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Teoría vibracional del olfato

La teoría vibracional del olfato propone que el carácter olfativo de una molécula se debe a su frecuencia vibracional en el rango infrarrojo. Esta teoría controvertida es una al...

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La teoría vibracional del olfato propone que el carácter olfativo de una molécula se debe a su frecuencia vibracional en el rango infrarrojo. Esta teoría controvertida es una alternativa a la teoría de acoplamiento de la olfacción , más ampliamente aceptada (anteriormente denominada teoría de la forma de la olfacción), que propone que el carácter olfativo de una molécula se debe a una serie de interacciones débiles no covalentes entre su receptor olfativo proteico (que se encuentra en el epitelio nasal ), tales como interacciones electrostáticas y de Van der Waals , así como enlaces de hidrógeno , atracción dipolar , apilamiento pi , iones metálicos, interacción catión-pi y efectos hidrofóbicos , además de la conformación de la molécula. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

Introducción

La teoría de vibración actual se ha denominado recientemente modelo de "tarjeta de acceso", en contraste con los modelos de "llave y cerradura" basados ​​en la teoría de la forma. [ 4 ] Como propuso Luca Turin , la molécula odorífera debe primero encajar en el sitio de unión del receptor. Luego debe tener un modo de energía vibracional compatible con la diferencia de energías entre dos niveles de energía en el receptor, de modo que los electrones puedan viajar a través de la molécula mediante tunelización electrónica inelástica , activando la vía de transducción de señales . [ 5 ] La teoría de vibración se analiza en un libro popular pero controvertido de Chandler Burr. [ 6 ] [ 7 ]

El carácter del olor se codifica en la proporción de actividades de receptores sintonizados a diferentes frecuencias de vibración, del mismo modo que el color se codifica en la proporción de actividades de receptores de células cono sintonizados a diferentes frecuencias de luz. Sin embargo, una diferencia importante es que el odorante debe poder residir en el receptor para que se genere una respuesta. El tiempo que un odorante reside en un receptor depende de la fuerza de su unión, lo que a su vez determina la intensidad de la respuesta; la intensidad del olor se rige, por lo tanto, por un mecanismo similar al modelo de "llave y cerradura". [ 5 ] Para una teoría puramente vibracional, los diferentes olores de los enantiómeros, que poseen vibraciones idénticas, no pueden explicarse. Sin embargo, una vez que se reconoce el vínculo entre la respuesta del receptor y la duración de la residencia del odorante en el receptor, se pueden comprender las diferencias de olor entre los enantiómeros: las moléculas con diferente quiralidad pueden pasar diferentes cantidades de tiempo en un receptor dado y, por lo tanto, iniciar respuestas de diferentes intensidades.

Dado que algunas moléculas aromáticas de formas distintas huelen igual (por ejemplo, el benzaldehído, que da el mismo aroma a las almendras y/o al cianuro), el modelo de "llave y cerradura" no es suficiente para explicar lo que sucede. Los experimentos con la olfacción, teniendo en cuenta la mecánica cuántica, sugieren que, en última instancia, ambas teorías podrían funcionar en armonía: primero, las moléculas aromáticas deben encajar, como en la teoría de acoplamiento del modelo de olfacción , pero luego entran en juego las vibraciones moleculares de los enlaces químicos/atómicos. Así, en esencia, nuestro sentido del olfato podría ser mucho más parecido a nuestro sentido del oído, donde nuestra nariz podría estar "escuchando" los enlaces acústicos/vibracionales de las moléculas aromáticas.

Algunos estudios respaldan la teoría de la vibración, mientras que otros cuestionan sus conclusiones.

Principales defensores e historia

La teoría fue propuesta por primera vez por Malcolm Dyson en 1928 [ 8 ] y ampliada por Robert H. Wright en 1954, después de lo cual fue abandonada en gran medida en favor de la teoría de la forma rival. Un artículo de 1996 de Luca Turin revivió la teoría al proponer un mecanismo, especulando que los receptores acoplados a proteínas G descubiertos por Linda Buck y Richard Axel estaban en realidad midiendo vibraciones moleculares usando tunelización inelástica de electrones como afirmaba Turin, en lugar de responder a llaves moleculares que encajan en cerraduras moleculares, funcionando solo por la forma. [ 5 ] [ 9 ] En 2007 un artículo de Physical Review Letters de Marshall Stoneham y colegas del University College London e Imperial College London mostró que el mecanismo propuesto por Turin era consistente con la física conocida y acuñó la expresión "modelo de tarjeta deslizante" para describirlo. [ 10 ] Un artículo de PNAS de 2011 de Turin, Efthimios Skoulakis y colegas del MIT y del Centro de Investigación de Ciencias Biomédicas Alexander Fleming informó sobre experimentos de comportamiento de moscas consistentes con una teoría vibracional del olfato. [ 11 ] La teoría sigue siendo controvertida. [ 3 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

Apoyo

Efectos isotópicos

Una predicción importante de la teoría de Turín es el efecto isotópico : que las versiones normal y deuterada de un compuesto deberían oler diferente, aunque tengan la misma forma. Un estudio de 2001 realizado por Haffenden et al. mostró que los humanos pueden distinguir el benzaldehído de su versión deuterada. [ 19 ] [ 20 ] Sin embargo, este estudio ha sido criticado por carecer de controles doble ciego para eliminar el sesgo y porque utilizó una versión anómala de la prueba dúo-trío . [ 21 ] En otro estudio, las pruebas con animales han mostrado que los peces e insectos pueden distinguir isótopos por el olfato. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]

La deuteración modifica los calores de adsorción y los puntos de ebullición y congelación de las moléculas (puntos de ebullición: 100,0  °C para H₂O frente a 101,42  °C para D₂O ; puntos de fusión: 0,0  °C para H₂O , 3,82  °C para D₂O ) , el pKa ( es decir, la constante de disociación : 9,71 × 10⁻¹⁵ para H₂O frente a 1,95 × 10⁻¹⁵ para D₂O , cf. agua pesada ) y la fuerza de los enlaces de hidrógeno. Estos efectos isotópicos son extremadamente comunes, por lo que es bien sabido que la sustitución de deuterio modifica las constantes de unión de las moléculas a los receptores proteicos. [ 26 ] Por lo tanto, es probable que cualquier interacción de unión de una molécula odorífera con un receptor olfativo muestre algún efecto isotópico tras la deuteración, y la observación de un efecto isotópico no argumenta de ninguna manera exclusivamente a favor de una teoría vibracional de la olfacción.

Un estudio publicado en 2011 por Franco, Turin, Mershin y Skoulakis demuestra que las moscas pueden oler el deuterio y que, para ellas, un enlace carbono-deuterio huele como un nitrilo , que tiene una vibración similar. El estudio informa que la Drosophila melanogaster (mosca de la fruta), que normalmente se siente atraída por la acetofenona , rechaza espontáneamente la acetofenona deuterada. Este rechazo aumenta con el número de átomos de deuterio. (Las moscas modificadas genéticamente para carecer de receptores olfativos no pudieron distinguir la diferencia). Las moscas también pudieron ser entrenadas mediante descargas eléctricas para evitar la molécula deuterada o para preferirla a la normal. Cuando a estas moscas entrenadas se les presentó una elección completamente nueva y no relacionada de odorantes normales frente a deuterados, evitaron o prefirieron el deuterio como con el par anterior. Esto sugiere que las moscas son capaces de oler el deuterio independientemente del resto de la molécula. Para determinar si este olor a deuterio se debía realmente a las vibraciones del enlace carbono-deuterio (CD) o a algún efecto imprevisto de los isótopos, los investigadores estudiaron los nitrilos, que tienen una vibración similar a la del enlace CD. Las moscas entrenadas para evitar el deuterio y a las que se les pidió que eligieran entre un nitrilo y su contraparte no nitrilo evitaron el nitrilo, lo que respalda la idea de que las moscas perciben vibraciones mediante el olfato. [ 25 ] Se están realizando más estudios sobre el olor de los isótopos en moscas de la fruta y perros. [ 27 ]

Explicación de las diferencias en los aromas de los estereoisómeros

La carvona planteó una situación desconcertante para la teoría de la vibración. La carvona tiene dos isómeros , que poseen vibraciones idénticas, pero uno huele a menta y el otro a alcaravea (de ahí el nombre del compuesto).

Un experimento realizado por Turín y filmado en el documental de la BBC Horizon de 1995 , "Un código en la nariz", consistió en mezclar el isómero de menta con butanona , basándose en la teoría de que la forma del receptor acoplado a proteína G impedía que el grupo carbonilo del isómero de menta fuera detectado por el "espectroscopio biológico". El experimento tuvo éxito con perfumistas entrenados que participaron como sujetos, quienes percibieron que una mezcla de 60% de butanona y 40% de carvona de menta olía a alcaravea.

El olor sulfuroso de los boranos

Según el artículo original de Turin en la revista Chemical Senses , el olor bien documentado de los compuestos de borano es sulfuroso, aunque estas moléculas no contienen azufre . Propone explicar esto por la similitud en frecuencia entre la vibración del enlace BH y el enlace SH. [ 5 ] Sin embargo, se ha señalado que para el o -carborano, que tiene una vibración de estiramiento B−H muy fuerte a 2575  cm −1 , el "olor a cebolla del o -carborano comercial crudo se reemplaza por un agradable olor alcanforado tras una purificación cuidadosa, lo que refleja el método de preparación comercial del o -carborano a partir de reacciones promovidas por dietil sulfuro con olor a cebolla , que se elimina durante la purificación". [ 3 ]

Consistencia con la física

Las simulaciones biofísicas publicadas en Physical Review Letters en 2006 sugieren que la propuesta de Turín es viable desde un punto de vista físico. [ 10 ] [ 28 ] Sin embargo, Block et al. en su artículo de 2015 en Proceedings of the National Academy of Sciences indican que su análisis teórico muestra que "el mecanismo de transferencia de electrones propuesto para las frecuencias vibracionales de los odorantes [ 10 ] podría ser fácilmente suprimido por efectos cuánticos de modos vibracionales moleculares no odorantes". [ 17 ]

Correlacionar el olor con la vibración

Un artículo publicado en 2004 en la revista Organic Biomolecular Chemistry por Takane y Mitchell muestra que las descripciones de olores en la literatura sobre olfacción se correlacionan mejor con los descriptores EVA, que se corresponden vagamente con el espectro vibracional, que con los descriptores basados ​​en la conectividad bidimensional de la molécula. El estudio no consideró la forma molecular. [ 29 ]

Falta de antagonistas

Turin señala que las interacciones tradicionales de receptores tipo llave-cerradura se basan en agonistas , que aumentan el tiempo que el receptor permanece activo, y antagonistas , que aumentan el tiempo que permanece inactivo. En otras palabras, algunos ligandos tienden a activar el receptor y otros a desactivarlo. Como argumento en contra de la teoría tradicional de llave-cerradura del olfato, se han encontrado muy pocos antagonistas olfativos.

En 2004, un grupo de investigación japonés publicó que un producto de oxidación del isoeugenol es capaz de antagonizar o prevenir la respuesta del receptor olfativo de los ratones al isoeugenol. [ 30 ]

Desafíos adicionales a la teoría de acoplamiento de la olfacción

  • Las moléculas de forma similar con diferentes vibraciones moleculares tienen diferentes olores ( experimento con metaloceno y sustitución de hidrógeno molecular por deuterio ). Sin embargo, este desafío es contrario a los resultados obtenidos con análogos de silicio de bourgeonal y lilial , que a pesar de sus diferencias en vibraciones moleculares tienen olores similares y activan de manera similar el receptor humano más sensible, hOR17-4, [ 31 ] y con estudios que muestran que el receptor de almizcle humano OR5AN1 responde de manera idéntica a los almizcles deuterados y no deuterados . [ 17 ] En el experimento con metaloceno , Turin observa que si bien el ferroceno y el niqueloceno tienen estructuras moleculares sándwich casi idénticas, poseen olores distintos. Sugiere que "debido al cambio en tamaño y masa, los diferentes átomos de metal dan diferentes frecuencias para aquellas vibraciones que involucran a los átomos de metal", [ 5 ] una observación que es compatible con la teoría de la vibración. Sin embargo, se ha observado que, a diferencia del ferroceno, el niqueloceno se descompone rápidamente en el aire y el olor a cicloalqueno observado para el niqueloceno, pero no para el ferroceno, podría simplemente reflejar la descomposición del niqueloceno, que produce cantidades traza de hidrocarburos como el ciclopentadieno . [ 3 ]
  • Las moléculas con formas diferentes pero vibraciones moleculares similares tienen olores similares (debido a la sustitución de los enlaces dobles de carbono por átomos de azufre y a los odorantes de ámbar con formas dispares).
  • Ocultar los grupos funcionales no oculta el olor característico del grupo. Sin embargo, esto no siempre es así, ya que los arilisonitrilos orto -sustituidos [ 32 ] y los tiofenoles [ 33 ] tienen olores mucho menos desagradables que los compuestos originales.

