Reducción de Wolff-Kishner

En 1946, Huang Minlon informó de un procedimiento modificado para la reducción de cetonas de Wolff-Kishner en el que el exceso de hidrazina y agua se eliminaban por destilación después de la formación de hidrazona. ^{[ 13 ] [ 19 ]} El efecto de disminución de la temperatura del agua que se producía en la formación de hidrazona solía dar lugar a tiempos de reacción largos y condiciones de reacción severas, incluso cuando se utilizaba hidrazina anhidra en la formación de la hidrazona. El procedimiento modificado consiste en reflujar el compuesto carbonílico en hidrato de hidrazina al 85% con tres equivalentes de hidróxido de sodio, seguido de la destilación del agua y el exceso de hidrazina y la elevación de la temperatura a 200  °C. Se pueden obtener tiempos de reacción significativamente reducidos y rendimientos mejorados utilizando esta modificación. El informe original de Minlon describió la reducción del ácido β- ( p- fenoxibenzoil)propiónico a ácido γ- ( p- fenoxifenil)butírico con un rendimiento del 95% en comparación con el rendimiento del 48% obtenido por el procedimiento tradicional.

Nueve años después de la primera modificación de Huang Minlon, Barton desarrolló un método para la reducción de grupos carbonilo con impedimento estérico. ^{[ 14 ]} Este método se caracteriza por la exclusión rigurosa del agua, temperaturas más altas y tiempos de reacción más prolongados, así como el uso de sodio en dietilenglicol en lugar de una base alcóxido. Bajo estas condiciones, se pueden mitigar algunos de los problemas que normalmente surgen con las cetonas con impedimento estérico; por ejemplo, el grupo carbonilo C ₁₁ en el compuesto esteroideo que se muestra a continuación se redujo con éxito bajo las condiciones de Barton, mientras que las condiciones de Huang-Minlon no lograron esta transformación.

La adición lenta de hidrazonas preformadas al terc -butóxido de potasio en DMSO como medio de reacción en lugar de glicoles permite que la formación de hidrocarburos se lleve a cabo con éxito a temperaturas tan bajas como 23  °C. ^{[ 15 ]} Cram atribuyó la mayor reactividad en DMSO como disolvente a la mayor fuerza básica del terc -butóxido de potasio en este medio.

Esta modificación no se ha explotado en gran medida en la síntesis orgánica debido a la necesidad de aislar sustratos de hidrazona preformados y de añadir la hidrazona a la mezcla de reacción durante varias horas.

Henbest extendió el procedimiento de Cram mediante el reflujo de hidrazonas de carbonilo y terc- butóxido de potasio en tolueno seco. ^{[ 16 ]} La adición lenta de la hidrazona no es necesaria y se encontró que este procedimiento es más adecuado para compuestos carbonílicos propensos a reacciones secundarias inducidas por bases que la modificación de Cram. Por ejemplo, se ha encontrado que la migración del doble enlace en enonas α,β -insaturadas y la eliminación de grupos funcionales de ciertas cetonas α -sustituidas son menos probables en las condiciones de Henbest. ^{[ 20 ]}

El tratamiento de tosilhidrazonas con reactivos donadores de hidruro para obtener los alcanos correspondientes se conoce como reacción de Caglioti. ^{[ 17 ] [ 21 ]} Las condiciones de reacción inicialmente reportadas se han modificado y los donadores de hidruro tales como cianoborohidruro de sodio , triacetoxiborohidruro de sodio o catecolborano pueden reducir las tosilhidrazonas a hidrocarburos. ^{[ 22 ]} La reacción procede bajo condiciones relativamente suaves y puede tolerar una gama más amplia de grupos funcionales que el procedimiento original. Las reducciones con cianoborohidruro de sodio como agente reductor pueden llevarse a cabo en presencia de ésteres, amidas, sustituyentes ciano-, nitro- y cloro-. Los sustituyentes bromo- y yodo- primarios son desplazados por hidruro nucleofílico bajo estas condiciones.

