Anticuerpo citoplasmático antineutrófilo

Los superantígenos microbianos son moléculas expresadas por bacterias y otros microorganismos que tienen el poder de estimular una fuerte respuesta inmune mediante la activación de células T. Estas moléculas generalmente tienen regiones que se asemejan a autoantígenos que promueven una respuesta autoinmune residual; esta es la teoría del mimetismo molecular. Se han caracterizado superantígenos estafilocócicos y estreptocócicos en enfermedades autoinmunes; el ejemplo clásico es la cardiopatía reumática post-estreptocócica del grupo A , donde existe similitud entre las proteínas M de Streptococcus pyogenes con la miosina cardíaca y la laminina . También se ha demostrado que hasta el 70% de los pacientes con granulomatosis con poliangitis son portadores nasales crónicos de Staphylococcus aureus , y los portadores tienen un riesgo ocho veces mayor de recaída . ^{[ 4 ]} Por lo tanto, esto se consideraría una reacción de hipersensibilidad de tipo II .

La apoptosis de los neutrófilos , o muerte celular programada, es vital para controlar la duración de la respuesta inflamatoria temprana, limitando así el daño tisular causado por los neutrófilos. Los ANCA pueden desarrollarse mediante una apoptosis ineficaz o una eliminación ineficaz de los fragmentos celulares apoptóticos, lo que expone al sistema inmunitario a moléculas normalmente secuestradas dentro de las células. Esta teoría resuelve la paradoja de cómo es posible que se generen anticuerpos contra los objetivos antigénicos intracelulares de los ANCA. ^{[ 4 ]}

Los ANCA se asocian con vasculitis de vasos pequeños , incluyendo granulomatosis con poliangitis , poliangitis microscópica , glomerulonefritis creciente necrotizante pauciinmune primaria (un tipo de poliangitis microscópica limitada al riñón), granulomatosis eosinofílica con poliangitis y vasculitis inducidas por fármacos. ^{[ 5 ]} Las vasculitis asociadas a ANCA (AAV) tienen nuevos criterios de clasificación, actualizados en 2022. ^{[ 6 ] [ 7 ]} El c-ANCA dirigido a PR3 está presente en el 80-90% de la granulomatosis con poliangitis, el 20-40% de la poliangitis microscópica, el 20-40% de la glomerulonefritis creciente pauciinmune y el 35% de la granulomatosis eosinofílica con poliangitis. Los c-ANCA (atípicos) están presentes en el 80% de la fibrosis quística (con BPI como antígeno diana) y también en la enfermedad inflamatoria intestinal , la colangitis esclerosante primaria y la artritis reumatoide (con anticuerpos contra múltiples antígenos diana). Los p-ANCA con especificidad MPO se encuentran en el 50% de la poliangeítis microscópica, el 50% de la glomerulonefritis creciente necrotizante pauciinmune primaria y el 35% de la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis. Los p-ANCA con especificidad para otros antígenos se asocian con la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide, la vasculitis inducida por fármacos, la enfermedad hepática autoinmune , los síndromes inducidos por fármacos y las infecciones parasitarias. Los ANCA atípicos se asocian con la vasculitis sistémica inducida por fármacos, la enfermedad inflamatoria intestinal y la artritis reumatoide. ^{[ 3 ] [ 8 ]} La tasa de positividad de ANCA es mucho mayor en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 que en individuos sanos. ^{[ 9 ]}

El levamisol , que es un adulterante común de la cocaína , puede causar una vasculitis ANCA positiva. ^{[ 10 ]}

La presencia o ausencia de ANCA no indica necesariamente la presencia o ausencia de enfermedad, y los resultados se correlacionan con las características clínicas. La asociación entre ANCA y la actividad de la enfermedad sigue siendo controvertida; sin embargo, la reaparición de ANCA después del tratamiento puede indicar una recaída. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Aunque el papel patogénico de los ANCA sigue siendo controvertido, los modelos in vitro y en animales respaldan la idea de que los anticuerpos tienen un papel patológico directo en la formación de vasculitis de vasos pequeños. Los ANCA específicos de MPO y PR3 pueden activar neutrófilos y monocitos a través de sus receptores Fc y Fab'2, lo que puede potenciarse mediante citocinas que hacen que los neutrófilos muestren MPO y PR3 en su superficie. La glicosilación aberrante de los ANCA específicos de MPO y PR3 aumenta su capacidad de interactuar con los receptores Fc activadores en los neutrófilos. ^{[ 13 ]} Los neutrófilos activados pueden entonces adherirse a las células endoteliales donde ocurre la degranulación. Esto libera radicales libres de oxígeno y enzimas líticas, lo que resulta en daño al endotelio mediante la inducción de necrosis y apoptosis . Además, los neutrófilos liberan moléculas de señalización quimioatrayentes que reclutan más neutrófilos al endotelio, actuando como un bucle de retroalimentación positiva. Los modelos animales han demostrado que los anticuerpos MPO pueden inducir glomerulonefritis creciente necrotizante y vasculitis sistémica de vasos pequeños. En estos modelos animales, la formación de glomerulonefritis y vasculitis puede ocurrir en ausencia de células T; sin embargo, los neutrófilos deben estar presentes. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} Aunque se ha observado que los títulos de ANCA tienen una correlación limitada con la actividad de la enfermedad, excepto en la enfermedad renal, y con el riesgo de recaída, esto se explica por las diferencias en los epítopos y la afinidad de los ANCA. ^{[ 18 ]} Los ANCA inducen una activación excesiva de los neutrófilos , lo que resulta en la producción de trampas extracelulares de neutrófilos (NET), que causan daño a los vasos sanguíneos pequeños. ^{[ 18 ]} Además, en pacientes con enfermedad activa, tratados con Rituximab , un anticuerpo anti- CD20 que elimina las células B circulantes, la remisión clínica se correlaciona más con la disminución del número de células B circulantes que con la disminución del título de ANCA, que en algunos pacientes no cambia durante el tratamiento. El mismo estudio encontró que la recaída clínica en algunos pacientes estaba asociada con el retorno de las células B circulantes. ^{[ 19 ]} Con base en las observaciones anteriores y en que las células B reactivas a ANCAAunque se pueden encontrar en circulación en pacientes con AAV, se ha propuesto una hipótesis alternativa que asigna un papel patogénico directo a estas células, en la que los neutrófilos activados y las células B reactivas a ANCA participan en una comunicación intercelular que conduce no solo a la degranulación de los neutrófilos y la inflamación, sino también a la proliferación y diferenciación de las células B reactivas a ANCA. ^{[ 20 ]} Sin embargo, esta hipótesis aún debe ser comprobada.

Avacopan fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos para tratar la vasculitis asociada a autoanticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos en octubre de 2021. ^{[ 21 ]}