Producto natural

El fármaco anticancerígeno paclitaxel es un producto natural derivado del árbol del tejo . ^{[ 1 ]}

Un producto natural es un compuesto o sustancia natural producida por un organismo vivo, es decir, que se encuentra en la naturaleza . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} En el sentido más amplio, los productos naturales incluyen cualquier sustancia producida por la vida. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]} Los productos naturales también pueden prepararse mediante síntesis química (tanto semisíntesis como síntesis total) y han desempeñado un papel fundamental en el desarrollo del campo de la química orgánica al proporcionar objetivos sintéticos desafiantes. El término producto natural también se ha extendido con fines comerciales para referirse a cosméticos , suplementos dietéticos y alimentos producidos a partir de fuentes naturales sin ingredientes artificiales añadidos. ^{[ 6 ]}

En el campo de la química orgánica, la definición de productos naturales suele restringirse a compuestos orgánicos aislados de fuentes naturales que se producen mediante las vías del metabolismo primario o secundario . ^[⁷^] En el campo de la química medicinal , la definición a menudo se restringe aún más a los metabolitos secundarios. ^[⁸^]^[⁹^] Los metabolitos secundarios (o metabolitos especializados) no son esenciales para la supervivencia, pero no obstante proporcionan a los organismos que los producen una ventaja evolutiva. ^[¹⁰^] Muchos metabolitos secundarios son citotóxicos y han sido seleccionados y optimizados a través de la evolución para su uso como agentes de "guerra química" contra presas, depredadores y organismos competidores. ^[¹¹^] Los metabolitos secundarios o especializados suelen ser únicos de especies específicas, mientras que los metabolitos primarios se encuentran comúnmente en múltiples reinos. ^[¹²^] Los metabolitos secundarios se caracterizan por su complejidad química, razón por la cual son de gran interés para los químicos. ^[¹³^]

Las medicinas tradicionales a veces son beneficiosas para el tratamiento de enfermedades. El aislamiento del ingrediente activo de estas medicinas puede proporcionar compuestos principales en el descubrimiento de fármacos para su desarrollo comercial. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} Aunque los productos naturales han inspirado numerosos fármacos, el desarrollo de fármacos a partir de fuentes naturales ha recibido una atención decreciente en el siglo XXI por parte de las compañías farmacéuticas, en parte debido al acceso y suministro poco fiables, la propiedad intelectual, las preocupaciones sobre el costo y las ganancias , la variabilidad estacional o ambiental de la composición y la pérdida de fuentes debido al aumento de las tasas de extinción . ^{[ 14 ]} A pesar de esto, los productos naturales y sus derivados aún representaron alrededor del 10 % de las aprobaciones de nuevos fármacos entre 2017 y 2019. ^{[ 16 ]}

Clases

La definición más amplia de producto natural es todo aquello que es producido por la vida, ^{[ 4 ]}^{[ 17 ]} e incluye materiales bióticos (por ejemplo, madera, seda), materiales de base biológica (por ejemplo, bioplásticos , almidón de maíz), fluidos corporales (por ejemplo, leche, exudados vegetales) y otros materiales naturales (por ejemplo, suelo, carbón).

Los productos naturales pueden clasificarse según su función biológica, vía biosintética u origen. Dependiendo de las fuentes, el número de moléculas de productos naturales conocidas oscila entre 300 000 ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]} y 400 000 ^{[ 20 ] .}

Función

Siguiendo la propuesta original de Albrecht Kossel en 1891, ^{[ 21 ]} los productos naturales se dividen a menudo en dos clases principales: los metabolitos primarios y secundarios. ^{[ 22 ]}^{[ 23 ]} Los metabolitos primarios tienen una función intrínseca esencial para la supervivencia del organismo que los produce. Los metabolitos secundarios, en cambio, tienen una función extrínseca que afecta principalmente a otros organismos. Los metabolitos secundarios no son esenciales para la supervivencia, pero sí aumentan la competitividad del organismo en su entorno. Por ejemplo, los alcaloides como la morfina y la nicotina actúan como sustancias químicas de defensa contra los herbívoros, mientras que los flavonoides atraen a los polinizadores y los terpenos como el mentol sirven para repeler insectos. Debido a su capacidad para modular las vías bioquímicas y de transducción de señales , algunos metabolitos secundarios tienen propiedades medicinales útiles. ^{[ 24 ]}

Los productos naturales, especialmente en el campo de la química orgánica, suelen definirse como metabolitos primarios y secundarios. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Una definición más restrictiva que limita los productos naturales a los metabolitos secundarios se utiliza comúnmente en los campos de la química medicinal y la farmacognosia . ^{[ 17 ]}

metabolitos primarios

Los metabolitos primarios, según la definición de Kossel , son componentes esenciales de las vías metabólicas básicas necesarias para la vida. Están asociados con funciones celulares fundamentales como la asimilación de nutrientes, la producción de energía y el crecimiento y desarrollo. Estos metabolitos tienen una amplia distribución en numerosos filos y, a menudo, abarcan más de un reino . Los metabolitos primarios incluyen los componentes básicos de la vida: carbohidratos , lípidos , aminoácidos y ácidos nucleicos . ^{[ 25 ]}

Los metabolitos primarios involucrados en la producción de energía incluyen enzimas esenciales para los procesos respiratorios y fotosintéticos . Estas enzimas están compuestas de aminoácidos y a menudo requieren cofactores no peptídicos para su correcto funcionamiento. ^{[ 26 ]} Las estructuras básicas de las células y los organismos también se construyen a partir de metabolitos primarios, incluyendo componentes como las membranas celulares (p. ej., fosfolípidos ), las paredes celulares (p. ej., peptidoglicano , quitina ) y los citoesqueletos (proteínas). ^{[ 27 ]}

Los cofactores enzimáticos que son metabolitos primarios incluyen varios miembros de la familia de las vitaminas B. Por ejemplo, la vitamina B1 ₍ difosfato de tiamina), sintetizada a partir de 1-desoxi-D-xilulosa 5-fosfato , actúa como coenzima para enzimas como la piruvato deshidrogenasa , la 2-oxoglutarato deshidrogenasa y la transcetolasa , todas involucradas en el metabolismo de los carbohidratos. La vitamina B2 ₍ riboflavina), derivada de la ribulosa 5-fosfato y el guanosín trifosfato , es precursora de FMN y FAD , cruciales para diversas reacciones redox. La vitamina B3 ₍ ácido nicotínico o niacina), sintetizada a partir del triptófano, es un componente esencial de las coenzimas NAD ⁺ y NADP ⁺ , necesarias para el transporte de electrones en el ciclo de Krebs , la fosforilación oxidativa y otros procesos redox. La vitamina B5 ₍ ácido pantoténico), derivada del α,β-dihidroxiisovalerato (un precursor de la valina ) y del ácido aspártico , es un componente de la coenzima A , que desempeña un papel vital en el metabolismo de los carbohidratos y los aminoácidos, así como en la biosíntesis de ácidos grasos. La vitamina B6 ₍ piridoxol, piridoxal y piridoxamina, que se originan del eritrosa 4-fosfato ) funciona como piridoxal 5'-fosfato y actúa como cofactor de enzimas, en particular transaminasas, implicadas en el metabolismo de los aminoácidos. La vitamina B12 ₍ cobalaminas) contiene una estructura de anillo de corrina , similar a la porfirina , y actúa como coenzima en el catabolismo de los ácidos grasos y la síntesis de metionina . ^{[ 28 ]}^{: Cap. 2}

Otras vitaminas metabolitas primarias incluyen el retinol (vitamina A), ^{[ 28 ]}^{: 304–305} sintetizado en animales a partir de carotenoides derivados de plantas a través de la vía del mevalonato , y el ácido ascórbico (vitamina C), ^{[ 28 ]}^{: 492–493} que se sintetiza a partir de glucosa en el hígado de los animales, aunque no en los humanos.