La vía de reducción es sensible al pH, al agente reductor y al sustrato. ^{[ 23 ] [ 24 ]} Una posibilidad, que ocurre en condiciones ácidas, incluye el ataque directo del hidruro al ion iminio 1 tras la protonación previa de la tosilhidrazona. El derivado de tosilhidrazina resultante 2 posteriormente sufre la eliminación del ácido p -toluenosulfínico y se descompone a través de un intermedio diimina 3 para dar el hidrocarburo correspondiente.

Una ligera variación de este mecanismo ocurre cuando la tautomerización a la azohidrazona se ve facilitada por efectos inductivos . La azohidrazina transitoria 4 puede entonces reducirse al derivado de tosilhidrazina 2 y proporcionar el producto descarbonilado de forma análoga a la primera posibilidad. Este mecanismo opera cuando se utilizan donadores de hidruro relativamente débiles, como el cianoborohidruro de sodio . Se sabe que este cianoborohidruro de sodio no es lo suficientemente fuerte como para reducir iminas , pero puede reducir iones iminio .

Cuando se utilizan donadores de hidruro más fuertes, opera un mecanismo diferente que evita el uso de condiciones ácidas. La entrega de hidruro ocurre para dar el intermedio 5, seguido de la eliminación del sulfinato metálico para dar el intermedio azoico 6. Este intermedio luego se descompone, con pérdida de gas nitrógeno , para dar el compuesto reducido. Cuando se utilizan donadores de hidruro fuertemente básicos como el hidruro de litio y aluminio , entonces la desprotonación de la tosilhidrazona puede ocurrir antes de la entrega de hidruro. El anión intermedio 7 puede sufrir un ataque de hidruro, eliminando un sulfinato metálico para dar el anión azoico 8. Este se descompone fácilmente en el carbanión 9 , que se protona para dar el producto reducido.

Al igual que en la reducción de Wolff-Kishner original, la reacción de descarbonilación a menudo puede fallar debido a la formación incompleta de la tosilhidrazona correspondiente. Esto es común en cetonas con impedimento estérico, como ocurrió con la aminocetona cíclica que se muestra a continuación. ^{[ 25 ]}

Se pueden emplear métodos de reducción alternativos cuando falla la formación de la hidrazona, incluyendo la reducción de tiocetal con níquel Raney o la reacción con trietilborohidruro de sodio .

Las tosilhidrazonas de carbonilo α,β -insaturadas pueden convertirse en los alquenos correspondientes mediante la migración del doble enlace. La reducción procede estereoselectivamente para dar lugar al isómero geométrico E. ^{[ 26 ]}

Un método muy suave utiliza un equivalente de catecolborano para reducir las tosilhidrazonas α,β -insaturadas. ^{[ 27 ]}

El mecanismo de reducción de NaBH₃CN de _{tosilhidrazonas} α,β- insaturadas se ha examinado usando marcaje con deuterio. La formación de alquenos se inicia por reducción de hidruro del ion iminio seguida de migración de doble enlace y extrusión de nitrógeno que ocurren de manera concertada. ^{[ 28 ]} El reordenamiento de diazeno alílico como paso final en la transposición 1,3 reductiva de tosilhidrazonas α,β- insaturadas a los alquenos reducidos también puede usarse para establecer ^{estereocentros} sp³ a partir de diazenos alílicos que contienen estereocentros proquirales. La influencia del estereocentro alcoxi da como resultado la reducción diastereoselectiva de la tosilhidrazona α,β -insaturada. ^{[ 29 ]} Los autores predijeron que la transferencia diastereoselectiva del hidrógeno del diazeno a una cara del alqueno proquiral podría ser impuesta durante el reordenamiento suprafacial.

