Bremelanotida

La bremelanotida , vendida bajo la marca Vyleesi , es un medicamento que se usa para tratar la disminución del deseo sexual en mujeres . ^{[ 2 ]} Específicamente, se usa para la disminución del deseo sexual que ocurre antes de la menopausia y no se debe a problemas médicos, psiquiátricos o de pareja. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 2 ]} Se administra mediante una inyección subcutánea en el muslo o el abdomen . ^{[ 2 ] [ 4 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas , dolor en el lugar de la inyección y dolor de cabeza . ^{[ 2 ]} También puede causar un aumento temporal de la presión arterial y una disminución de la frecuencia cardíaca después de cada dosis, así como oscurecimiento de las encías, la cara y los senos . ^{[ 4 ]} El medicamento es un péptido y actúa activando los receptores de melanocortina . ^{[ 1 ] [ 5 ]}

La bremelanotida fue aprobada para uso médico en Estados Unidos en 2019. ^{[ 2 ] [ 6 ]} Fue desarrollada por Palatin Technologies. ^{[ 7 ]} La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) la considera un medicamento innovador . ^{[ 8 ]}

La bremelanotida se utiliza para el tratamiento del trastorno generalizado del deseo sexual hipoactivo (TDSH) en mujeres premenopáusicas. ^{[ 3 ] [ 9 ]} Específicamente, solo se recomienda en aquellas que presentan la afección sin una causa subyacente, como problemas médicos, psiquiátricos o de pareja. ^{[ 3 ]} Los investigadores han cuestionado la relevancia y validez de las escalas de calificación y los resultados en los que se evaluó la bremelanotida, así como la magnitud del efecto del fármaco en estos, concluyendo que los beneficios pueden ser modestos. ^{[ 10 ]}

Debe utilizarse al menos 45 minutos antes de la actividad sexual prevista. ^{[ 3 ]} Se recomienda solo una dosis cada 24 horas o no más de ocho dosis al mes. ^{[ 3 ]} Debe suspenderse después de ocho semanas si no hay mejoría en el deseo sexual y el malestar asociado. ^{[ 3 ]}

Debido a sus efectos sobre la presión arterial (generalmente un aumento transitorio de la presión arterial sistólica de 6  mmHg y de la presión arterial diastólica de 3  mmHg), la bremelanotida se considera contraindicada en personas con hipertensión arterial no controlada o enfermedad cardiovascular. ^{[ 1 ]} Siempre que la bremelanotida no se utilice más de una vez al día, no se espera que cause aumentos más severos de la presión arterial. ^{[ 1 ]}

El efecto secundario más frecuente de la bremelanotida es la náusea (40,0%), que puede resultar intolerable para algunas personas. ^{[ 1 ]} El uso de medicamentos contra las náuseas (p. ej., ondansetrón ) antes de la administración de bremelanotida puede ayudar a reducir la náusea. ^{[ 1 ]} Otros efectos secundarios pueden incluir rubor (20,3%), reacciones en el lugar de la inyección (13,2%), dolor de cabeza (11,3%), vómitos (4,8%) , tos (3,3%) , fatiga (3,2%), sofocos (2,7%), parestesia (2,6%), mareos (2,2%) y congestión nasal (2,1%). ^{[ 1 ] [ 11 ] [ 12 ]} Puede producirse decoloración de la piel, específicamente hiperpigmentación , especialmente si se utiliza bremelanotida más de ocho veces en un mes. ^{[ 1 ]} La decoloración puede no desaparecer al suspender el uso de bremelanotida y puede aparecer en la cara, las encías o los senos. ^{[ 1 ]} Los experimentos en animales, incluso a dosis altas, no encontraron ninguna consecuencia negativa de la bremelanotida sobre la fertilidad. ^{[ 1 ]}

Un análisis de ensayos clínicos reveló que las mujeres obesas redujeron su ingesta calórica y perdieron peso. Otro fármaco con un mecanismo de acción similar ( setmelanotida ) está aprobado para la pérdida de peso en tipos raros de obesidad. ^{[ 13 ]}

La bremelanotida no interactúa significativamente con el alcohol , a diferencia de la flibanserina (para la cual la interacción con el alcohol es una barrera importante para su uso). ^{[ 14 ] [ 15 ]} Sin embargo, la bremelanotida sí interactúa con ciertos medicamentos que se toman por vía oral. Se cree que, al disminuir la motilidad gástrica, la bremelanotida reduce la absorción oral ( biodisponibilidad ) de ciertos medicamentos, como la naltrexona y la indometacina . ^{[ 1 ]}

La bremelanotida es un análogo lactámico heptapeptídico cíclico de la hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH). ^{[ 12 ]} Tiene la secuencia de aminoácidos Ac-Nle- ciclo [Asp-His- D -Phe-Arg-Trp-Lys]-OH, ^{[ 17 ]} y también se conoce como ciclo -Ac-[Nle ⁴ ,Asp ⁵ , D -Phe ⁷ ,Lys ¹⁰ ]α-MSH-(4-10) (un nombre sustitucional). La bremelanotida es un metabolito activo del melanotan II que carece del grupo amida C-terminal . ^{[ 18 ]}

Además del melanotan II y las hormonas endógenas estimulantes de los melanocitos como la α-MSH, otros análogos peptídicos de la misma familia que la bremelanotida incluyen la afamelanotida (NDP-α-MSH), la modimelanotida y la setmelanotida .

Estudios realizados a principios de la década de 1960 demostraron que la administración de α-MSH provocaba excitación sexual en ratas, lo que despertó interés en esta sustancia. En la década de 1980, científicos de la Universidad de Arizona comenzaron a desarrollar α-MSH y sus análogos como posibles agentes autobronceadores . Sintetizaron y probaron varios análogos , incluyendo péptidos que posteriormente denominaron melanotan-I y melanotan-II . ^{[ 16 ] [ 18 ]}

Al principio del proceso, uno de los científicos, Mac Hadley, realizó autoexperimentos con melanotan II. Se inyectó por error el doble de la dosis prevista y experimentó una erección de ocho horas , además de náuseas y vómitos. ^{[ 18 ]}

Para desarrollar el agente bronceador, Competitive Technologies, una empresa de transferencia de tecnología que opera en nombre de la Universidad de Arizona, otorgó la licencia de melanotan-I a una empresa emergente australiana llamada Epitan, ^{[ 19 ] [ 20 ]} que cambió su nombre a Clinuvel en 2006. ^{[ 21 ]}

Para desarrollar el agente para la disfunción sexual, Competitive Technologies otorgó la licencia de melanotan II a Palatin Technologies. ^{[ 18 ]} Palatin cesó el desarrollo de melanotan-II en 2000 y sintetizó, patentó y comenzó a desarrollar bremelanotida, un probable metabolito de melanotan-II que se diferencia de este en que posee un grupo hidroxilo donde melanotan-II posee una amida. ^{[ 16 ] [ 22 ]} Competitive Technologies demandó a Palatin por incumplimiento de contrato e intentó reclamar la propiedad de bremelanotida; ^{[ 22 ]} las partes llegaron a un acuerdo en 2008, por el cual Palatin conservó los derechos sobre bremelanotida, devolvió los derechos sobre melanotan-II a Competitive Technologies y pagó 800 000 dólares. ^{[ 23 ]}

En agosto de 2004, Palatin firmó un acuerdo con King Pharmaceuticals para desarrollar conjuntamente bremelanotida en los EE. UU. y licenciarla conjuntamente fuera de los EE. UU.; King pagó a Palatin 20 millones de dólares por adelantado. ^{[ 24 ]}

Palatin llevó a cabo ensayos de fase II de bremelanotida intranasal tanto en la disfunción sexual femenina (DSF) como en la disfunción eréctil masculina (DE), pero la FDA detuvo estos ensayos en 2007 debido a un aumento de la presión arterial en los sujetos del ensayo clínico; Palatin detuvo el desarrollo de la formulación intranasal en 2008. ^{[ 25 ] [ 11 ] [ 26 ]} Se realizaron cuatro ensayos en DE, el último de los cuales fue un ensayo de fase IIb publicado en 2008. ^{[ 26 ]} King rescindió el acuerdo de codesarrollo poco después de que la FDA detuviera los ensayos. ^{[ 27 ]}

El fármaco fue reformulado para su administración mediante inyección y continuaron los ensayos en FSD. Un ensayo de fase II para determinar la dosis en FSD, en el que el fármaco se administró 45 minutos antes de la relación sexual, mostró resultados prometedores con la dosis más alta y solo signos transitorios de hipertensión arterial; a finales de 2014 se iniciaron dos ensayos de fase III. ^{[ 5 ] [ 12 ]} Palatin inició los ensayos de fase III con bremelanotida administrada mediante un autoinyector . ^{[ 28 ]}

En 2014, Palatin cedió los derechos europeos de bremelanotida a Gedeon Richter Plc. por unos 10 millones de dólares, y Palatin recibió un pago por hito de unos 3 millones de dólares al iniciar los ensayos de fase III en Estados Unidos. En septiembre de 2016, Palatin y Gedeon Richter rescindieron dicho acuerdo. ^{[ 28 ]}

En noviembre de 2016, Palatin anunció los resultados de los ensayos de fase III y, poco después, comenzó a buscar un socio para completar el desarrollo en los EE. UU. ^{[ 29 ]} En enero de 2017, Palatin y AMAG Pharmaceuticals acordaron que AMAG completaría en exclusiva el desarrollo y la comercialización de bremelanotida en Norteamérica y que ambas empresas colaborarían para licenciarla en otros territorios; AMAG acordó pagar 60 millones de dólares por adelantado, hasta 80 millones de dólares en hitos regulatorios, hasta 300 millones de dólares en hitos de ventas y regalías escalonadas que oscilaban entre porcentajes de un solo dígito alto y porcentajes de dos dígitos bajos. ^{[ 30 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aceptó en junio de 2018 una solicitud de nuevo fármaco para la bremelanotida para la disfunción sexual femenina, con una fecha límite establecida por la Ley de Tarifas para Usuarios de Medicamentos Recetados (PDUFA) para el 23 de marzo de 2019. ^{[ 31 ]} Fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en junio de 2019. ^{[ 3 ] [ 32 ] [ 33 ]}

• Lista de fármacos experimentales para la disfunción sexual