El ADN y el ARN , que almacenan y transmiten información genética , se sintetizan a partir de metabolitos primarios, específicamente ácidos nucleicos y carbohidratos. ^{[ 26 ]}

Los primeros mensajeros son moléculas de señalización que regulan el metabolismo y la diferenciación celular . Entre ellos se incluyen hormonas y factores de crecimiento compuestos por péptidos, aminas biogénicas , hormonas esteroides , auxinas y giberelinas . Estos primeros mensajeros interactúan con receptores celulares, que son de base proteica, y desencadenan la activación de segundos mensajeros para transmitir la señal extracelular a dianas intracelulares. Los segundos mensajeros suelen incluir metabolitos primarios como nucleótidos cíclicos y diacilglicerol . ^{[ 29 ]}

metabolitos secundarios

Los metabolitos secundarios, a diferencia de los primarios, son prescindibles y no absolutamente necesarios para la supervivencia. Además, los metabolitos secundarios suelen tener una distribución de especies limitada. ^{[ 30 ]}

Los metabolitos secundarios tienen una amplia gama de funciones. Estas incluyen feromonas que actúan como moléculas de señalización social con otros individuos de la misma especie, moléculas de comunicación que atraen y activan organismos simbióticos , agentes que solubilizan y transportan nutrientes ( sideróforos , etc.) y armas competitivas ( repelentes , venenos , toxinas , etc.) que se utilizan contra competidores, presas y depredadores. ^{[ 31 ]} Para muchos otros metabolitos secundarios, se desconoce su función. Una hipótesis es que confieren una ventaja competitiva al organismo que los produce. ^{[ 32 ]} Una visión alternativa es que, por analogía con el sistema inmunitario , estos metabolitos secundarios no tienen una función específica, pero contar con la maquinaria necesaria para producir estas diversas estructuras químicas es importante y, por lo tanto, se producen y seleccionan algunos metabolitos secundarios. ^{[ 33 ]}

Las clases estructurales generales de metabolitos secundarios incluyen alcaloides , fenilpropanoides , policétidos y terpenoides . ^{[ 7 ]}

Biosíntesis

A continuación se describen las rutas biosintéticas que conducen a las principales clases de productos naturales. ^{[ 17 ]}^{[ 28 ]}^{: Cap. 2}

Carbohidratos

Los carbohidratos son moléculas orgánicas esenciales para el almacenamiento de energía, el soporte estructural y diversos procesos biológicos en los organismos vivos. Se producen mediante la fotosíntesis en las plantas o la gluconeogénesis en los animales y pueden convertirse en polisacáridos más grandes : ^{[ 28 ]}^{: Cap. 8}

Fotosíntesis o gluconeogénesis → monosacáridos → polisacáridos ( celulosa , quitina , glucógeno , etc.)

Los carbohidratos sirven como fuente principal de energía para la mayoría de las formas de vida. Además, los polisacáridos derivados de azúcares más simples son componentes estructurales vitales, que forman las paredes celulares de las bacterias ^{[ 34 ]} y las plantas. ^{[ 35 ]}^{[ 36 ]}

Durante la fotosíntesis, las plantas producen inicialmente 3-fosfogliceraldehído , una triosa de tres carbonos . ^{[ 28 ]}^{: Cap. 8} Este puede convertirse en glucosa (un azúcar de seis carbonos) o en varias pentosas (azúcares de cinco carbonos) a través del ciclo de Calvin . En los animales, los precursores de tres carbonos como el lactato o el glicerol se convierten en piruvato , que luego puede sintetizarse en carbohidratos en el hígado. ^{[ 37 ]}

Ácidos grasos y policétidos

Los ácidos grasos y los policétidos se sintetizan a través de la vía del acetato , que parte de bloques de construcción básicos derivados de azúcares: ^{[ 28 ]}^{: Cap. 3}

Azúcares → vía del acetato → ácidos grasos y policétidos

Durante la glucólisis , los azúcares se descomponen en acetil-CoA . En una reacción enzimática dependiente de ATP, el acetil-CoA se carboxila para formar malonil-CoA . El acetil-CoA y el malonil-CoA luego experimentan una condensación de Claisen , liberando dióxido de carbono para formar acetoacetil-CoA que es utilizado por la vía del mevalonato para producir esteroides. En la síntesis de ácidos grasos , una molécula de acetil-CoA (la "unidad de inicio") y varias moléculas de malonil-CoA (las "unidades de extensión") son condensadas por la sintasa de ácidos grasos . ^{[ 28 ]}^{: Cap. 3} Después de cada ronda de elongación, el grupo ceto se reduce, el alcohol intermedio se deshidrata y los enoil-CoA resultantes se reducen a acil-CoA. Los ácidos grasos son componentes esenciales de las bicapas lipídicas que forman las membranas celulares ^{[ 39 ]} y sirven como almacenamiento de energía en forma de grasa en los animales. ^{[ 40 ]}

El ácido linoleico, un ácido graso derivado de las plantas, se convierte en los animales mediante elongación y desaturación en ácido araquidónico , que luego se transforma en diversos eicosanoides , incluidos leucotrienos , prostaglandinas y tromboxanos . Estos eicosanoides actúan como moléculas de señalización, desempeñando funciones clave en la inflamación y las respuestas inmunitarias . ^{[ 28 ]}^{: Cap. 3}

Alternativamente, los intermediarios de reacciones de condensación adicionales se dejan sin reducir para generar cadenas de poli-β-ceto, que posteriormente se convierten en varios policétidos. ^{[ 28 ]}^{: Cap. 3} La clase de productos naturales policétidos tiene estructuras y funciones diversas ^{[ 41 ]} e incluye compuestos importantes como los antibióticos macrólidos . ^{[ 42 ]}

Aminoácidos aromáticos y fenilpropanoides

La vía del shikimato produce aminoácidos aromáticos (AAA) y fenilpropanoides : ^{[ 28 ]}^{: Cap. 4}

Ruta del shikimato → aminoácidos aromáticos y fenilpropanoides

La fenilalanina , la tirosina y el triptófano se sintetizan a partir del fosfoenolpiruvato y la eritrosa-4-fosfato a través del corismato . ^{[ 43 ]}^{[ 44 ]}

En las plantas, la fenilalanina y la tirosina se sintetizan a través del arogenato . ^{[ 45 ]}

La fenilalanina inicia la vía de los fenilpropanoides , produciendo diversos metabolitos secundarios. ^{[ 45 ]}

Los derivados de AAA funcionan como pigmentos, hormonas, componentes de la pared celular y en la defensa de las plantas. ^{[ 43 ]}^{[ 44 ]} Esta vía está ausente en los animales y es inhibida por los herbicidas de glifosato . ^{[ 43 ]}^{[ 46 ]}

Terpenoides y esteroides

Las vías del mevalonato (MVA) y del metileritritol fosfato (MEP) producen terpenoides y esteroides : ^{[ 28 ]}^{: Cap. 5}

Vía del mevalonato y vía del metileritritol fosfato → terpenoides y esteroides

Ambas vías generan isopentenil difosfato (IPP) y dimetilalil difosfato (DMAPP), que se utilizan como precursores universales de terpenoides. ^{[ 47 ]}^{[ 48 ]}

La vía del MVA produce esteroides. Las estatinas (que se sintetizan a través de la vía del acetato ^{[ 49 ]} ) inhiben su enzima clave, la HMG-CoA reductasa , y se han utilizado en el tratamiento de la hipercolesterolemia . ^{[ 48 ]}^{[ 50 ]}

La vía MEP produce terpenoides de plastidios , incluidos carotenoides y clorofilas . ^{[ 51 ]}^{[ 52 ]}

El IPP y el DMAPP forman difosfatos de geranilo , farnesilo y geranilgeranilo , precursores de monoterpenos , sesquiterpenos y triterpenos . ^{[ 47 ]}^{[ 48 ]} Las reacciones de ciclación , oxidación y glicosilación generan diversidad de estructuras terpenoides. ^{[ 53 ]}

Los esteroides se originan a través del farnesil difosfato , el escualeno y el lanosterol en la ruta hacia el colesterol y esteroides relacionados. ^{[ 48 ]}

alcaloides

Los alcaloides son productos naturales que contienen nitrógeno, producidos en las plantas principalmente a partir de aminoácidos ^{[ 55 ]}^{[ 28 ]}^{: Cap. 6} aunque existen excepciones bien conocidas, incluidos los alcaloides de purina sintetizados a partir de nucleótidos de purina ^{[ 56 ]} y algunos alcaloides que contienen terpenoides con orígenes mixtos de terpenoides y nitrógeno. ^{[ 57 ]}

La biosíntesis de alcaloides suele proceder a través de precursores de aminas y aldehídos , la formación de cationes iminio y una reacción similar a la de Mannich . ^{[ 58 ]} Entre los precursores comunes se incluyen el triptófano , la tirosina , la lisina , la arginina y la ornitina . Por ejemplo, la biosíntesis de la cocaína sigue esta vía general. ^{[ 58 ]}^{[ 54 ]}

La reacción de Pictet-Spengler se utiliza frecuentemente para sintetizar estructuras de alcaloides, por ejemplo, estrictosidina y β-carbolinas . ^{[ 59 ]}

Las oxidorreductasas , incluyendo los citocromos P450 y las monooxigenasas , diversifican las estructuras de los alcaloides mediante oxidación. ^{[ 55 ]} Algunos ejemplos son los alcaloides tropánicos y la morfina a partir de ornitina, y los alcaloides que contienen isoquinolina a través de (S) -reticulina a partir de tirosina. ^{[ 55 ]}

Péptidos, proteínas y otros derivados de aminoácidos

Las rutas biosintéticas también producen péptidos, proteínas y productos naturales derivados de aminoácidos con diversas funciones biológicas. ^{[ 28 ]}^{: Cap. 8}

La síntesis de proteínas, a su vez, ensambla aminoácidos mediante la transcripción del ADN en ARN mensajero , que actúa como plantilla que los ribosomas utilizan para unir los ARN de transferencia en una cadena polipeptídica en crecimiento. ^{[ 28 ]}^{: Cap. 8}

Las hormonas peptídicas como la oxitocina y la vasopresina regulan la fisiología y el metabolismo en los organismos. ^{[ 60 ]}^{[ 61 ]} Los péptidos modificados, incluyendo por ejemplo las penicilinas y las cefalosporinas , experimentan extensas transformaciones enzimáticas. ^{[ 62 ]}^{[ 63 ]}

Los glucósidos cianogénicos son compuestos derivados de aminoácidos que liberan cianuro de hidrógeno y son componentes importantes en la defensa de las plantas ^{[ 64 ]} y los artrópodos ^{[ 65 ]} . Los glucosinolatos, entre otros productos, son compuestos de azufre derivados de aminoácidos que producen isotiocianatos picantes al dañarse los tejidos ^{[ 66 ] .}

Fuentes

Los productos naturales pueden extraerse de las células , tejidos y secreciones de microorganismos , plantas y animales. ^{[ 67 ]}^{[ 68 ]} Un extracto crudo ( sin fraccionar ) de cualquiera de estas fuentes contendrá una variedad de compuestos químicos estructuralmente diversos y, a menudo, novedosos. La diversidad química en la naturaleza se basa en la diversidad biológica, por lo que los investigadores recolectan muestras de todo el mundo para analizarlas y evaluarlas en pruebas de descubrimiento de fármacos o bioensayos . Este esfuerzo por buscar productos naturales biológicamente activos se conoce como bioprospección . ^{[ 67 ]}^{[ 68 ]}

La farmacognosia proporciona las herramientas para detectar, aislar e identificar productos naturales bioactivos que podrían desarrollarse para uso medicinal. Cuando se aísla un "principio activo" de una medicina tradicional u otro material biológico, se le conoce como un "éxito". Posteriormente, se lleva a cabo un trabajo científico y legal para validar el éxito (por ejemplo, la elucidación del mecanismo de acción , la confirmación de que no existe conflicto de propiedad intelectual). A esto le sigue la etapa de descubrimiento de fármacos, donde se producen derivados del compuesto activo en un intento de mejorar su potencia y seguridad . ^{[ 69 ]}^{[ 70 ]} De esta y otras maneras similares, los medicamentos modernos pueden desarrollarse directamente a partir de fuentes naturales. ^{[ 71 ]}

Aunque las medicinas tradicionales y otros materiales biológicos se consideran una excelente fuente de compuestos novedosos, la extracción y el aislamiento de estos compuestos pueden ser procesos lentos, costosos e ineficientes. Por lo tanto, para la fabricación a gran escala, se pueden realizar intentos para producir el nuevo compuesto mediante síntesis total o semisíntesis. ^{[ 72 ]} Debido a que los productos naturales son generalmente metabolitos secundarios con estructuras químicas complejas , su síntesis total o semisíntesis no siempre es comercialmente viable. En estos casos, se pueden realizar esfuerzos para diseñar análogos más simples con potencia y seguridad comparables que sean susceptibles de síntesis total o semisíntesis. ^{[ 73 ]}

Procariota

bacterias

El descubrimiento fortuito y el posterior éxito clínico de la penicilina impulsaron una búsqueda a gran escala de otros microorganismos ambientales que pudieran producir productos naturales antiinfecciosos. Se recolectaron muestras de suelo y agua de todo el mundo, lo que condujo al descubrimiento de la estreptomicina (derivada de Streptomyces griseus ) y a la constatación de que las bacterias, no solo los hongos, representan una fuente importante de productos naturales farmacológicamente activos. ^{[ 75 ]} Esto, a su vez, condujo al desarrollo de un impresionante arsenal de agentes antibacterianos y antifúngicos, incluyendo la anfotericina B , el cloranfenicol , la daptomicina y la tetraciclina (de Streptomyces spp. ), ^{[ 76 ]} las polimixinas (de Paenibacillus polymyxa ), ^{[ 77 ]} y las rifamicinas (de Amycolatopsis rifamicinética ). ^{[ 78 ]} De manera similar, se han derivado fármacos antiparasitarios y antivirales de metabolitos bacterianos. ^{[ 79 ]}

Aunque la mayoría de los fármacos derivados de bacterias se emplean como antiinfecciosos, algunos han encontrado uso en otros campos de la medicina. La toxina botulínica (de Clostridium botulinum ) y la bleomicina (de Streptomyces verticillus ) son dos ejemplos. La toxina botulínica, la neurotoxina responsable del botulismo , se puede inyectar en músculos específicos (como los que controlan el párpado) para prevenir el espasmo muscular . ^{[ 74 ]} Además, el glicopéptido bleomicina se utiliza para el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluido el linfoma de Hodgkin , el cáncer de cabeza y cuello y el cáncer testicular . ^{[ 80 ]} Las tendencias más recientes en este campo incluyen el perfil metabólico y el aislamiento de productos naturales de nuevas especies bacterianas presentes en entornos poco explorados. Algunos ejemplos son los simbiontes o endófitos de entornos tropicales, ^{[ 81 ]} las bacterias subterráneas encontradas a gran profundidad mediante minería/perforación, ^{[ 82 ]}^{[ 83 ]} y las bacterias marinas . ^{[ 84 ]}

Arqueas

Debido a que muchas arqueas se han adaptado a la vida en ambientes extremos como regiones polares , aguas termales , manantiales ácidos, manantiales alcalinos, lagos salados y la alta presión de las aguas oceánicas profundas , poseen enzimas que son funcionales en condiciones bastante inusuales. Estas enzimas son de utilidad potencial en las industrias alimentaria , química y farmacéutica , donde los procesos biotecnológicos frecuentemente implican altas temperaturas, pH extremos, altas concentraciones de sal y/o alta presión. Ejemplos de enzimas identificadas hasta la fecha incluyen amilasas , pululanasas , ciclodextrin glucosiltransferasas , celulasas , xilanasas , quitinasas , proteasas , alcohol deshidrogenasa y esterasas . ^{[ 85 ]} Las arqueas también representan una fuente de nuevos compuestos químicos , por ejemplo, los éteres de isoprenil glicerol 1 y 2 de Thermococcus S557 y Methanocaldococcus jannaschii , respectivamente. ^{[ 86 ]}

Eucariota

Hongos

Varios medicamentos antiinfecciosos se han derivado de hongos, incluyendo la penicilina y las cefalosporinas (fármacos antibacterianos de Penicillium rubens y Cephalosporium acremonium , respectivamente) ^{[ 87 ]}^{[ 75 ]} y la griseofulvina (un fármaco antimicótico de Penicillium griseofulvum ). ^{[ 88 ]} Otros metabolitos fúngicos medicinalmente útiles incluyen la lovastatina (de Pleurotus ostreatus ), que se convirtió en un precursor de una serie de fármacos que reducen los niveles de colesterol , la ciclosporina (de Tolypocladium inflatum ), que se usa para suprimir la respuesta inmune después de operaciones de trasplante de órganos , y la ergometrina (de Claviceps spp.), que actúa como vasoconstrictor y se usa para prevenir el sangrado después del parto. ^{[ 28 ]}^{: Cap. 6} La asperlicina (de Aspergillus alliaceus ) es otro ejemplo. La asperlicina es un nuevo antagonista de la colecistoquinina , un neurotransmisor que se cree que está implicado en los ataques de pánico , y podría utilizarse potencialmente para tratar la ansiedad . ^{[ 89 ]}

Plantas

Las plantas son una fuente importante de compuestos químicos complejos y estructuralmente muy diversos ( fitoquímicos ), esta diversidad estructural se atribuye en parte a la selección natural de organismos que producen compuestos potentes para disuadir la herbivoría ( disuasores de alimentación ). ^{[ 90 ]} Las principales clases de fitoquímicos incluyen fenoles , polifenoles , taninos , terpenos y alcaloides. ^{[ 91 ]} Aunque el número de plantas que se han estudiado extensamente es relativamente pequeño, ya se han identificado muchos productos naturales farmacológicamente activos. Ejemplos clínicamente útiles incluyen los agentes anticancerígenos paclitaxel y omacetaxina mepesuccinato (de Taxus brevifolia y Cephalotaxus harringtonii , respectivamente), ^{[ 92 ]} el agente antipalúdico artemisinina (de Artemisia annua ), ^{[ 93 ]} y el inhibidor de la acetilcolinesterasa galantamina (de Galanthus spp.), utilizado para tratar la enfermedad de Alzheimer . ^{[ 94 ]} Otras drogas derivadas de plantas, utilizadas con fines medicinales y/o recreativos, incluyen la morfina , la cocaína , la quinina , la tubocurarina , la muscarina y la nicotina . ^{[ 28 ]}^{: Cap. 6}

Animales

Los animales también representan una fuente de productos naturales bioactivos. En particular, los animales venenosos como serpientes, arañas, escorpiones, orugas, abejas, avispas, ciempiés, hormigas, sapos y ranas han atraído mucha atención. Esto se debe a que los componentes del veneno (péptidos, enzimas, nucleótidos, lípidos, aminas biogénicas, etc.) a menudo tienen interacciones muy específicas con una diana macromolecular en el cuerpo (por ejemplo, la α-bungarotoxina de las cobras ). ^{[ 96 ]}^{[ 97 ]} Al igual que con los disuasivos de alimentación de las plantas, esta actividad biológica se atribuye a la selección natural: los organismos capaces de matar o paralizar a sus presas y/o defenderse de los depredadores tienen más probabilidades de sobrevivir y reproducirse. ^{[ 97 ]}

Debido a estas interacciones químicas específicas, los componentes del veneno han demostrado ser herramientas importantes para el estudio de receptores , canales iónicos y enzimas. En algunos casos, también han servido como precursores en el desarrollo de nuevos fármacos. Por ejemplo, la teprotida, un péptido aislado del veneno de la víbora brasileña Bothrops jararaca , fue un precursor en el desarrollo de los agentes antihipertensivos cilazapril y captopril . ^{[ 97 ]} Asimismo, la equistatina, una desintegrina del veneno de la víbora de escamas de sierra Echis carinatus, fue un precursor en el desarrollo del fármaco antiplaquetario tirofibán . ^{[ 98 ]}

Además de los animales terrestres y anfibios descritos anteriormente, se han examinado muchos animales marinos en busca de productos naturales farmacológicamente activos, con corales , esponjas , tunicados , caracoles marinos y briozoos que producen sustancias químicas con interesantes actividades analgésicas , antivirales y anticancerígenas . ^{[ 99 ]} Dos ejemplos desarrollados para uso clínico incluyen la ω- conotoxina (del caracol marino Conus magus ) ^{[ 100 ]}^{[ 95 ]} y la ecteinascidina 743 (del tunicado Ecteinascidia turbinata ). ^{[ 101 ]} La primera, la ω-conotoxina, se utiliza para aliviar el dolor severo y crónico, ^{[ 95 ]}^{[ 100 ]} mientras que la segunda, la ecteinascidina 743, se utiliza para tratar el sarcoma metastásico de tejidos blandos . ^{[ 102 ]} Otros productos naturales derivados de animales marinos y en investigación como posibles terapias incluyen los agentes antitumorales discodermolida (de la esponja Discodermia dissoluta ), ^{[ 103 ]} eleuterobina (del coral Erythropodium caribaeorum ) y las briostatinas (del briozoo Bugula neritina ). ^{[ 103 ]}

Usos médicos

Los productos naturales a veces poseen actividad farmacológica que puede ser beneficiosa terapéuticamente para el tratamiento de enfermedades. ^{[ 104 ]}^{[ 105 ]}^{[ 106 ]} Además, se pueden preparar análogos sintéticos de productos naturales con mayor potencia y seguridad, por lo que estos se utilizan frecuentemente como punto de partida para el descubrimiento de fármacos . Los componentes de los productos naturales han inspirado numerosos esfuerzos de descubrimiento de fármacos que finalmente obtuvieron la aprobación como nuevos medicamentos. ^{[ 107 ]}^{[ 108 ]}

Medicamentos modernos derivados de productos naturales

Muchos medicamentos recetados se han derivado directamente de productos naturales o se han inspirado en ellos. ^{[ 1 ]}^{[ 109 ]} Aproximadamente el 35% del mercado mundial anual de medicamentos proviene de productos naturales o medicamentos relacionados. ^{[ 110 ]} Esto se desglosa en un 25% de plantas, un 13% de microorganismos y un 3% de fuentes animales. ^{[ 110 ]}

Entre 1981 y 2019, la FDA aprobó 1881 nuevas entidades químicas , de las cuales 65 (3,5 %) eran productos naturales sin alterar, 99 (5,3 %) eran fármacos botánicos de mezcla definida , 178 (9,5 %) eran derivados de productos naturales y 164 (8,7 %) eran compuestos sintéticos que contenían farmacóforos de productos naturales . En total, esto representa 506 (26,9 %) de todos los nuevos fármacos aprobados. ^{[ 16 ]} Además, los productos naturales y sus derivados suelen mostrar tasas de éxito más altas en fases posteriores de ensayos clínicos y pueden tener perfiles de toxicidad más bajos en comparación con los compuestos sintéticos. ^{[ 111 ]}

Algunos de los fármacos más antiguos basados en productos naturales son analgésicos. La corteza del sauce se conoce desde la antigüedad por sus propiedades analgésicas debido al producto natural salicina , que a su vez puede hidrolizarse en ácido salicílico . Un derivado sintético, el ácido acetilsalicílico, más conocido como aspirina, es un analgésico ampliamente utilizado. Su mecanismo de acción es la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX). ^{[ 112 ]} Otro ejemplo notable es el opio extraído del látex de Papaver somniferous (una planta de amapola con flores). El componente narcótico más potente del opio es el alcaloide morfina, que actúa como agonista del receptor opioide . ^{[ 113 ]} El bloqueador de los canales de calcio de tipo N, ziconotida, es un analgésico basado en una toxina de caracol cono peptídico cíclico (ω- conotoxina MVIIA) de la especie Conus magus . ^{[ 114 ]}

Numerosos antiinfecciosos se basan en productos naturales. ^{[ 68 ]} El primer antibiótico descubierto, la penicilina, se aisló del moho Penicillium . La penicilina y los betalactámicos relacionados actúan inhibiendo la enzima DD -transpeptidasa , necesaria para que las bacterias entrecrucen el peptidoglicano y formen la pared celular. ^{[ 115 ]}

Varios fármacos derivados de productos naturales actúan sobre la tubulina , un componente del citoesqueleto . Entre ellos se encuentra la colchicina, un inhibidor de la polimerización de la tubulina, aislada de la Colchicum autumnale (crocus de otoño), que se utiliza para tratar la gota . ^{[ 116 ]} La colchicina se biosintetiza a partir de los aminoácidos fenilalanina y triptófano . El paclitaxel, en cambio, es un estabilizador de la polimerización de la tubulina y se utiliza como fármaco quimioterapéutico . El paclitaxel se basa en el taxol , un terpenoide natural aislado de Taxus brevifolia (el tejo del Pacífico). ^{[ 117 ]}

Una clase de fármacos ampliamente utilizados para reducir el colesterol son los inhibidores de la HMG-CoA reductasa , por ejemplo, la atorvastatina . Estos se desarrollaron a partir de la mevastatina , un policétido producido por el hongo Penicillium citrinum . ^{[ 118 ]} Finalmente, varios fármacos de origen natural se utilizan para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva. Entre ellos se encuentra el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina captopril . El captopril se basa en el factor potenciador de la bradicinina peptídico aislado del veneno de la víbora punta de flecha brasileña ( Bothrops jararaca ). ^{[ 119 ]}

Ejemplos de fármacos recientemente aprobados derivados de productos naturales incluyen ibrexafungerp , aprobado por la FDA en 2021 para el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal , y omaveloxolona , aprobada por la FDA en 2023 para el tratamiento de la ataxia de Friedreich . Ibrexafungerp es un derivado semisintético de enfumafungina , un antifúngico triterpenoide fúngico , mientras que omaveloxolona es un derivado semisintético del triterpenoide vegetal oleanano . ^{[ 15 ]}

Factores limitantes y facilitadores

Numerosos desafíos limitan el uso de productos naturales para el descubrimiento de fármacos, lo que ha llevado a que, en el siglo XXI, las compañías farmacéuticas prefieran dedicar sus esfuerzos de descubrimiento al cribado de alto rendimiento de compuestos sintéticos puros con plazos de refinamiento más cortos. ^{[ 14 ]}^{[ 120 ]} Las fuentes de productos naturales suelen ser poco fiables en cuanto a acceso y suministro, tienen una alta probabilidad de duplicación, generan inherentemente problemas de propiedad intelectual en lo que respecta a la protección de patentes , varían en composición debido a la temporada de obtención o al entorno, y son susceptibles a tasas de extinción crecientes . ^{[ 14 ]}^{[ 120 ]}