En 2004, Myers y colaboradores desarrollaron un método para la preparación de N-tert -butildimetilsililhidrazonas a partir de compuestos que contienen carbonilo. ^{[ 18 ]} Estos productos pueden utilizarse como una alternativa superior a las hidrazonas en la transformación de cetonas en alcanos. Las ventajas de este procedimiento son condiciones de reacción considerablemente más suaves y mayor eficiencia, así como conveniencia operativa. La condensación de 1,2-bis( tert -butildimetilsilil)-hidrazina con aldehídos y cetonas con Sc(OTf) ₃ como catalizador es rápida y eficiente a temperatura ambiente. La formación y reducción de N-tert -butildimetilsililhidrazonas puede llevarse a cabo en un procedimiento de un solo paso con alto rendimiento.

[Este gráfico es erróneo. Debería ser TBS-N, no TBSO-N]. El método recientemente desarrollado se comparó directamente con las condiciones estándar de reducción de Huang-Minlon Wolff-Kishner (hidrato de hidrazina, hidróxido de potasio, dietilenglicol, 195  °C) para la cetona esteroidea mostrada anteriormente. El producto se obtuvo con un rendimiento del 79% en comparación con el 91% obtenido mediante la reducción a través de un intermedio N-terc -butildimetilsililhidrazona.

Una reacción secundaria frecuente en las reducciones de Wolff-Kishner implica la formación de azina por reacción de la hidrazona con el compuesto carbonílico. La formación de la cetona puede suprimirse excluyendo vigorosamente el agua durante la reacción. Varios de los procedimientos presentados requieren el aislamiento del compuesto de hidrazona antes de la reducción. Esto puede complicarse por la posterior transformación de la hidrazona producto en la hidrazina correspondiente durante la purificación del producto. Cram descubrió que la formación de azina se ve favorecida por la adición rápida de hidrazonas preformadas al terc -butóxido de potasio en dimetilsulfóxido anhidro. ^{[ 15 ]}

La segunda reacción secundaria principal es la reducción de la cetona o aldehído al alcohol correspondiente. Tras la hidrólisis inicial de la hidrazona, el derivado carbonílico libre se reduce mediante alcóxido al carbinol. En 1924, Eisenlohr informó que se observaron cantidades sustanciales de hidroxidecalina durante el intento de reducción de Wolff-Kishner de trans-β- decalona. ^{[ 30 ]} En general, la formación de alcohol puede suprimirse excluyendo el agua o añadiendo un exceso de hidrazina.

Kishner observó durante sus investigaciones iniciales que, en algunos casos, la α -sustitución de un grupo carbonilo puede conducir a la eliminación, dando lugar a hidrocarburos insaturados en condiciones de reacción típicas. Posteriormente, Leonard desarrolló aún más esta reacción e investigó la influencia de diferentes α -sustituyentes en el resultado de la reacción. ^{[ 20 ] [ 31 ]} Descubrió que la cantidad de eliminación aumenta con el incremento del volumen estérico del grupo saliente. Además, las cetonas α -dialquilamino-sustituidas generalmente dieron una mezcla de producto de reducción y eliminación, mientras que los grupos salientes menos básicos dieron lugar a la formación exclusiva del producto alqueno.

La fragmentación de α,β -epoxicetonas a alcoholes alílicos se ha extendido a un proceso sintéticamente útil y se conoce como reacción de Wharton . ^{[ 32 ]}

Erman y colaboradores observaron el reordenamiento de Grob de anillos tensionados adyacentes al grupo carbonilo. ^{[ 33 ]} Durante un intento de reducción de Wolff-Kishner de trans-π -bromocanfor en condiciones de Cram, se aisló limoneno como único producto.

De manera similar, puede ocurrir la ruptura de anillos tensionados adyacentes al grupo carbonilo. Cuando el 9 β ,19-ciclo-5 α -pregnano-3,11,20-triona 3,20-dietilen cetal se sometió a las condiciones de Huang-Minlon, se observó un agrandamiento del anillo en lugar de la formación del compuesto 11-desoxo. ^{[ 34 ]}