Desafíos

Tres predicciones de Luca Turin sobre la naturaleza del olfato, utilizando conceptos de la teoría de la vibración, fueron abordadas por pruebas experimentales publicadas en Nature Neuroscience en 2004 por Vosshall y Keller. [ 21 ] El estudio no pudo respaldar la predicción de que los isótopos deberían oler diferente, ya que los sujetos humanos no entrenados no pudieron distinguir la acetofenona de su contraparte deuterada. [ 10 ] [ 28 ] [ 34 ] Este estudio también señaló fallas en el diseño experimental del estudio anterior de Haffenden. [ 19 ] Además, la descripción de Turin del olor de los aldehídos de cadena larga como alternativamente (1) predominantemente ceroso y ligeramente cítrico y (2) predominantemente cítrico y ligeramente ceroso no fue respaldada por pruebas en sujetos no entrenados, a pesar del apoyo anecdótico de profesionales de la industria de fragancias que trabajan regularmente con estos materiales. Vosshall y Keller también presentaron una mezcla de guayacol y benzaldehído a los sujetos, para probar la teoría de Turin de que la mezcla debería oler a vainillina . Los datos de Vosshall y Keller no respaldaron la predicción de Turín. Sin embargo, Vosshall afirma que estas pruebas no refutan la teoría de la vibración. [ 35 ]

En respuesta al estudio de PNAS de 2011 sobre moscas, Vosshall reconoció que las moscas podían oler isótopos, pero calificó la conclusión de que el olfato se basaba en vibraciones como una "sobreinterpretación" y expresó escepticismo sobre el uso de moscas para probar un mecanismo originalmente atribuido a los receptores humanos. [ 27 ] Para que la teoría se confirmara, Vosshall afirmó que debían realizarse más estudios sobre receptores de mamíferos. [ 36 ] Bill Hansson, especialista en olfato de insectos , planteó la cuestión de si el deuterio podría afectar los enlaces de hidrógeno entre el odorante y el receptor. [ 37 ]

En 2013, Turin y colaboradores confirmaron los experimentos de Vosshall y Keller que demostraban que incluso sujetos humanos entrenados eran incapaces de distinguir la acetofenona de su contraparte deuterada. [ 38 ] Al mismo tiempo, Turin y colaboradores informaron que voluntarios humanos eran capaces de distinguir la ciclopentadecanona de su análogo completamente deuterado. Para explicar los diferentes resultados observados con la acetofenona y la ciclopentadecanona, Turin y colaboradores afirman que "debe haber muchos enlaces CH antes de que sean detectables por el olfato. A diferencia de la acetofenona, que contiene solo 8 hidrógenos, la ciclopentadecanona tiene 28. Esto resulta en más de 3 veces el número de modos vibracionales que involucran hidrógenos que en la acetofenona, y esto es probablemente esencial para detectar la diferencia entre isótopos". [ 38 ] [ 39 ] Turin y colaboradores no proporcionan ninguna justificación mecánica cuántica para esta última afirmación. Nótese que el término correcto para compuestos que difieren en el número de sustituciones isotópicas es isotopólogo ; Los isótopos se diferencian únicamente en la posición de las sustituciones.