El recurso biológico para el descubrimiento de fármacos a partir de productos naturales sigue siendo abundante, con pequeños porcentajes de microorganismos, especies vegetales e insectos evaluados en cuanto a su bioactividad. ^{[ 14 ]} En cantidades enormes, las bacterias y los microorganismos marinos permanecen sin examinar. ^{[ 121 ]}^{[ 122 ]} A partir de 2008, se propuso el campo de la metagenómica para examinar los genes y su función en los microbios del suelo, ^{[ 122 ]}^{[ 123 ]} pero la mayoría de las empresas farmacéuticas no han explotado este recurso por completo, optando en cambio por desarrollar la "síntesis orientada a la diversidad" a partir de bibliotecas de fármacos conocidos o fuentes naturales para compuestos líderes con mayor potencial de bioactividad. ^{[ 14 ]}

Aislamiento y purificación

La penicilina G , el primer antibiótico antifúngico de su clase, fue estudiada por primera vez por el microbiólogo escocés Alexander Fleming a finales de la década de 1920 y se convirtió en un tratamiento práctico mediante el aislamiento de productos naturales a finales de la década de 1930 por Ernst Boris Chain , Howard Florey , ^{[ a ]} y otros. Fleming reconoció la actividad antibacteriana y el potencial clínico de la "pen G", pero no pudo purificarla ni estabilizarla. ^{[ 124 ]} Los avances en las separaciones cromatográficas y la liofilización contribuyeron al progreso en la producción de cantidades comerciales de penicilina y otros productos naturales. ^{[ 125 ]}

Todos los productos naturales comienzan como mezclas con otros compuestos de la fuente natural, a menudo mezclas muy complejas, de las cuales el producto de interés debe aislarse y purificarse. ^{[ 120 ]} El aislamiento de un producto natural se refiere, según el contexto, al aislamiento de cantidades suficientes de materia química pura para la elucidación de la estructura química, la química de derivatización/degradación, las pruebas biológicas y otras necesidades de investigación, ^{[ 126 ]}^{[ 127 ]}^{[ 128 ]}

La determinación de la estructura se refiere a los métodos aplicados para determinar la estructura química de un producto natural puro y aislado. Por ejemplo, la estructura química de la penicilina fue determinada por Dorothy Crowfoot Hodgkin en 1945, trabajo por el cual posteriormente recibió el Premio Nobel de Química (1964). ^{[ 129 ]}

La determinación de estructuras modernas implica una variedad de técnicas analíticas avanzadas. La espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) y la cristalografía de rayos X se utilizan comúnmente para la elucidación de estructuras. La espectrometría de masas en tándem de alta resolución (MS/MS) también desempeña un papel importante, ya que proporciona el peso molecular del ion precursor y de los fragmentos, lo que puede utilizarse para respaldar la asignación estructural. Para estructuras complejas, los métodos computacionales se utilizan cada vez más para ayudar en la determinación de la estructura. Estos pueden incluir herramientas de elucidación de estructuras asistida por computadora (CASE) y herramientas de predicción de fragmentación in silico. La determinación de la configuración absoluta a menudo se basa en una combinación de datos de RMN ( constantes de acoplamiento y efecto Overhauser nuclear (NOE)), métodos de derivatización química (p. ej., análisis de ésteres de Mosher ) y técnicas espectroscópicas como el dicroísmo circular vibracional (VCD) y la dispersión rotatoria óptica (ORD). En los casos en que los métodos tradicionales son insuficientes, especialmente para compuestos novedosos con esqueletos moleculares sin precedentes, se utilizan enfoques de química computacional para predecir y comparar datos espectrales, lo que ayuda a dilucidar la estructura completa, incluida la asignación de la estereoquímica . ^{[ 130 ]}

Síntesis

Muchos productos naturales tienen estructuras complejas. La complejidad está determinada por factores como la masa molecular, la disposición de las subestructuras (por ejemplo, grupos funcionales , anillos), el número y la densidad de estos grupos, su estabilidad, los elementos estereoquímicos y las propiedades físicas, así como la novedad de la estructura y los esfuerzos sintéticos previos. ^{[ 131 ]}

Los productos naturales menos complejos a menudo pueden sintetizarse de manera rentable a partir de ingredientes químicos más simples mediante síntesis total . Sin embargo, no todos los productos naturales son aptos para la síntesis total. Los más complejos suelen ser poco prácticos para sintetizar a gran escala debido a sus altos costos. En estos casos, el aislamiento de fuentes naturales puede ser suficiente si proporciona cantidades adecuadas, como se observa con fármacos como la penicilina, la morfina y el paclitaxel, que se obtuvieron a escala comercial sin una química sintética significativa. ^{[ 131 ]}

Semisíntesis

Aislar un producto natural de su fuente puede ser costoso en términos de tiempo y materiales, y puede afectar la disponibilidad del recurso natural o tener consecuencias ecológicas. Por ejemplo, se estima que para obtener suficiente paclitaxel para una sola dosis de terapia se necesitaría la corteza de un tejo entero ( Taxus brevifolia ). ^{[ 132 ]} Además, el número de análogos estructurales disponibles para el análisis de relación estructura-actividad (SAR) está limitado por la biología del organismo y, por lo tanto, fuera del control experimental. ^{[ 133 ]}

Cuando el producto deseado es difícil de obtener o modificar para crear análogos, a veces se puede utilizar un precursor o análogo biosintético de etapa intermedia o avanzada para producir el objetivo final. Este enfoque, denominado semisíntesis o síntesis parcial, implica la extracción de un intermedio biosintético y su conversión en el producto final mediante técnicas convencionales de síntesis química . ^{[ 133 ]}

Esta estrategia ofrece dos ventajas. Primero, el intermediario puede ser más fácil de extraer y producir mayores cantidades que el producto final. Por ejemplo, el paclitaxel se puede producir extrayendo 10-deacetilbaccatina III de las agujas de T. brevifolia , seguido de una síntesis de cuatro pasos. ^[¹³⁴^] Segundo, el proceso semisintético permite la creación de análogos del producto final, como se observa en el desarrollo de penicilinas semisintéticas de nueva generación . ^[¹³⁵^]

Síntesis total

Representación estructural de la cobalamina , un producto natural aislado y caracterizado estructuralmente. ^{[ 136 ]} El grupo variable R puede ser un grupo metilo o 5'-adenosilo, o un anión cianuro o hidróxido. La "prueba" mediante síntesis de la vitamina B ₁₂ fue realizada en 1972 por los grupos de Robert Burns Woodward ^{[ 137 ]} y Albert Eschenmoser . ^{[ 138 ]}

En general, la síntesis total de productos naturales es una actividad de investigación no comercial, orientada a una comprensión más profunda de la síntesis de estructuras particulares de productos naturales y al desarrollo de nuevos métodos sintéticos fundamentales. Aun así, tiene una enorme importancia comercial y social. Al proporcionar objetivos sintéticos desafiantes, por ejemplo, ha desempeñado un papel central en el desarrollo del campo de la química orgánica. ^{[ 139 ]}^{[ 140 ]} Antes del desarrollo de los métodos de química analítica en el siglo XX, las estructuras de los productos naturales se confirmaban mediante síntesis total (la llamada "prueba de estructura por síntesis"). ^{[ 141 ]} Los primeros esfuerzos en la síntesis de productos naturales se dirigieron a sustancias complejas como la cobalamina (vitamina B _{12 ), un}cofactor esencial en el metabolismo celular . ^{[ 137 ]}^{[ 138 ]}

