] La metilación es un ejemplo de modificación epigenética, que comúnmente regula la expresión en genes de mamíferos. La adición de un grupo metilo a las colas de las histonas o directamente al ADN provoca que el nucleosoma se compacte, restringiendo la transcripción de cualquier gen en esta región. Este proceso no solo puede inhibir la expresión génica, sino que también puede aumentar la probabilidad de mutaciones. Stephen Baylin observó que si las regiones promotoras experimentan un fenómeno conocido como hipermetilación, esto podría resultar en errores transcripcionales posteriores, silenciamiento de genes supresores de tumores, plegamiento incorrecto de proteínas y, finalmente, crecimiento del cáncer. Baylin et al. encontraron inhibidores de la metilación conocidos como azacitidina y decitabina . Estos compuestos pueden ayudar a prevenir el crecimiento del cáncer al inducir la reexpresión de genes previamente silenciados, detener el ciclo celular de la célula tumoral y forzarla a la apoptosis. [ 24 ]

Actualmente se están investigando otros ensayos clínicos sobre tratamientos para la hipermetilación, así como terapias alternativas de supresión tumoral que incluyen la prevención de la hiperplasia tisular, el desarrollo tumoral o la diseminación metastásica de los tumores. [ 25 ] El equipo que trabaja con Wajed ha investigado la metilación del tejido neoplásico con el fin de identificar en el futuro opciones de tratamiento tempranas para la modificación genética que puedan silenciar el gen supresor de tumores. [ 26 ] Además de la metilación del ADN, otras modificaciones epigenéticas como la desacetilación de histonas o las proteínas de unión a la cromatina pueden impedir que la ADN polimerasa transcriba eficazmente las secuencias deseadas, como las que contienen genes supresores de tumores. [ 27 ]

Importancia clínica

La terapia génica se utiliza para restablecer la función de un gen mutado o eliminado. Cuando los genes supresores de tumores se alteran de forma que su expresión disminuye o desaparece , pueden surgir varios problemas graves para el huésped. Por ello, los genes supresores de tumores se han estudiado y utilizado con frecuencia en la terapia génica. Los dos métodos principales que se utilizan actualmente para introducir material genético en las células son la administración viral y la no viral. [ 26 ]

Métodos virales

El método viral de transferencia de material genético aprovecha el poder de los virus . [ 26 ] Mediante el uso de virus resistentes a las alteraciones del material genético, los métodos virales de terapia génica para genes supresores de tumores han demostrado ser exitosos. [ 28 ] En este método, se utilizan vectores virales. Los dos vectores más utilizados son los vectores adenovirales y los vectores adenoasociados . La manipulación genética in vitro de estos tipos de vectores es sencilla y su aplicación in vivo es relativamente segura en comparación con otros vectores. [ 26 ] [ 29 ] Antes de insertar los vectores en los tumores del huésped, se preparan mutando o eliminando las partes de su genoma que controlan la replicación . Esto los hace más seguros para la inserción . Luego, el material genético deseado se inserta y se liga al vector. [ 28 ] En el caso de los genes supresores de tumores, se ha utilizado con éxito material genético que codifica p53 , el cual, tras su aplicación, ha mostrado una reducción en el crecimiento o proliferación tumoral . [ 29 ] [ 30 ]

Métodos no virales

El método no viral de transferencia de material genético se utiliza con menos frecuencia que el método viral. [ 26 ] [ 29 ] Sin embargo, el método no viral es un método de administración de genes más rentable, seguro y disponible, sin mencionar que los métodos no virales han demostrado inducir menos respuestas inmunes del huésped y no tienen restricciones en el tamaño o longitud del material genético transferible. [ 26 ] La terapia génica no viral utiliza métodos químicos o físicos para introducir material genético en las células deseadas . [ 26 ] [ 29 ] Los métodos químicos se utilizan principalmente para la introducción de genes supresores de tumores y se dividen en dos categorías que son plásmidos desnudos o plásmidos recubiertos de liposomas . [ 29 ] La estrategia de plásmidos desnudos ha ganado interés debido a sus métodos fáciles de usar. [ 26 ] La inyección directa en los músculos permite que el plásmido sea absorbido por la célula de posibles tumores donde el material genético del plásmido puede incorporarse al material genético de las células tumorales y revertir cualquier daño previo hecho a los genes supresores de tumores. [ 26 ] [ 29 ] El método del plásmido recubierto de liposomas también ha sido de interés recientemente ya que produce una respuesta inmune del huésped relativamente baja y es eficiente con la focalización celular. [ 29 ] La cápsula cargada positivamente en la que se empaqueta el material genético ayuda con la atracción electrostática a las membranas cargadas negativamente de las células, así como al ADN cargado negativamente de las células tumorales. [ 26 ] [ 29 ] De esta manera, los métodos no virales de terapia génica son altamente efectivos para restaurar la función del gen supresor de tumores en células tumorales que han perdido parcial o totalmente esta función.

Limitaciones

Las terapias génicas virales y no virales mencionadas anteriormente se utilizan comúnmente, pero cada una presenta ciertas limitaciones que deben considerarse. La limitación más importante de estos métodos radica en la eficacia con la que las células tumorales del huésped captan los vectores adenovirales y adenoasociados, los plásmidos desnudos o los plásmidos recubiertos de liposomas. Si no se logra una correcta captación por parte de las células tumorales del huésped, la reinserción genera problemas como el reconocimiento de estos vectores o plásmidos por el sistema inmunitario del huésped y su destrucción, lo que reduce aún más la eficacia general del tratamiento de terapia génica. [ 30 ]

Ejemplos

[ 26 ]

  • Proteína del retinoblastoma (pRb) . La pRb fue la primera proteína supresora de tumores descubierta en el retinoblastoma humano ; sin embargo, evidencia reciente también ha implicado a la pRb como un factor de supervivencia tumoral. El gen RB1 es un gen guardián que bloquea la proliferación celular, regula la división celular y la muerte celular. [ 9 ] Específicamente, la pRb impide la progresión del ciclo celular de la fase G1 a la fase S al unirse a E2F y reprimir la transcripción génica necesaria. [ 31 ] Esto impide que la célula replique su ADN si hay daño.
  • p53.TP53, a caretaker gene, encodes the protein p53, which is nicknamed "the guardian of the genome". p53 has many different functions in the cell including DNA repair, inducing apoptosis, transcription, and regulating the cell cycle.[32] Mutated p53 is involved in many human cancers, of the 6.5 million cancer diagnoses each year about 37% are connected to p53 mutations.[32] This makes it a popular target for new cancer therapies. Homozygous loss of p53 is found in 65% of colon cancers, 30–50% of breast cancers, and 50% of lung cancers. Mutated p53 is also involved in the pathophysiology of leukemias, lymphomas, sarcomas, and neurogenic tumors. Abnormalities of the p53 gene can be inherited in Li-Fraumeni syndrome (LFS), which increases the risk of developing various types of cancers.
  • BCL2.BCL2 is a family of proteins that are involved in either inducing or inhibiting apoptosis.[33] The main function is involved in maintaining the composition of the mitochondria membrane, and preventing cytochrome c release into the cytosol.[33] When cytochrome c is released from the mitochondria it starts a signaling cascade to begin apoptosis.[34]
  • SWI/SNF. SWI/SNF is a chromatin remodeling complex, which is lost in about 20% of tumors.[35] The complex consists of 10-15 subunits encoded by 20 different genes.[35] Mutations in the individual complexes can lead to misfolding, which compromises the ability of the complex to work together as a whole. SWI/SNF has the ability move nucleosomes, which condenses DNA, allowing for transcription or block transcription from occurring for certain genes.[35] Mutating this ability could cause genes to be turned on or off at the wrong times.

As the cost of DNA sequencing continues to diminish, more cancers can be sequenced. This allows for the discovery of novel tumor suppressors and can give insight on how to treat and cure different cancers in the future. Other examples of tumor suppressors include pVHL, APC, CD95, ST5, YPEL3, ST7, and ST14, p16, BRCA2.[36]

See also

Referencias

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