Hipofosfatemia ligada al cromosoma X

La hipofosfatemia ligada al cromosoma X ( XLH ) es una forma dominante de raquitismo (u osteomalacia ) ligada al cromosoma X que se diferencia de la mayoría de los casos de raquitismo por deficiencia dietética en que la suplementación con vitamina D no la cura. Puede causar deformidades óseas, incluyendo baja estatura y genu varo (piernas arqueadas). Está asociada con una mutación en la secuencia del gen PHEX (Xp.22) y la consiguiente inactividad de la proteína PHEX . ^{[ 2 ]} Las mutaciones inactivadoras en el gen PHEX conducen a un nivel circulante elevado (sistémico) de la hormona FGF23 que resulta en pérdida renal de fosfato, ^{[ 3 ]} y elevaciones locales de la proteína osteopontina, que inhibe la mineralización/calcificación, en la matriz extracelular de huesos y dientes. ^{[ 4 ] [ 5 ]} Estas elevaciones locales de osteopontina, junto con la pérdida renal de fosfato, a menudo causan osteomalacia y odontomalacia (ablandamiento de huesos y dientes, respectivamente), que constituyen algunos de los principales síntomas de la XLH. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Ambos mecanismos subyacentes (pérdida sistémica de fosfato renal y acumulación local de inhibidores de la mineralización) contribuyen a la fisiopatología de la XLH. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} Se estima que la prevalencia de la enfermedad es de 1 en 20 000. ^{[ 11 ]}

Tanto en la XLH como en la hipofosfatasia , las relaciones entre pares de inhibidores y enzimas regulan la mineralización en la matriz extracelular mediante un efecto de activación doble negativo (que inhibe a los inhibidores) de una manera descrita como el Principio de Estarcido . ^{[ 12 ] [ 13 ]}

La hipofosfatemia ligada al cromosoma X puede agruparse con el raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante bajo términos generales como raquitismo hipofosfatémico . El raquitismo hipofosfatémico se asocia con al menos otras nueve mutaciones genéticas. ^{[ 14 ]} El manejo clínico del raquitismo hipofosfatémico puede variar según las mutaciones específicas asociadas con cada caso individual, pero los tratamientos a menudo están dirigidos a elevar los niveles de fosfato para promover la formación ósea normal. ^{[ 15 ]}

Los síntomas más comunes de la XLH afectan a los huesos y los dientes, causando dolor, anomalías y osteoartritis . Los síntomas y signos pueden variar entre niños y adultos y pueden incluir (pero no se limitan a):

Niños

adultos

• Osteomalacia ^{[ 16 ]}
• Abscesos dentales ^{[ 20 ]}
• Rango de movimiento limitado ( entesopatía ) ^{[ 20 ] [ 21 ]}
• Estatura baja ^{[ 20 ]}
• Fatiga ^{[ 19 ]}
• Fracturas/pseudofracturas ^{[ 22 ]}
• Dolor óseo ^{[ 18 ]}
• Piernas arqueadas o rodillas juntas
• Craneoestenosis ^{[ 20 ]}
• Osteoartritis ^{[ 23 ]}
• Estenosis espinal ^{[ 24 ]}
• Pérdida auditiva ^{[ 20 ]}
• Depresión ^{[ 25 ]}
• Inmunidad innata deteriorada ^{[ 26 ]}
• Teselación mineral defectuosa (una deficiencia de mineralización ultraestructural) ^{[ 27 ] [ 28 ]}

La XLH afecta a aproximadamente 1 de cada 20.000 individuos y es la causa más común de pérdida hereditaria de fosfato. ^{[ 26 ]}

Está asociada con una mutación en la secuencia del gen PHEX , ubicada en el cromosoma X humano en la ubicación Xp22.2-p22.1. ^{[ 2 ] [ 1 ] [ 29 ]} La proteína PHEX regula otra proteína llamada factor de crecimiento de fibroblastos 23 (producida a partir del gen FGF23). El factor de crecimiento de fibroblastos 23 normalmente inhibe la capacidad de los riñones para reabsorber fosfato en el torrente sanguíneo. Las mutaciones genéticas en PHEX impiden que regule correctamente el factor de crecimiento de fibroblastos 23, lo que lleva a una hiperactividad de FGF-23. La hiperactividad de FGF-23 reduce la 1α-hidroxilación de la vitamina D y la reabsorción de fosfato por los riñones, lo que lleva a hipofosfatemia y las características relacionadas del raquitismo . ^{[ 30 ]} También en XLH, donde la actividad enzimática de PHEX está ausente o reducida, la osteopontina ^{[ 31 ]} —una proteína sustrato secretada que inhibe la mineralización y que se encuentra en la matriz extracelular del hueso ^{[ 32 ]} —se acumula en el hueso (y los dientes) para contribuir a la osteomalacia (y la odontomalacia) como se muestra en el homólogo murino (Hyp) de XLH y en pacientes con XLH. ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]}

El trastorno se hereda de forma dominante ligada al cromosoma X. ^{[ 2 ] [ 1 ]} Esto significa que el gen defectuoso responsable del trastorno (PHEX) se encuentra en el cromosoma X, y basta con una sola copia de este gen para causar el trastorno cuando se hereda de un progenitor que lo padece. Los varones suelen ser hemicigotos para el cromosoma X, es decir, poseen solo una copia. En consecuencia, los trastornos dominantes ligados al cromosoma X suelen presentar mayor expresividad en varones que en mujeres (mayor gravedad), mientras que las mujeres tienden a verse afectadas con mayor frecuencia (mayor incidencia), pero con menor expresividad del fenotipo. ^{[ 36 ]}

Dado que el cromosoma X es uno de los cromosomas sexuales (el otro es el cromosoma Y ), la herencia ligada al cromosoma X está determinada por el sexo del progenitor portador de un gen específico. Esto se debe a que, por lo general, las mujeres tienen dos copias del cromosoma X y los hombres solo una, por lo que los hombres solo pueden transmitir su copia a sus hijas, mientras que las mujeres pueden transmitir un cromosoma X a un hijo de cualquier sexo. La diferencia entre los patrones de herencia dominante y recesiva también influye en la probabilidad de que un hijo herede un trastorno ligado al cromosoma X de sus padres, ya que los rasgos asociados con la herencia dominante ligada al cromosoma X aparecen con mayor frecuencia en mujeres (pero con menor expresividad) y los asociados con la herencia recesiva ligada al cromosoma X aparecen casi exclusivamente en hombres. ^{[ 36 ]}

La evaluación de laboratorio clínico del raquitismo comienza con la determinación de los niveles séricos de calcio, fosfato y fosfatasa alcalina. En el raquitismo hipofosfatémico, los niveles de calcio pueden estar dentro o ligeramente por debajo del rango de referencia; los niveles de fosfatasa alcalina estarán significativamente por encima del rango de referencia. Bioquímicamente, la XLH se reconoce por la hipofosfatemia . ^{[ 37 ]}

Es necesario evaluar cuidadosamente los niveles de fosfato sérico durante el primer año de vida, ya que el rango de referencia de concentración para lactantes (5,0–7,5  mg/dL) es alto en comparación con el de los adultos (2,7–4,5  mg/dL).

Los niveles séricos de hormona paratiroidea se encuentran dentro del rango de referencia o ligeramente elevados. Los niveles de calcitriol (1,25-(OH) _₂ vitamina D₃ ₎ son bajos o se encuentran en el límite inferior del rango de referencia. Lo más importante es que la pérdida urinaria de fosfato está por encima del rango de referencia.

La reabsorción tubular renal de fosfato (RTF) en la hipofosfatemia ligada al cromosoma X es del 60%; la RTF normal supera el 90% con la misma concentración reducida de fosfato plasmático. La RTF se calcula con la siguiente fórmula:

1 − [Aclaramiento de fosfato (C _{Pi )} / Aclaramiento de creatinina (C _cr )] × 100

La terapia convencional consistía en medicamentos que incluían hormona de crecimiento humana , calcitriol y fosfato oral , ^{[ 38 ] [ 39 ]} y calcitriol. ^{[ 38 ] [ 39 ]} Los efectos no deseados de esta terapia han incluido hiperparatiroidismo secundario , nefrocalcinosis , cálculos renales y anomalías cardiovasculares.

En febrero de 2018, la Agencia Europea de Medicamentos autorizó por primera vez un anticuerpo monoclonal dirigido contra FGF23, el primer fármaco que actúa sobre la causa subyacente de esta afección, ^{[ 40 ]} llamado burosumab . ^{[ 41 ]} Posteriormente, fue autorizado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en junio de 2018. ^{[ 42 ]} Se ha demostrado que burosumab actúa sobre los principales síntomas de XLH al disminuir la fosfatasa alcalina elevada y normalizar la hipofosfatemia grave, lo que conduce a una mejora sustancial del raquitismo en pacientes pediátricos y adolescentes. ^{[ 43 ]}

La deformidad de la pierna se puede tratar con fijadores de Ilizarov y CAOS . ^{[ 44 ]} En caso de arqueamiento severo, se puede realizar una osteotomía para corregir la forma de la pierna. ^{[ 44 ]}

Alianza Internacional XLH : una alianza de grupos internacionales de pacientes afectados por XLH y trastornos relacionados.

Jennyfer Marques Parinos es una medallista de bronce paralímpica brasileña que padece hipogonadismo lipoideo ligado al cromosoma X (XLH). Compite bajo una discapacidad de clase 9.

• Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante
• Hipofosfatemia
• osteomalacia inducida por tumores

• 00754 en CORO

• Raquitismo hipofosfatémico; XLH; Hipofosfatemia, raquitismo resistente a la vitamina D en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH.