SOX9

El factor de transcripción SOX-9 es una proteína que en humanos está codificada por el gen SOX9 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

SOX-9 reconoce la secuencia CCTTGAG junto con otros miembros de la clase de proteínas de unión al ADN HMG-box . Se expresa en condrocitos proliferantes, pero no en hipertróficos, y es esencial para la diferenciación de células precursoras en condrocitos ^{[ 7 ]} y, junto con el factor esteroidogénico 1 , regula la transcripción del gen de la hormona antimülleriana ( AMH ) ^{[ 6 ] .}

SOX-9 también juega un papel fundamental en el desarrollo sexual masculino; al trabajar con Sf1, SOX-9 puede producir AMH en las células de Sertoli para inhibir la creación de un sistema reproductivo femenino. ^{[ 8 ]} También interactúa con algunos otros genes para promover el desarrollo de los órganos sexuales masculinos. El proceso comienza cuando el factor de transcripción factor determinante de testículos (codificado por la región determinante del sexo SRY del cromosoma Y ) activa la actividad de SOX-9 al unirse a una secuencia potenciadora corriente arriba del gen. ^{[ 9 ]} Luego, SOX-9 activa FGF9 y forma bucles de retroalimentación positiva con FGF9 ^{[ 10 ]} y PGD2 . ^{[ 9 ]} Estos bucles son importantes para producir SOX-9; sin estos bucles, SOX-9 se agotaría y el desarrollo de un femenino ocurriría casi con certeza. La activación de FGF9 por SOX-9 inicia procesos vitales en el desarrollo masculino, como la creación de los cordones testiculares y la multiplicación de las células de Sertoli . ^{[ 10 ]} La asociación de SOX-9 y Dax1 crea células de Sertoli, otro proceso vital en el desarrollo masculino. ^{[ 11 ]} En el desarrollo cerebral, su ortólogo murino Sox-9 induce la expresión de Wwp1 , Wwp2 y miR-140 para regular la entrada de células nerviosas recién nacidas a la placa cortical y regular la ramificación y formación de axones en neuronas corticales. ^{[ 12 ]}

Sox9, también conocido como factor de transcripción SRY-Box 9, es un gen importante en la determinación del sexo. La familia de genes SOX son factores de transcripción del factor SRY, determinante del sexo en el cromosoma Y. El gen SRY codifica el factor de transcripción SOX, el cual regula positivamente la expresión de Sox9. Sox9 activa entonces a Fgf9, factor de crecimiento de fibroblastos 9, otro factor de transcripción esencial en la formación de las gónadas masculinas. Fgf9 regula positivamente la expresión de Sox9 en una cascada de retroalimentación positiva, lo que provoca la diferenciación de las células de Sertoli y, en consecuencia, la formación de los testículos. ^{[ 13 ]}

SOX-9 es un objetivo de la vía de señalización Notch , así como de la vía Hedgehog , ^{[ 14 ]} y participa en la regulación del destino de las células madre neurales . Estudios in vivo e in vitro muestran que SOX-9 regula negativamente la neurogénesis y positivamente la gliogénesis y la supervivencia de las células madre. ^{[ 15 ]}

En los condrocitos articulares adultos, la inhibición mediada por siRNA de SOX-9 o RTL3 produce una regulación negativa de la expresión de ARNm y proteína del otro y reduce la expresión de colágeno tipo II ( COL2A1 ). ^{[ 16 ]}

La sobreexpresión de SOX9 en las gónadas XY puede utilizarse en ausencia de SRY para favorecer la determinación del sexo masculino y el desarrollo testicular. ^{[ 17 ]} También se ha observado que la expresión ectópica de SOX9 en las gónadas XX da lugar al desarrollo testicular, incluso en ausencia de SRY. ^{[ 18 ]} Ambos estudios demuestran que SOX9, en ausencia de SRY para las gónadas XX y XY, seguirá desempeñando un papel crucial en el desarrollo testicular, la diferenciación testicular y la determinación del sexo. Asimismo, se ha demostrado que SOX9 puede sustituir a SRY. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