Síntesis biomimética

La síntesis biomimética es el uso de rutas biosintéticas e inspiradas biológicamente como guía para la síntesis en laboratorio de productos naturales. ^{[ 142 ]} Esta estrategia imita las rutas biosintéticas naturales para producir productos naturales, a menudo con alta estereoselectividad y regioselectividad . ^{[ 142 ]} Simplifica la síntesis de objetivos sintéticos difíciles, incluyendo moléculas que contienen sistemas de anillos espiro y centros de carbono cuaternarios . ^{[ 143 ]} La síntesis biomimética suele emplear reacciones como Diels-Alder , fotocicloadiciones , ciclizaciones y transformaciones oxidativas y de radicales libres . ^{[ 142 ]}^{[ 143 ]} Esta estrategia mejora la eficiencia y la economía en el descubrimiento de fármacos y la biología química . ^{[ 142 ]}^{[ 143 ]}

Simetría

El examen de productos naturales dimerizados y trimerizados ha demostrado que a menudo está presente un elemento de simetría bilateral . La simetría bilateral se refiere a una molécula o sistema que contiene una identidad de grupo puntual _C₂ , Cₛ _o C₂v _{. La simetría}_C₂ tiende a ser mucho más abundante que otros tipos de simetría bilateral. Este hallazgo arroja luz sobre cómo podrían crearse mecánicamente estos compuestos, además de proporcionar información sobre las propiedades termodinámicas que los hacen más favorables. La teoría del funcional de la densidad (DFT), el método de Hartree-Fock y los cálculos semiempíricos también muestran cierta favorabilidad para la dimerización en productos naturales debido a la evolución de más energía por enlace que el trímero o tetrámero equivalente. Se propone que esto se debe al impedimento estérico en el núcleo de la molécula, ya que la mayoría de los productos naturales se dimerizan y trimerizan de forma cabeza con cabeza en lugar de cabeza con cola. ^[¹⁴⁴^]

Investigación y docencia

Las actividades de investigación y docencia relacionadas con los productos naturales se engloban en diversas áreas académicas, como la química orgánica, la química medicinal, la farmacognosia, la etnobotánica , la medicina tradicional y la etnofarmacología . Otras áreas biológicas incluyen la biología química , la ecología química , la quimiogenómica , ^{[ 145 ]} la biología de sistemas , el modelado molecular , la quimiometría y la quimioinformática . ^{[ 146 ]}

Química

La química de productos naturales es un área distinta de la investigación química que fue importante en el desarrollo y la historia de la química . El aislamiento e identificación de productos naturales ha sido importante para obtener sustancias para la investigación preclínica temprana del descubrimiento de fármacos, para comprender la medicina tradicional y la etnofarmacología, y para encontrar áreas farmacológicamente útiles del espacio químico . ^{[ 147 ]} Para lograr esto, se han realizado muchos avances tecnológicos, como la evolución de la tecnología asociada con las separaciones químicas y el desarrollo de métodos modernos en la determinación de la estructura química, como la RMN . Los primeros intentos de comprender la biosíntesis de productos naturales vieron a los químicos emplear primero el marcaje radiactivo y más recientemente el marcaje con isótopos estables combinado con experimentos de RMN. Además, los productos naturales se preparan mediante síntesis orgánica , para proporcionar confirmación de su estructura o para dar acceso a mayores cantidades de productos naturales de interés. En este proceso, se ha revisado la estructura de algunos productos naturales, ^{[ 148 ]}^{[ 149 ]}^{[ 150 ]} y el desafío de sintetizar productos naturales ha llevado al desarrollo de nuevas metodologías sintéticas, estrategias sintéticas y tácticas. ^{[ 151 ]} En este sentido, los productos naturales desempeñan un papel central en la formación de nuevos químicos orgánicos sintéticos y son una motivación principal en el desarrollo de nuevas variantes de reacciones químicas antiguas (por ejemplo, la reacción aldólica de Evans ), así como en el descubrimiento de reacciones químicas completamente nuevas (por ejemplo, la cis-hidroxilación de Woodward , la epoxidación de Sharpless y las reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura ). ^{[ 152 ]}

Historia

Fundamentos de la química orgánica y de productos naturales.

El concepto de productos naturales se remonta a principios del siglo XIX, cuando se sentaron las bases de la química orgánica. En aquel entonces, la química orgánica se consideraba la química de las sustancias que componen las plantas y los animales. Era una forma de química relativamente compleja y contrastaba marcadamente con la química inorgánica , cuyos principios habían sido establecidos en 1789 por el francés Antoine Lavoisier en su obra Traité Élémentaire de Chimie . ^{[ 153 ]}

Aislamiento

A finales del siglo XVIII, Lavoisier demostró que las sustancias orgánicas estaban compuestas por un número limitado de elementos: principalmente carbono e hidrógeno, complementados con oxígeno y nitrógeno. Rápidamente se centró en el aislamiento de estas sustancias, a menudo debido a su interesante actividad farmacológica. Las plantas eran la principal fuente de estos compuestos, especialmente alcaloides y glucósidos . Desde hacía tiempo se sabía que el opio, una mezcla pegajosa de alcaloides (entre los que se incluyen la codeína , la morfina, la noscapina , la tebaína y la papaverina ) procedente de la amapola del opio ( Papaver somniferum ), poseía propiedades narcóticas y, al mismo tiempo, psicotrópicas. En 1805, el químico alemán Friedrich Sertürner ya había aislado la morfina , y en la década de 1870 se descubrió que al hervir morfina con anhídrido acético se obtenía una sustancia con un potente efecto analgésico: la heroína. ^{[ 154 ]} En 1815, Eugène Chevreul aisló el colesterol , una sustancia cristalina, del tejido animal que pertenece a la clase de los esteroides, ^{[ 155 ]} y en 1819 se aisló la estricnina , un alcaloide. ^{[ 156 ]}

Síntesis

Un segundo paso importante fue la síntesis de compuestos orgánicos. Si bien la síntesis de sustancias inorgánicas se conocía desde hacía mucho tiempo, la creación de sustancias orgánicas representaba un gran desafío. En 1827, el químico sueco Jöns Jacob Berzelius argumentó que una fuerza vital era esencial para la síntesis de compuestos orgánicos. Esta idea, conocida como vitalismo , contó con numerosos defensores hasta bien entrado el siglo XIX, incluso después de la introducción de la teoría atómica . El vitalismo también coincidía con la medicina tradicional, que a menudo consideraba la enfermedad como resultado de desequilibrios en las energías vitales que distinguen la vida de la no vida.

