Transportador de zinc ZIP9

El transportador de zinc ZIP9 , también conocido como proteína 9 similar a Zrt e Irt ( ZIP9 ) y miembro 9 de la familia 39 de transportadores de solutos , es una proteína que en humanos está codificada por el gen SLC39A9 . ^{[ 5 ]} Esta proteína es el noveno miembro de las 14 proteínas de la familia ZIP, y es un receptor de andrógenos de membrana (mAR) acoplado a proteínas G que se clasifica como una proteína transportadora de zinc . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} Las proteínas de la familia ZIP transportan zinc metálico desde el medio extracelular hacia las células a través de la membrana celular . ^{[ 6 ]}

Las células de mamíferos tienen dos grupos principales de proteínas transportadoras de zinc ; las que exportan zinc del citoplasma al espacio extracelular ( eflujo ), que se llaman proteínas ZnT (familia SLC30) , y las proteínas ZIP (familia SLC39) ^{[ 9 ]} cuyas funciones son en la dirección opuesta ( influjo ). ^{[ 10 ]} Las proteínas de la familia ZIP se denominan proteínas tipo Zrt e Irt debido a sus similitudes con las proteínas Zrt e Irt, que son respectivamente proteínas transportadoras reguladas por zinc y hierro en levadura y Arabidopsis , descubiertas antes que las proteínas ZIP y ZnT. ^{[ 10 ]} La familia ZIP consta de cuatro subfamilias (I, II, LIV-1 y gufA), y ZIP9 es el único miembro de la subfamilia I. ^{[ 11 ]}

ZIP9 puede estar presente como tres isoformas diferentes en las células humanas . La isoforma canónica de esta proteína tiene una longitud de 307 aminoácidos , con una masa molecular de32 251 Da  . En la segunda isoforma, faltan los aminoácidos 135-157, por lo que su longitud y peso molecular se reducen respectivamente a 284 aminoácidos y29 931 Da  . En la tercera isoforma faltan los aminoácidos 233–307, por lo que la isoforma solo tiene 232 aminoácidos y su masa molecular es24 626 Da  . Además, el último aminoácido de la isoforma 3, que normalmente es serina , se reemplaza por ácido aspártico . ^{[ 12 ]}

El receptor de andrógenos de membrana ZIP9 fue descubierto por primera vez en el cerebro , ovario y tejido testicular de la corvina atlántica ( Micropogonias undulatus) y se denominó "AR2" en 1999, junto con otro receptor de andrógenos que se encontró solo en el tejido cerebral, y que en ese momento se denominó "AR1". ^{[ 13 ]} Inicialmente se pensó que AR1 y AR2 eran receptores de andrógenos nucleares (nAR) , sin embargo, estudios posteriores sobre sus características bioquímicas y funcionales en 2003 ilustraron que estaban involucrados en mecanismos no genómicos en la membrana plasmática de las células y eran receptores de andrógenos de membrana . ^{[ 14 ]} En 2005, se descubrieron similitudes entre las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de AR2 y las proteínas de la familia ZIP en otros vertebrados , lo que sugiere que AR2 pertenece a esta familia de proteínas. ^{[ 15 ]} Un estudio de 2014 utilizó las últimas tecnologías de investigación para clonar y expresar un cDNA particular de los ovarios de la corvina atlántica hembra, que codificaba una proteína que mostraba las características de la isoforma canónica de ZIP9, como un nuevo receptor de andrógenos de membrana (mAR) . ^{[ 7 ]}

A diferencia de otras subfamilias ZIP que constan de 8 dominios transmembrana (TM) con un extremo C-terminal extracelular , ZIP9 consta de una estructura de 7 TM con un extremo C-terminal intracelular . ^{[ 7 ]} ZIP9 es más corta que otras proteínas ZIP y solo tiene alrededor de 307 aminoácidos en su estructura; sin embargo, al igual que otras proteínas ZIP, entre sus dominios III y IV, dentro del bucle intracelular , contiene grupos ricos en histidina . ^{[ 7 ]} ZIP9 y otras proteínas ZIP tienen aminoácidos polares o cargados en sus dominios TM que probablemente desempeñan funciones importantes en la formación de canales de transferencia de iones y, por lo tanto, en la importación de iones de zinc al citoplasma. ^{[ 15 ]}

ZIP9 introduce iones de zinc en el citosol y su gen se expresa en casi todos los tejidos del cuerpo humano. ^{[ 8 ]} La localización subcelular de ZIP9 es en el plasma , el núcleo , el retículo endoplasmático y la membrana mitocondrial . ^{[ 8 ]} Una de las responsabilidades de ZIP9 es la homeostasis del zinc en la vía secretora , durante la cual esta proteína permanece dentro de la red trans- Golgi independientemente de los cambios en las concentraciones de zinc. ^{[ 11 ]}

ZIP9 es la única proteína ZIP que señaliza a través de la unión a proteínas G , y los agentes farmacéuticos disminuyen su unión a ligandos una vez que ZIP9 se desacopla de las proteínas G. ^{[ 5 ]} ZIP9 es también el único miembro de la familia ZIP con características de mAR . ^{[ 5 ]}

La testosterona tiene una alta afinidad por ZIP9 con una K _d de 14  nM y actúa como agonista del receptor. ^{[ 5 ]} En contraste, los otros andrógenos endógenos dihidrotestosterona (DHT) y androstenediona muestran baja afinidad por el receptor con menos del 1% de la de la testosterona, aunque la DHT sigue siendo eficaz para activar el receptor en concentraciones suficientemente altas. ^{[ 5 ]} Además, los andrógenos sintéticos mibolerona y metribolona (R-1881), el andrógeno endógeno 11-cetotestoterona y las otras hormonas esteroides estradiol y cortisol son competidores ineficaces para el receptor. ^{[ 5 ]} Dado que la mibolerona y la metribolona se unen y activan el receptor nuclear de andrógenos (AR) pero no ZIP9, podrían emplearse potencialmente para diferenciar entre las respuestas mediadas por AR y ZIP9 de la testosterona. ^{[ 5 ]} El antiandrógeno no esteroideo bicalutamida ha sido identificado como un antagonista de ZIP9. ^{[ 17 ]}

La homeostasis del zinc es muy importante para la salud humana, ya que el zinc está presente en la estructura de algunas proteínas como las metaloenzimas dependientes de zinc y los factores de transcripción que contienen dedos de zinc . ^{[ 18 ]} Además, el zinc participa en la señalización para el crecimiento , la proliferación , la división y la apoptosis celular . ^{[ 18 ] [ 19 ]} Como resultado, cualquier disfunción de las proteínas transportadoras de zinc puede ser perjudicial para las células, y algunas de ellas están asociadas con diferentes tipos de cáncer , diabetes e inflamación . ^{[ 18 ]} Por ejemplo, se ha descubierto que, a través de la activación de ZIP9, la testosterona aumenta los niveles intracelulares de zinc en el cáncer de mama , el cáncer de próstata y las células foliculares ováricas , e induce la apoptosis en estas células, una acción que puede estar mediada parcial o totalmente por el aumento de las concentraciones de zinc. ^{[ 5 ] [ 20 ]}

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