Las mutaciones conducen al síndrome de malformación esquelética displasia campomélica , frecuentemente con reversión sexual autosómica ^{[ 6 ]} y paladar hendido . ^{[ 21 ]}

SOX9 se encuentra en una región sin genes en 17q24 en humanos. Las deleciones, las interrupciones por puntos de ruptura de translocación y una mutación puntual de elementos no codificantes altamente conservados ubicados a > 1 Mb de la unidad de transcripción a cada lado de SOX9 se han asociado con la secuencia de Pierre Robin , a menudo con paladar hendido . ^{[ 21 ] [ 22 ]}

La proteína SOX9 ha sido implicada tanto en la iniciación como en la progresión de múltiples tumores sólidos. ^{[ 23 ]} Su función como regulador maestro de la morfogénesis durante el desarrollo humano la convierte en una candidata ideal para la alteración en tejidos malignos. Específicamente, SOX9 parece inducir invasividad y resistencia a la terapia en cáncer de próstata, ^{[ 24 ]} colorrectal, ^{[ 25 ]} mama ^{[ 26 ]} y otros cánceres, y por lo tanto promueve la metástasis letal. ^{[ 27 ]} Muchos de estos efectos oncogénicos de SOX9 parecen depender de la dosis. ^{[ 28 ] [ 24 ] [ 23 ]}

SOX9 se localiza principalmente en el núcleo y es altamente móvil. Estudios en líneas celulares de condrocitos han revelado que casi el 50% de SOX9 se une al ADN y está regulado directamente por factores externos. Su tiempo de residencia en el ADN es de aproximadamente 14 segundos. ^{[ 29 ]}

SOX9 ayuda a canalizar la activación de SRY en la diferenciación sexual. Las mutaciones en SOX9 o en cualquier gen asociado pueden causar una inversión del sexo. Si FGF9, que es activado por SOX9, no está presente, un feto con cromosomas X e Y se convertirá en femenino. ^{[ 9 ]} Lo mismo ocurre si DAX1 no está presente. ^{[ 11 ]} Los fenómenos relacionados pueden ser causados ​​por una actividad inusual del SRY en el síndrome del varón XX , generalmente cuando se transloca al cromosoma X y su actividad solo se activa en algunas células. ^{[ 30 ]} La mutación o deleción de SOX9 podría causar que un feto XY sea femenino porque SOX9 es un gen efector crítico que funciona gracias al gen SRY para diferenciar las células de Sertoli e impulsar la formación de testículos en los varones. ^{[ 13 ]}

Se ha demostrado que SOX9 interactúa con el factor esteroidogénico 1 , ^{[ 8 ]} MED12 , ^{[ 31 ]} MAF , ^{[ 32 ]} SWI/SNF , MLL3 y MLL4 . ^{[ 33 ]}

Las mutaciones con pérdida de función en Sox9 pueden provocar displasia campomélica (DC), debido a mutaciones que afectan las funciones de la proteína y translocaciones que alteran la expresión génica. Se han observado ratones knockout de Sox9 que han mostrado una mejor recuperación tras un ictus, especialmente al inhibir inhibidores de la brotación axonal como NOGO y los proteoglicanos de sulfato de condroitina (CSPG). La ablación de Sox9 reduce los niveles de CSPG, lo que aumenta la preservación del tejido y mejora la recuperación neurológica posterior al ictus. Estos ratones knockout de Sox9 promueven la brotación axonal reparadora, la neuroprotección y la recuperación tras un ictus. ^{[ 34 ]}

• genes SOX

• SOX9+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Ubicación del gen humano SOX9 en el navegador genómico de UCSC .
• Detalles del gen humano SOX9 en el navegador genómico de UCSC .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P48436 (factor de transcripción humano SOX-9) en el PDBe-KB .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q04887 (factor de transcripción SOX-9 del ratón) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .