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WNT4

WNT4 es una proteína secretada que, en humanos, está codificada por el gen WNT4 , ubicado en el cromosoma 1. [ 5 ] [ 6 ] Promueve el desarrollo sexual femenino y reprime el desa...

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WNT4 es una proteína secretada que, en humanos, está codificada por el gen WNT4 , ubicado en el cromosoma 1. [ 5 ] [ 6 ] Promueve el desarrollo sexual femenino y reprime el desarrollo sexual masculino. La pérdida de su función puede tener consecuencias, como la reversión sexual de hembra a macho.

Función

La familia de genes WNT está compuesta por genes estructuralmente relacionados que codifican proteínas de señalización secretadas. Estas proteínas se han relacionado con la oncogénesis y con diversos procesos de desarrollo, incluida la regulación del destino celular y la embriogénesis . [ 5 ]

Embarazo

WNT4 participa en muchas características del embarazo como un objetivo posterior de BMP2 . Por ejemplo, regula la proliferación, supervivencia y diferenciación de las células del estroma endometrial. [ 7 ] Todos estos procesos son necesarios para el desarrollo de un embrión. La ablación en ratones hembra produce subfertilidad, con defectos en la implantación y la decidualización . Por ejemplo, hay una disminución en la respuesta a la señalización de la progesterona . Además, la diferenciación uterina posnatal se caracteriza por una reducción en el número de glándulas y la estratificación del epitelio luminal. [ 7 ]

Desarrollo sexual

Gónadas tempranas

Las gónadas se originan a partir del engrosamiento del epitelio celómico , que inicialmente aparece como múltiples capas celulares. Posteriormente, se comprometen con la determinación del sexo, convirtiéndose en hembras o machos en circunstancias normales. Sin embargo, independientemente del sexo, la proteína WNT4 es necesaria para la proliferación celular. [ 8 ] En las gónadas de ratón, se ha detectado tan solo once días después de la fecundación . Si hay deficiencia de esta proteína en ratones XY, se produce un retraso en la diferenciación de las células de Sertoli . Además, se produce un retraso en la formación de los cordones sexuales. Estos problemas suelen compensarse al nacer. [ 8 ]

WNT4 también interactúa con RSPO1 al inicio del desarrollo. Si ambos genes son deficientes en ratones XY, el resultado es una menor expresión de SRY y sus genes diana. [ 8 ] Además, se reduce la cantidad de SOX9 y se observan defectos en la vascularización. Estos eventos dan lugar a hipoplasia testicular . Sin embargo, no se produce una reversión sexual de macho a hembra porque las células de Leydig permanecen normales. Estas se mantienen gracias a las células esteroidogénicas, ahora no reprimidas. [ 8 ]

desarrollo sexual femenino

Wnt4 es un factor de crecimiento y miembro de la familia de genes Wnt [ 9 ] [ 10 ] que actúa a través de receptores Frizzled y señales intracelulares que conducen a la activación transcripcional de una gran cantidad de genes. [ 11 ] Wnt4 está involucrado en varios procesos de desarrollo; sin embargo, se entiende por su papel en el desarrollo de los riñones, así como en el desarrollo del tracto reproductivo femenino y las características sexuales secundarias femeninas. [ 9 ] Wnt4 se expresa en el riñón en desarrollo, el mesonefros y el mesénquima de la gónada bipotencial, [ 9 ] [ 12 ] [ 13 ] y ayuda en el desarrollo del tracto reproductivo femenino. Específicamente, al apoyar el desarrollo del ovocito y regular la formación del conducto de Müller, que dará origen al oviducto, el útero, el cuello uterino y la parte superior de la vagina. El factor de crecimiento también regula la esteroidogénesis mediante la regulación positiva de genes como Dax1, un gen expresado en el ovario en desarrollo y responsable de la inhibición de las enzimas esteroidogénicas y, en última instancia, de la prevención de la formación de testículos. [ 10 ] [ 14 ] [ 15 ] Los modelos que utilizan ratones knockout han demostrado que la ausencia de Wnt4 resulta en la presencia de enzimas esteroidogénicas, masculinización de los genitales femeninos, falta de regresión del conducto de Wolff, ausencia del conducto de Müller, así como una disminución en el número de ovocitos. [ 13 ] Los estudios que utilizan el modelo de ratón knockout han resaltado la importancia de Wnt4 en el desarrollo reproductivo femenino.

