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glicoproteína de superficie variante

La glicoproteína de superficie variante ( VSG ) es una proteína de ~60 kDa que se empaqueta densamente en la superficie celular de los parásitos protozoarios pertenecientes al g...

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La glicoproteína de superficie variante ( VSG ) es una proteína de ~60 kDa que se empaqueta densamente en la superficie celular de los parásitos protozoarios pertenecientes al género Trypanosoma . Este género es notable por sus proteínas de superficie celular. Fueron aisladas por primera vez de Trypanosoma brucei en 1975 por George Cross . [ 1 ] La VSG permite a los parásitos tripanosomátidos evadir el sistema inmunitario del huésped mamífero mediante una extensa variación antigénica . Forman una capa superficial de 12–15 nm. Los dímeros de VSG constituyen ~90% de todas las proteínas de la superficie celular y ~10% de las proteínas celulares totales. Por esta razón, estas proteínas son altamente inmunogénicas y una respuesta inmunitaria generada contra una capa específica de VSG matará rápidamente a los tripanosomas que expresen esta variante. Sin embargo, con cada división celular existe la posibilidad de que la progenie cambie la expresión para modificar la VSG que se expresa. La VSG no tiene una actividad bioquímica predefinida .

La membrana celular de Trypanosoma brucei está densamente poblada de dímeros de VSG, que constituyen aproximadamente el 90% de su proteína de superficie celular, lo que permite al parásito evadir el sistema inmunitario y establecer una infección crónica.

El parásito posee un amplio repertorio celular de VSG antigénicamente distintos (~1500/2000 completos y parciales ( pseudogenes )) ubicados en matrices teloméricas y subteloméricas (en cromosomas de megabases o minicromosomas ). Los VSG se expresan desde un sitio de expresión en el torrente sanguíneo (BES, ES) en un policistrón mediante la ARN polimerasa I (reclutada a un promotor de tipo ribosomal ) junto con otros genes asociados a ES (ESAG), entre los que se encuentra el receptor de transferrina (Tfr: ESAG6, ESAG7). Solo se expresa un gen VSG a la vez, ya que solo uno de los ~15 ES está activo en una célula. La expresión de VSG se "conmuta" mediante la recombinación homóloga de un gen de copia básica silente de una matriz (dirigida por homología) al sitio de expresión telomérico activo. [ 2 ] Durante esta transición, los tripanosomas muestran simultáneamente VSG pre- y post-conmutación en su superficie. Este proceso de reemplazo de la cubierta es fundamental para la supervivencia de las células que han experimentado un cambio reciente, ya que los VSG iniciales siguen siendo objetivos de la creciente respuesta de anticuerpos del huésped. Los genes VSG mosaico pueden crearse mediante la recombinación homóloga de un gen VSG parcial de una matriz. Este gen parcial puede reemplazar cualquier porción del gen VSG existente, creando un nuevo VSG mosaico. Las mediciones de la vida media de los VSG sugieren que los VSG iniciales pueden persistir en la superficie de los tripanosomas que han experimentado un cambio genético durante varios días. Aún no está claro si la regulación del cambio de VSG es puramente estocástica o si los estímulos ambientales afectan la frecuencia del cambio. El hecho de que el cambio ocurra in vitro sugiere que existe al menos un elemento estocástico e independiente del huésped en el proceso.

La variación antigénica provoca oleadas cíclicas de parasitemia, una de las características de la tripanosomiasis africana humana . Este ciclo dura entre 5 y 8 días. Esto se debe a que la diversidad de cápsides expresadas por la población de tripanosomas hace que el sistema inmunitario siempre vaya un paso por detrás: se necesitan varios días para que se desarrolle una respuesta inmunitaria contra un determinado gen VSG, lo que permite que la población se diversifique a medida que los individuos experimentan nuevos eventos de cambio. La repetición de este proceso impide la extinción de la población de tripanosomas infectantes, lo que permite la persistencia crónica de los parásitos en el huésped y aumenta las oportunidades de transmisión.