El primer desafío significativo al vitalismo llegó en 1828 cuando el químico alemán Friedrich Wöhler sintetizó urea , un producto natural que se encuentra en la orina , calentando cianato de amonio , una sustancia inorgánica: ^{[ 157 ]}

\mathrm {NH_{4}OCN\ {\xrightarrow {\ \ 60^{\circ }C\ \ }}\ H_{2}NCONH_{2}}

Esta reacción demostró que no se necesitaba una fuerza vital para crear sustancias orgánicas. Inicialmente, esta idea generó escepticismo, pero fue aceptada 20 años después cuando Adolph Wilhelm Hermann Kolbe sintetizó ácido acético a partir de disulfuro de carbono . ^{[ 158 ]} Desde entonces, la química orgánica se ha desarrollado como un campo distinto centrado en el estudio de los compuestos que contienen carbono, los cuales se encontraron abundantes en la naturaleza.

Teorías estructurales

El tercer avance clave fue la elucidación de la estructura de las sustancias orgánicas. Si bien la composición elemental de los compuestos orgánicos puros podía determinarse con precisión, sus estructuras moleculares seguían sin estar claras. Este problema se hizo evidente en una disputa entre Friedrich Wöhler y Justus von Liebig , quienes estudiaron sales de plata con composiciones idénticas pero propiedades diferentes. Wöhler examinó el cianato de plata , un compuesto inocuo, mientras que von Liebig investigó el explosivo fulminato de plata . ^{[ 159 ]} El análisis elemental mostró que ambas sales tenían las mismas cantidades de plata, carbono, oxígeno y nitrógeno, pero sus propiedades diferían, lo que contradecía la opinión predominante de que la composición por sí sola determinaba las propiedades.

Esta discrepancia fue explicada por la teoría de isómeros de Berzelius , que proponía que no solo el número y el tipo de elementos, sino también la disposición de los átomos, afecta las propiedades de un compuesto. Esta idea condujo al desarrollo de teorías estructurales, como la teoría radical de Jean-Baptiste Dumas y la teoría de sustitución de Auguste Laurent . ^[¹⁶⁰^]^[¹⁶¹^] En 1858, August Kekulé propuso una teoría estructural definitiva , sugiriendo que el carbono es tetravalente y puede unirse a sí mismo, formando cadenas presentes en productos naturales. ^[¹⁶²^]^[¹⁶¹^]

Ampliando el concepto

El concepto de producto natural, que inicialmente se basaba en compuestos orgánicos que podían aislarse de las plantas, fue ampliado para incluir material animal a mediados del siglo XIX por el alemán Justus von Liebig . Hermann Emil Fischer, en 1884, centró su atención en el estudio de los carbohidratos y las purinas, trabajo por el que recibió el Premio Nobel en 1902. También logró sintetizar en el laboratorio diversos carbohidratos, como la glucosa y la manosa . Tras el descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming en 1928, los hongos y otros microorganismos se sumaron al arsenal de fuentes de productos naturales. ^{[ 154 ]}

Hitos

Para la década de 1930, se habían identificado y estudiado exhaustivamente varias clases importantes de productos naturales. Los hitos clave en el campo de la investigación de productos naturales incluyen: ^{[ 154 ]}

Terpenos : Estudiados sistemáticamente por primera vez por Otto Wallach (Premio Nobel 1910) ^{[ 163 ]} y posteriormente por Leopold Ružička (Premio Nobel 1939).
Colorantes basados en porfirinas : Incluyen la clorofila y el hemo , investigados por Richard Willstätter (Premio Nobel 1915) y Hans Fischer (Premio Nobel 1930). Estos compuestos tetrapirrólicos desempeñan funciones esenciales en diversos procesos biológicos (incluyendo la fotosíntesis, la respiración, la transferencia de electrones y la catálisis) y han sido objeto de una extensa investigación. ^{[ 164 ]}
Esteroides : Investigados por Heinrich Otto Wieland (Premio Nobel 1927) y Adolf Windaus (Premio Nobel 1928). Su trabajo contribuyó significativamente a nuestra comprensión de la biosíntesis y estructura de los esteroles. ^{[ 165 ]}
Carotenoides : Estudiados por Paul Karrer (Premio Nobel 1937). Estos pigmentos son importantes por sus propiedades antioxidantes y su papel en la fotosíntesis y la visión. ^{[ 166 ]}
Vitaminas: Investigadas por numerosos científicos, entre ellos Paul Karrer, Robert R. Williams , Adolf Windaus (Premio Nobel 1928), Norman Haworth (Premio Nobel 1937), Richard Kuhn (Premio Nobel 1938) y Albert Szent-Györgyi (Premio Nobel 1937). El descubrimiento y la caracterización de las vitaminas revolucionaron nuestra comprensión de la nutrición y la salud. ^{[ 167 ]}
Hormonas esteroides : Estudiadas por Adolf Butenandt (Premio Nobel 1939) y Edward Calvin Kendall (Premio Nobel 1950). Su trabajo sobre las hormonas esteroides sentó las bases de la endocrinología moderna . ^{[ 168 ]}
Alcaloides y antocianinas : Investigados por Robert Robinson (Premio Nobel 1947) y otros. Estos compuestos, en particular los alcaloides, han sido cruciales en el desarrollo de numerosos fármacos.
Hormonas polipeptídicas : Investigadas por Vincent du Vigneaud (Premio Nobel 1955), quien completó la primera síntesis total de los polipéptidos naturales oxitocina y vasopresina . ^{[ 169 ]}
Síntesis total de productos naturales: Robert Burns Woodward fue galardonado con el Premio Nobel en 1965 por sintetizar compuestos como la quinina , el colesterol , la cortisona , la estricnina , la reserpina , la clorofila y la vitamina B12 . Elias James Corey recibió el Premio Nobel en 1990 por logros similares, como la síntesis del ácido giberélico , el ginkgólido y las prostaglandinas .

Estos estudios pioneros sentaron las bases de nuestra comprensión de la química y la bioquímica de los productos naturales, ^{[ 170 ]} lo que condujo a numerosos Premios Nobel de Química y Fisiología o Medicina. El campo de los productos naturales ha seguido evolucionando, y las investigaciones recientes se centran en las funciones evolutivas y ecológicas de estos compuestos. ^{[ 33 ]}

Véase también

Revistas

Referencias

Notas a pie de página

↑ Estos tres científicos, cuyos nombres se mencionan, compartieron el Premio Nobel de Medicina de 1945 por su trabajo.

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Clases

Función

metabolitos primarios

metabolitos secundarios

Biosíntesis

Carbohidratos

Ácidos grasos y policétidos

Aminoácidos aromáticos y fenilpropanoides

Terpenoides y esteroides

alcaloides

Péptidos, proteínas y otros derivados de aminoácidos

Fuentes

Procariota

bacterias

Arqueas

Eucariota

Hongos

Plantas

Animales

Usos médicos

Medicamentos modernos derivados de productos naturales

Factores limitantes y facilitadores

Aislamiento y purificación

Síntesis

Semisíntesis

Síntesis total

Síntesis biomimética

Simetría

Investigación y docencia

Química

Historia

Fundamentos de la química orgánica y de productos naturales.

Aislamiento

Síntesis

Teorías estructurales

Ampliando el concepto

Hitos

Véase también

Revistas

Referencias

Lecturas adicionales

Enlaces externos

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