Vosshall , al comentar el trabajo de Turín, señala que «las membranas olfativas están cargadas de enzimas que pueden metabolizar los odorantes, cambiando su identidad química y el olor percibido. Las moléculas deuteradas serían sustratos deficientes para dichas enzimas, lo que daría lugar a una diferencia química en lo que los sujetos están probando. En última instancia, cualquier intento de demostrar la teoría vibracional de la olfacción debería centrarse en los mecanismos reales a nivel del receptor, no en pruebas psicofísicas indirectas». [ 15 ] Richard Axel, co-receptor del Premio Nobel de Fisiología de 2004 por su trabajo sobre la olfacción, expresa un sentimiento similar, indicando que el trabajo de Turín «no resolvería el debate; solo una mirada microscópica a los receptores de la nariz mostraría finalmente lo que está sucediendo. Hasta que alguien se siente realmente y aborde seriamente el mecanismo y no las inferencias derivadas del mecanismo... no parece un esfuerzo útil utilizar las respuestas conductuales como argumento». [ 13 ]

En respuesta al artículo de 2013 sobre la ciclopentadecanona, [ 38 ] Block et al. [ 17 ] informan que el receptor humano que reconoce el almizcle , OR5AN1, identificado mediante un sistema de expresión de receptores olfativos heterólogos y que responde robustamente a la ciclopentadecanona y la muscona (que tiene 30 hidrógenos), no logra distinguir los isotopólogos de estos compuestos in vitro. Además, el receptor de ratón que reconoce el (metiltio)metanotiol, MOR244-3, así como otros receptores olfativos humanos y de ratón seleccionados , respondieron de manera similar a los isotopólogos normales, deuterados y de carbono-13 de sus respectivos ligandos, en paralelo con los resultados encontrados con el receptor de almizcle OR5AN1. Con base en estos hallazgos, los autores concluyen que la teoría de vibración propuesta no se aplica al receptor humano de almizcle OR5AN1, al receptor de tiol de ratón MOR244-3 ni a otros receptores olfativos examinados. Además, el análisis teórico realizado por los autores demuestra que el mecanismo de transferencia de electrones propuesto para las frecuencias vibracionales de los odorantes podría verse fácilmente suprimido por los efectos cuánticos de los modos vibracionales moleculares no odorantes. Los autores concluyen: «Estas y otras preocupaciones sobre la transferencia de electrones en los receptores olfativos , junto con nuestros extensos datos experimentales, ponen en duda la plausibilidad de la teoría vibracional».

Al comentar sobre este trabajo, Vosshall escribe: "En PNAS, Block et al.... cambian el debate de "forma versus vibración" de la psicofísica olfativa a la biofísica de los OR mismos. Los autores lanzan un sofisticado ataque multidisciplinario a los principios centrales de la teoría de la vibración utilizando química orgánica sintética, expresión heteróloga de receptores olfativos y consideraciones teóricas para no encontrar evidencia que respalde la teoría de la vibración del olfato". [ 1 ] Mientras que Turin comenta que Block usó "células en una placa en lugar de dentro de organismos completos" y que "expresar un receptor olfativo en células de riñón embrionario humano no reconstituye adecuadamente la naturaleza compleja de la olfacción ...", Vosshall responde: "Las células de riñón embrionario no son idénticas a las células de la nariz... pero si estás mirando receptores, es el mejor sistema del mundo". [ 40 ] En una Carta al Editor de PNAS, Turin et al. [ 41 ] plantean preocupaciones sobre Block et al. [ 17 ] y Block et al. responden. [ 42 ]

Recientemente, Saberi y Allaei han sugerido que existe una relación funcional entre el volumen molecular y la respuesta neuronal olfativa. El volumen molecular es un factor importante, pero no es el único que determina la respuesta de las ORN. La afinidad de unión de un par odorante-receptor se ve afectada por sus tamaños relativos. La afinidad máxima se puede alcanzar cuando el volumen molecular de un odorante coincide con el volumen del sitio de unión. [ 43 ] Un estudio reciente [ 44 ] describe las respuestas de neuronas olfativas primarias en cultivo de tejido a isótopos y encuentra que una pequeña fracción de la población (<1%) discrimina claramente entre isótopos, algunos incluso dan una respuesta de todo o nada a los isotopólogos H o D del octanal. Los autores atribuyen esto a diferencias en la hidrofobicidad entre los odorantes normales y deuterados.

Véase también

Referencias

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