En Trypanosoma brucei

En Trypanosoma brucei , la superficie celular está cubierta por una densa capa de ~5 millones de dímeros VSG , [ 3 ] ~90% de todas las proteínas de la superficie celular y ~10% de las proteínas celulares totales.

Las propiedades de la capa VSG que permiten la evasión inmunitaria son:

  • Protección: la densa estructura de la cubierta VSG (las proteínas VSG se agrupan unas junto a otras) impide que el sistema inmunitario del huésped mamífero acceda a la membrana plasmática o a cualquier otro epítopo de superficie invariante del parásito (como canales iónicos , transportadores , receptores , etc.). La cubierta es uniforme y está compuesta por millones de copias de la misma molécula; por lo tanto, la VSG es la única parte del tripanosoma que el sistema inmunitario puede reconocer. [ 4 ]
  • Variación antigénica periódica : la capa de VSG experimenta frecuentes modificaciones genéticas estocásticas —«cambios»— que permiten que las variantes que expresan una nueva capa de VSG escapen a la respuesta inmune específica generada contra la capa anterior. Esta variación antigénica crea oleadas cíclicas de parasitemia características de la tripanosomiasis humana africana. [ 5 ]
  • Limpieza de antígenos y reciclaje de VSG: el VSG se recicla eficientemente a través del bolsillo flagelar del tripanosoma, lo que permite que los anticuerpos se "limpien" del VSG antes de su reincorporación a la membrana celular. Es importante destacar que los VSG reconocidos y unidos por anticuerpos son empujados selectivamente hacia el bolsillo flagelar a un ritmo más rápido que el VSG no identificado; en este caso, el anticuerpo actúa como una "vela", que acelera el proceso de transporte del VSG al área de reciclaje. [ 6 ]

Los VSG de T. brucei se unen a la membrana plasmática mediante una unión covalente a dos anclajes de glicosilfosfatidilinositol (GPI) (uno por monómero ), [ 7 ] lo que dirige su tráfico hacia adelante desde el RE hasta el bolsillo flagelar para su incorporación a la membrana, como predice la hipótesis de valencia de GPI. [ 8 ] [ 9 ]

Los VSG son reemplazados por una capa igualmente densa de prociclinas cuando el parásito se diferencia en la forma procíclica en el intestino medio de la mosca tsetsé . Se produce una inhibición muy rápida de la transcripción del gen VSG tan pronto como baja la temperatura. [ 10 ]

Expresión

La fuente de variabilidad de VSG durante la infección es un gran "archivo" de genes VSG presentes en el genoma de T. brucei . Algunos de estos son genes completos e intactos ; otros son pseudogenes (típicamente con mutaciones de cambio de marco de lectura , codones de parada prematuros o fragmentación). [ 11 ] La expresión de un VSG antigénicamente diferente puede ocurrir simplemente cambiando a un gen VSG completo diferente mediante el cambio del sitio de expresión (cambiando qué ES está activo). Además, se pueden generar genes VSG quiméricos o "mosaicos" combinando segmentos de más de un gen VSG silente. La formación de VSG mosaico permite la expresión (parcial) de pseudogenes VSG , que pueden constituir la mayor parte del archivo VSG y pueden contribuir directamente a la variación antigénica, aumentando enormemente la capacidad del tripanosoma para evadir el sistema inmunitario y planteando un problema importante para el desarrollo de vacunas . [ 12 ]

Los genes VSG pueden mantenerse silenciados y activarse en cualquier momento. El VSG expresado siempre se encuentra en un Sitio de Expresión (SE), que son loci de expresión especializados ubicados en los telómeros de algunos cromosomas grandes e intermedios. Cada SE es una unidad policistrónica que contiene varios Genes Asociados al Sitio de Expresión (ESAG), todos expresados ​​junto con el VSG activo. Si bien existen múltiples SE, solo uno está activo a la vez. Varios mecanismos parecen estar involucrados en este proceso, pero la naturaleza exacta del silenciamiento aún no está clara. [ 13 ]

El gen VSG expresado puede cambiarse activando un sitio de expresión diferente (y, por lo tanto, cambiando la expresión del VSG en ese sitio), o cambiando el gen VSG en el sitio activo a una variante diferente. El genoma contiene muchas copias de genes VSG, tanto en minicromosomas como en secciones repetidas en el interior de los cromosomas. Estos son generalmente silenciosos, típicamente con secciones omitidas o codones de parada prematuros, pero son importantes en la evolución de nuevos genes VSG. Se estima que hasta el 10% del genoma de T. brucei puede estar compuesto por genes o pseudogenes VSG . Cualquiera de estos genes puede ser trasladado al sitio activo por recombinación para su expresión. Nuevamente, los mecanismos exactos que controlan esto no están claros, pero el proceso parece depender de la maquinaria de reparación del ADN y un proceso de recombinación homóloga . [ 14 ]

El sitio de expresión en el torrente sanguíneo (BES), o sitio de expresión telomérico, se utiliza para intercambiar glicoproteínas de superficie variantes cuando se encuentra en el torrente sanguíneo del huésped para escapar del sistema del complemento . Los BES son polimórficos en tamaño y estructura, pero revelan una arquitectura sorprendentemente conservada en el contexto de una recombinación extensa. Existen BES muy pequeños y muchos BES funcionales no contienen el complemento completo de genes asociados al sitio de expresión (ESAG). [ 15 ] Hay una colección estimada de 20 a 30 sitios, cada uno activo a la vez. [ 16 ] Los sitios de expresión VSG activos están desprovistos de nucleosomas . [ 17 ]

Los repertorios genéticos en T. brucei han divergido hasta volverse específicos de cada cepa. [ 18 ]

Los genes de glicoproteínas de superficie variantes de T. brucei se han clasificado en dos grupos dependiendo de si se observa o no duplicación de los genes cuando se expresan. [ 19 ]

Mecanismos de cambio de VSG en T. brucei: A. Estructura del sitio de expresión que incluye los genes asociados al sitio de expresión (ESAG), la secuencia repetida de 70 pares de bases aguas arriba, el gen VSG expresado y el telómero B. Mecanismo de conversión de VSG en matriz: Un VSG silencioso se copia de una matriz de VSG subtelomérica en un ES, donde reemplaza al VSG activo. C. Conversión de VSG telomérica: Un VSG telomérico (que incluye la secuencia repetida de 70 pb aguas arriba y el telómero aguas abajo) reemplaza al VSG activo en el ES D. Conversión de VSG segmentaria: La secuencia se copia de múltiples genes VSG inactivos y se combina en un nuevo VSG mosaico que ocupa el ES E. Cambio de VSG transcripcional: Un mecanismo no basado en recombinación que activa un nuevo ES (previamente silencioso), mientras inactiva el ES previamente activo.
Mecanismos de cambio de VSG en T. brucei: A. Estructura del sitio de expresión que incluye los genes asociados al sitio de expresión (ESAG), la secuencia repetida de 70 pares de bases aguas arriba, el gen VSG expresado y el telómero B. Mecanismo de conversión de VSG en matriz: Un VSG silencioso se copia de una matriz de VSG subtelomérica en un ES, donde reemplaza al VSG activo. C. Conversión de VSG telomérica: Un VSG telomérico (que incluye la secuencia repetida de 70 pb aguas arriba y el telómero aguas abajo) reemplaza al VSG activo en el ES D. Conversión de VSG segmentaria: La secuencia se copia de múltiples genes VSG inactivos y se combina en un nuevo VSG mosaico que ocupa el ES E. Cambio de VSG transcripcional: Un mecanismo no basado en recombinación que activa un nuevo ES (previamente silencioso), mientras inactiva el ES previamente activo.

Tráfico de secretas

Los tripanosomas poseen un sistema de transporte de membrana simple y polarizado que consta de un único retículo endoplasmático , un lisosoma y un aparato de Golgi .

VSG se transcribe primero como un policistrón y luego sufre poliadenilación y trans-splicing específicos de tripanosomátidos dirigidos por tractos de polipirimidina . Debido a que no hay control transcripcional, la región 3'UTR de VSG es importante para su estabilidad de ARN (sobre todo, los 8mer y 14mer). VSG se transcribe luego en polisomas unidos a la membrana , y la aparición de la secuencia señal N-terminal dirige VSG al RE. De esta manera, VSG se transporta cotraduccionalmente al lumen del RE, se N-glicosila rápidamente (en sitios asn-x-ser/thr) y se ancla a GPI en el sitio ω mediante una reacción de transaminación (eliminación de la secuencia de anclaje a GPI hidrofóbica C-terminal de 17 o 23 aa). El sitio ω es siempre Ser (generalmente en péptidos de secuencia señal de 17 aa), Asp (generalmente en péptidos de secuencia señal de 23 aa) o Asn. Además, el número de sitios de N-glicosilación por VSG puede variar (generalmente de 1 a 3 N-glicanos). VSG MITat.1.5 está glicosilado en los tres posibles sitios de N-glicosilación. [ 20 ]

Posteriormente, la VSG experimenta el ciclo de plegamiento de calreticulina / calnexina (la calnexina está ausente en Trypanosoma brucei ), donde se monoglucosila y desglucosila transitoriamente, e interactúa con diversas proteínas chaperonas del RE, como BiP, para plegarse correctamente. La VSG se pliega y dimeriza de manera eficiente (lo que sugiere un plegamiento intrínsecamente favorable) y se transporta a través del aparato de Golgi hasta el bolsillo flagelar para su incorporación a la membrana celular.

Es importante destacar que, tras su incorporación a la membrana celular, el VSG puede reciclarse posteriormente a través del bolsillo flagelar y ser transportado de nuevo a la superficie celular. El VSG no se degrada mediante las vías canónicas lisosomales o proteasómicas, [ 21 ] sino que se pierde de la célula por la escisión específica de su anclaje GPI por la PLC específica de GPI .

Estructura

Los genes VSG son enormemente variables a nivel de secuencia (primario), pero se cree que las variantes tienen características estructurales (terciarias) fuertemente conservadas, basadas en dos estructuras 3-dimensionales determinadas [ 22 ] y la conservación de motivos de secuencia 2-dimensionales (hélices alfa descendentes y ascendentes que forman la interfaz de dimerización), lo que les permite realizar una función de protección similar. [ 23 ] Los VSG están formados por un dominio N-terminal de alrededor de 300–350 aminoácidos con baja homología de secuencia (13–30% de identidad), y un dominio C-terminal más conservado de ~100 aminoácidos. Los dominios N-terminales se agrupan en clases AC dependiendo de sus patrones de cisteína. Los dominios C-terminales se agrupan por homología de secuencia en clases I-III, sin aparente restricción sobre con qué clases N-terminales pueden emparejarse para formar un VSG completo. Para dimerizarse, los dominios N-terminales de VSG forman un haz de cuatro hélices alfa dirigidas por interacciones hidrofóbicas, alrededor de las cuales cuelgan estructuras más pequeñas (cinco hélices más pequeñas y tres láminas beta).

La VSG se ancla a la membrana celular mediante un anclaje de glicofosfatidilinositol (GPI) , un enlace no covalente desde el extremo C-terminal que dirige su transporte desde el RE hacia la membrana. Este anclaje GPI es escindido específicamente por la GPI fosfolipasa C, lo que provoca la escisión de la VSG en forma de membrana y permite que la proteína VSG y una porción del anclaje GPI se pierdan en el medio extracelular como VSG soluble (sVSG, que puede reconocerse como Determinante de Reacción Cruzada o CRD), mientras que las dos cadenas de 1,2-dimiristolglicerol permanecen en la membrana.