ovarios

WNT4 es esencial para el desarrollo sexual femenino. Tras su secreción, se une a los receptores Frizzled , activando diversas vías moleculares. Un ejemplo importante es la estabilización de la β-catenina , que aumenta la expresión de genes diana. [ 16 ] Por ejemplo, ahora se codifica TAFIIs 105, una subunidad de la proteína de unión a TATA para la ARN polimerasa en las células del folículo ovárico . Sin ella, las ratonas tienen ovarios pequeños con folículos menos maduros. Además, se bloquea la producción de SOX9 . [ 17 ] En humanos, WNT4 también suprime la actividad de la 5-α-reductasa , que convierte la testosterona en dihidrotestosterona . Por lo tanto, no se forman los genitales externos masculinos. Además, contribuye a la formación del conducto de Müller , precursor de los órganos reproductores femeninos. [ 16 ]

desarrollo sexual masculino

La ausencia de WNT4 es necesaria para el desarrollo sexual masculino. La señalización de FGF suprime WNT4, actuando en un bucle de retroalimentación positiva desencadenado por SOX9 . Si esta señalización es deficiente en ratones XY, los genes femeninos no se reprimen. [ 18 ] Sin FGFR2 , se produce una reversión sexual parcial. Sin FGF9 , se produce una reversión sexual completa. Sin embargo, ambos casos se rescatan mediante la deleción de WNT4. En estos mutantes dobles, las células somáticas resultantes son normales. [ 18 ]

Riñones

WNT4 es esencial para la nefrogénesis. Regula la inducción de los túbulos renales y la transformación mesenquimal a epitelial en la región cortical. Además, influye en el destino del estroma medular durante el desarrollo. Sin ella, la α-actina del músculo liso se reduce notablemente. Esto provoca una deficiencia de pericito alrededor de los vasos, lo que conlleva un defecto en la maduración. WNT4 probablemente actúa activando BMP4 , un factor conocido de diferenciación del músculo liso. [ 19 ]

Musculatura

WNT4 contribuye a la formación de la unión neuromuscular en vertebrados. Su expresión es alta durante la creación de los primeros contactos sinápticos , pero posteriormente disminuye. [ 20 ] Además, la pérdida de función provoca una disminución del 35 por ciento en el número de receptores de acetilcolina . Sin embargo, la sobreexpresión provoca un aumento. Estos eventos alteran la composición del tipo de fibra con la producción de más fibras lentas. Por último, MuSK es el receptor de WNT4, activado mediante fosforilación de tirosina . Contiene un dominio CRD similar al de los receptores Frizzled . [ 20 ]

Pulmones

WNT4 también está asociado con la formación pulmonar y desempeña un papel en la formación del sistema respiratorio . Cuando se elimina WNT4, se producen muchos problemas en el desarrollo pulmonar. Se ha demostrado que, al eliminarse WNT4, los brotes pulmonares formados se reducen de tamaño y su proliferación disminuye considerablemente, lo que provoca un desarrollo pulmonar subdesarrollado o incompleto. También causa anomalías traqueales, ya que afecta la formación del anillo cartilaginoso traqueal. Por último, la ausencia de WNT4 también afecta la expresión de otros genes que intervienen en el desarrollo pulmonar, como Sox9 y FGF9 . [ 21 ]

Importancia clínica

Deficiencia

Se sabe que varias mutaciones causan pérdida de función en WNT4. Un ejemplo es una transición heterocigota de C a T en el exón 2. [ 22 ] Esto provoca una sustitución de arginina por cisteína en la posición 83 del aminoácido, una ubicación conservada. La formación de enlaces sulfuro ilegítimos crea una proteína mal plegada, lo que resulta en pérdida de función. En humanos XX, WNT4 ya no puede estabilizar la β-catenina . [ 22 ] Además, las enzimas esteroidogénicas como CYP17A1 y HSD3B2 no se suprimen, lo que conduce a un aumento en la producción de testosterona . Junto con este exceso de andrógenos, los pacientes no tienen útero. Sin embargo, no se encuentran otras anomalías müllerianas. Por lo tanto, este trastorno es distinto del síndrome clásico de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser . [ 22 ]

Síndrome de Serkal

Una alteración en la síntesis de WNT4 en humanos XX produce el síndrome SERKAL . La mutación genética es una transición homocigótica de C a T en la posición 341 del ADNc. [ 16 ] Esto provoca una sustitución del residuo de alanina por valina en la posición 114 del aminoácido, una ubicación altamente conservada en todos los organismos, incluyendo el pez cebra y la Drosophila . El resultado es una pérdida de función, que afecta la estabilidad del ARNm. En última instancia, causa una reversión sexual de hembra a macho. [ 16 ]

Síndrome de Mayer-rokitansky-kuster-hauser

El gen WNT4 se ha relacionado claramente con la versión atípica del síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser que se presenta en humanos XX. Una mutación genética provoca la sustitución de un residuo de leucina por prolina en la posición 12 del aminoácido. [ 23 ] Este fenómeno reduce los niveles intranucleares de β-catenina. Además, elimina la inhibición de enzimas esteroidogénicas como la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y la 17α-hidroxilasa. Los pacientes suelen presentar hipoplasia uterina , asociada a síntomas biológicos de exceso de andrógenos. Asimismo, con frecuencia se observan anomalías müllerianas. [ 23 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .