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Zalsupindol

Zalsupindol , también conocido por sus nombres en clave DLX-001 y AAZ-A-154 y como ( R )-5-metoxi- N , N -dimetil-α-metilisotriptamina ( ( R )-5-MeO-α-Me-isoDMT ), es un agonist...

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Zalsupindol , también conocido por sus nombres en clave DLX-001 y AAZ-A-154 y como ( R )-5-metoxi- N , N -dimetil-α-metilisotriptamina ( ( R )-5-MeO-α-Me-isoDMT ), es un agonista no alucinógeno del receptor de serotonina y psicoplastógeno de la familia de las isotriptaminas relacionado con las triptaminas psicodélicas como la dimetiltriptamina (DMT). [ 4 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Está en desarrollo para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y otros trastornos del sistema nervioso central . [ 2 ] [ 5 ] El fármaco se toma por vía oral . [ 4 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

Actúa como agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT 2A y también interactúa con otros receptores de serotonina . [ 4 ] [ 1 ] El fármaco activa el receptor de serotonina 5-HT 2A con una eficacia suficientemente alta para promover la neuroplasticidad , pero no con la eficacia adecuada para causar efectos psicodélicos. [ 4 ] [ 1 ] No produce efectos similares a los psicodélicos en animales ni en humanos, pero sí produce efectos similares a los antidepresivos en animales. [ 4 ] [ 1 ] [ 3 ]

Zalsupindol se describió por primera vez en la literatura científica en 2021. [ 4 ] [ 8 ] Fue desarrollado por David E. Olson y sus colegas en la Universidad de California, Davis y Delix Therapeutics . [ 4 ] [ 2 ] [ 5 ] A abril de 2026, completó con éxito los ensayos clínicos de fase 1 , demostrando datos positivos de seguridad y biomarcadores. La FDA aprobó la solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) para un ensayo de fase 2 , que incluye un diseño de estudio para administración en el hogar. [ 2 ] [ 4 ] [ 9 ] [ 10 ]

Uso y efectos

Un ensayo clínico de fase 1 de determinación de dosis encontró que el zalsupindol no es alucinógeno en humanos en un rango de dosis de 2 a 360 mg por vía oral . [ 4 ] [ 1 ] [ 3 ] [ 9 ] Sin embargo, produjo cambios en la función cerebral medidos mediante electroencefalografía cuantitativa (qEEG). [ 4 ] [ 3 ] [ 9 ] 

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de zalsupindol incluyen náuseas , dolor de cabeza y mareos dependientes de la dosis . [ 3 ] [ 9 ]

Farmacología

Farmacodinámica

Zalsupindol es un modulador no selectivo del receptor de serotonina , incluido el receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 4 ] [ 1 ] [ 11 ] Actúa como un agonista parcial de baja potencia y baja eficacia del receptor de serotonina 5-HT 2A , con una EC 50 Tooltip concentración efectiva media máxima de 8200 nM y una E max Tooltip eficacia máxima del 17 %. [ 4 ] [ 1 ] El fármaco también es un agonista parcial de eficacia moderada del receptor de serotonina 5-HT 2C , con una EC 50 de 3300 nM y una E max del 70 %. [ 4 ] [ 1 ] También se han reportado otras actividades. [ 4 ] [ 1 ] Es selectivo para los receptores de serotonina 5-HT 2 sobre otros receptores , incluyendo el receptor de serotonina 5-HT 1A , receptores de dopamina , receptores adrenérgicos y el receptor κ-opioide , entre otros. [ 4 ] [ 1 ] [ 11 ] El fármaco es un antagonista silencioso del receptor de serotonina 5-HT 2B , con una concentración inhibitoria media máxima (CI 50 ) de 27 600 nM. [ 4 ] [ 1 ] [ 7 ]   

Zalsupindol es biodisponible por vía oral y penetra centralmente en animales. [ 4 ] [ 7 ] Es un psicoplastógeno a través de la activación del receptor de serotonina 5-HT 2A y aumenta rápida y persistentemente la neuroplasticidad en la investigación preclínica . [ 4 ] [ 1 ] [ 12 ] [ 6 ] [ 7 ] El antagonista del receptor de serotonina 5-HT 2A , ketanserina, anula los efectos psicoplastógenos de zalsupindol. [ 4 ] Zalsupindol produce efectos psicoplastógenos comparables a los de los psicodélicos serotoninérgicos como la psilocina y la dimetiltriptamina (DMT), así como a la ketamina disociativa . [ 4 ] Los estudios en animales han encontrado que el fármaco produce efectos similares a los antidepresivos sin causar efectos similares a los psicodélicos , como la respuesta de sacudida de cabeza . [ 4 ] [ 1 ] [ 8 ] [ 13 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 14 ] No produce hiperlocomoción en dosis terapéuticamente relevantes. [ 1 ] De acuerdo con su antagonismo del receptor de serotonina 5-HT 2B , el zalsupindol no mostró señales de seguridad cardiovascular en animales. [ 4 ] [ 7 ]

Farmacocinética

Se ha estudiado la farmacocinética del zalsupindol. [ 4 ] [ 1 ] [ 3 ]

Química

Zalsupindol, también conocido como ( R )-5-metoxi- N , N- dimetil-α-metilisotriptamina, es un derivado de isotriptamina sustituido . [ 4 ] [ 15 ] [ 16 ] Es un derivado combinado de 5-metoxi- N , N- dimetilisotriptamina (5-MeO-isoDMT) y α-metilisotriptamina (isoAMT). [ 15 ] [ 16 ] Otro compuesto relacionado es 6-metoxi- N , N- dimetilisotriptamina (6-MeO-isoDMT). [ 15 ] Zalsupindol es un análogo cercano de isotriptamina de α, N , N , O- tetrametilserotonina (α, N , N , O -TMS o 5-MeO-α, N , N- TMT). [ 16 ]

Síntesis

Se ha descrito la síntesis química del zalsupindol. [ 4 ] [ 13 ]

Historia

El zalsupindol fue descrito por primera vez en la literatura científica por David E. Olson y sus colegas en 2021. [ 4 ] [ 8 ] Fue desarrollado por el laboratorio de Olson en la Universidad de California, Davis y en su empresa Delix Therapeutics . [ 4 ] [ 2 ] [ 5 ] El fármaco fue sintetizado por primera vez en 2019. [ 4 ] Inicialmente fue descrito con el nombre AAZ-A-154 y luego con el nombre DLX-001 antes de recibir el nombre de zalsupindol . [ 4 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 1 ]

Sociedad y cultura

Nombres

Zalsupindol es el nombre genérico del fármaco y su nombre común internacional (DCI) . [ 4 ] [ 17 ] También se conoce por sus nombres en clave de desarrollo DLX-001 y AAZ-A-154 . [ 4 ] [ 2 ] [ 5 ]

Investigación

Zalsupindol, así como fármacos relacionados como tabernanthalog (TBG; DLX-007), DLX-159 , DLX-2270 y JRT , están autorizados por Delix Therapeutics y se están desarrollando para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos como la depresión y la esquizofrenia . [ 4 ] [ 12 ] [ 2 ] [ 5 ] A partir de enero de 2026, zalsupindol se encuentra en ensayos clínicos de fase 1 para el trastorno depresivo mayor y otros trastornos del sistema nervioso central . [ 2 ] [ 5 ] Los ensayos de fase 1a y 1b se han completado y se han informado los resultados. [ 4 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 9 ] Se está planificando un ensayo de fase 2 y ha sido aprobado por la FDA para la administración en el hogar. [ 2 ] [ 4 ] [ 9 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Agrawal R , Gillie D , Mungenast A , Chytil M, Engel S, Wu MC, et  al. (octubre de 2025). "Zalsupindol es un neuroplastógeno no disociativo y no alucinógeno con efectos terapéuticos comparables a la ketamina y los psicodélicos". ACS Chem Neurosci acschemneuro.5c00667. doi : 10.1021/acschemneuro.5c00667 . PMID 41078264 . 
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 "DLX 1" . AdisInsight . 11 de diciembre de 2023. Recuperado el 2 de noviembre de 2024 .
  3. 1 2 3 4 5 6 7 Koenig A, van der Aa L, Pelletier N, Patat A, Viardot G, Olson D, et al. (2024). "ACNP 63rd Annual Meeting: Poster Abstracts P1-P304: P163. Phase I Results for DLX-001, a Novel Neuroplastogen Under Development for the Treatment of Major Depressive Disorder" (PDF) . Neuropsychopharmacology . 49 (S1): 65–235 (157–158). doi : 10.1038/s41386-024-02011-0 . ISSN 0893-133X . PMC 11627186 . PMID 39643633 . Retrieved 31 January 2025 .    
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 Salfiti M, Kyriazis M, Mikellides G (enero de 2026). "Zalsupindol: un psicoplastógeno no alucinógeno que impulsa terapias inspiradas en psicodélicos". ACS Chem Neurosci . doi : 10.1021/acschemneuro.5c00707 . PMID 41493772 . 
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  13. 1 2 WO 2020176597 , Olson DE, Dunlap L, Wagner FF, "Indoles N-sustituidos y otros heterociclos para el tratamiento de trastornos cerebrales", publicado el 3 de septiembre de 2020, asignado a los Regentes de la Universidad de California 
  14. ↑ Cross R (27/09/2021). "Delix recauda 70 millones de dólares para sintetizar drogas inspiradas en psicodélicos" . cen.acs.org . Archivado del original el 27/09/2021 . Consultado el 14/01/2022 .
  15. 1 2 3 Duan W, Cao D, Wang S, Cheng J (enero de 2024). "Agonistas del receptor de serotonina 2A (5-HT2AR): psicodélicos y análogos no alucinógenos como antidepresivos emergentes". Chem Rev. 124 ( 1): 124– 163. doi : 10.1021/acs.chemrev.3c00375 . PMID 38033123 . 
  16. 1 2 3 "(2R)-1-(5-Metoxiindol-1-il)-N,N-dimetilpropan-2-amina" . PubChem . Consultado el 27 de noviembre de 2024 .
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