Estructura de una de las variantes N-terminales de VSG. Los genes VSG presentan una estructura secundaria y terciaria N-terminal en gran medida conservada (compuesta por dos hélices alfa que forman la interfaz de dimerización y que se acoplan en un haz de cuatro hélices), si bien permiten una secuencia primaria variable. Esta secuencia primaria variable permite que los genes VSG sean antigénicamente distintos entre sí, lo cual constituye la clave de la variación antigénica.

Variación antigénica

VSG es altamente inmunogénico , y una respuesta inmune dirigida contra una cubierta VSG específica matará rápidamente a los tripanosomas que expresan esta variante. La muerte de tripanosomas mediada por anticuerpos también puede observarse in vitro mediante un ensayo de lisis mediada por complemento . Sin embargo, con cada división celular existe la posibilidad de que una o ambas células hijas cambien la expresión para modificar el VSG que se expresa. La frecuencia de cambio de VSG se ha medido en aproximadamente un 0,1 % por división, [ 24 ] aunque las tasas de cambio difieren en cultivo frente a in vivo . Como las poblaciones de T. brucei pueden alcanzar un tamaño máximo de 10¹¹ dentro de un huésped [ 25 ], esta rápida tasa de cambio asegura que la población de parásitos sea constantemente diversa. Una gama diversa de cubiertas expresadas por la población de tripanosomas significa que el sistema inmunitario siempre va un paso por detrás: se necesitan varios días para que se desarrolle una respuesta inmune contra un VSG determinado, lo que da tiempo a la población para diversificarse a medida que los individuos experimentan nuevos eventos de cambio. La reiteración de este proceso impide la extinción de la población de tripanosomas infectantes, lo que permite la persistencia crónica de los parásitos en el huésped y aumenta las oportunidades de transmisión. El efecto clínico de este ciclo son sucesivas «olas» de parasitemia (tripanosomas en la sangre). [ 3 ]

En otros tripanosomas

Las glicoproteínas de superficie variables también se encuentran en otras especies de Trypanosoma .

En Trypanosoma equiperdum , un parásito que causa la enfermedad de la cubierta en caballos, estas proteínas le permiten evadir eficazmente el sistema inmunitario del animal huésped. [ 26 ] Estos VSG permiten al organismo manipular y cambiar constantemente la estructura superficial de sus proteínas, lo que significa que se presenta continuamente al sistema inmunitario como un nuevo organismo extraño, impidiendo que el cuerpo genere una respuesta inmunitaria lo suficientemente fuerte como para erradicar la enfermedad. [ 26 ] En este sentido, Trypanosoma equiperdum es un organismo muy eficiente; puede infectar a menos especies que otras enfermedades, pero infecta y sobrevive de manera muy eficiente dentro de sus huéspedes específicos. Las proteínas VSG en T. equiperdum también están fosforiladas . [ 27 ]

Se ha clonado en Escherichia coli un gen VSG de Trypanosoma evansi , un parásito que causa una forma de surra en animales. La proteína expresada es inmunorreactiva con todas las combinaciones de sueros. Los animales inmunizados con lisado celular completo o proteína recombinante muestran reacciones de anticuerpos similares en ELISA (ensayo inmunoenzimático) y CATT ( prueba de aglutinación en tarjeta para tripanosomiasis ). [ 28 ] La PCR de la glicoproteína de superficie variable RoTat 1.2 puede utilizarse como herramienta de diagnóstico específica para la detección de infecciones por T. evansi . [ 29 ]

La proteína VSG más pequeña (de 40 kDa de tamaño) hasta la fecha (1996) se ha encontrado en Trypanosoma vivax , que contiene pocos carbohidratos. [ 30 ]

En Trypanosoma congolense , los análisis in vitro de los azúcares incorporados tras la hidrólisis de la glicoproteína mostraron que la glucosamina y la manosa se utilizan directamente en la biosíntesis de la porción de carbohidrato, mientras que la galactosa se convirtió posiblemente en otros intermediarios antes de incorporarse al antígeno. La VSG no glicosilada, con un peso molecular de 47 kDa, había perdido por completo su heterogeneidad de tamaño. [ 31 ]

Véase también

Referencias

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