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Articulo de referencia

Acetilación y desacetilación de histonas

Estructura cristalina de la partícula central del nucleosoma, compuesta por las histonas centrales H2A , H2B , H3 y H4 , y ADN. La vista es desde arriba, a través del eje superh...

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Estructura cristalina de la partícula central del nucleosoma, compuesta por las histonas centrales H2A , H2B , H3 y H4 , y ADN. La vista es desde arriba, a través del eje superhelicoidal.

La acetilación y desacetilación de histonas son los procesos mediante los cuales los residuos de lisina dentro de la cola N-terminal que sobresale del núcleo de histonas del nucleosoma son acetilados y desacetilados como parte de la regulación genética .

La acetilación y desacetilación de histonas son procesos esenciales en la regulación génica . Estas reacciones suelen estar catalizadas por enzimas con actividad de histona acetiltransferasa (HAT) o histona desacetilasa (HDAC). La acetilación es el proceso mediante el cual un grupo funcional acetilo se transfiere de una molécula (en este caso, la acetil coenzima A ) a otra. La desacetilación es simplemente la reacción inversa, en la que se elimina un grupo acetilo de una molécula.

Las histonas acetiladas , proteínas octaméricas que organizan la cromatina en nucleosomas , la unidad estructural básica de los cromosomas y, en última instancia, de estructuras de orden superior, representan un tipo de marcador epigenético dentro de la cromatina . La acetilación elimina la carga positiva de las histonas, disminuyendo así la interacción de los extremos N-terminales de las histonas con los grupos fosfato cargados negativamente del ADN . Como consecuencia, la cromatina condensada se transforma en una estructura más relajada que se asocia con mayores niveles de transcripción génica . Esta relajación puede revertirse mediante la desacetilación catalizada por la actividad de las HDAC. El ADN relajado y transcripcionalmente activo se denomina eucromatina . El ADN más condensado (compacto) se denomina heterocromatina . La condensación puede producirse mediante procesos como la desacetilación y la metilación. [ 1 ]

Mecanismo de acción

Las colas de las histonas y su función en la formación de la cromatina.

Los nucleosomas son porciones de ADN de doble cadena (dsDNA) que se enrollan alrededor de complejos proteicos llamados núcleos de histonas. Estos núcleos de histonas están compuestos por 8 subunidades, dos de cada una de las histonas H2A , H2B , H3 y H4 . Este complejo proteico forma una estructura cilíndrica alrededor de la cual se enrolla el dsDNA con aproximadamente 147 pares de bases. Los nucleosomas se forman como un paso inicial para la compactación del ADN, que también contribuye al soporte estructural y cumple funciones. [ 2 ] Estas funciones las aportan las colas de las subunidades de histonas. Las colas de las histonas se insertan en los surcos menores del ADN y se extienden a través de la doble hélice, [ 1 ] lo que las deja expuestas a modificaciones implicadas en la activación transcripcional. [ 3 ] La acetilación se ha asociado estrechamente con aumentos en la activación transcripcional, mientras que la desacetilación se ha vinculado con la desactivación transcripcional. Estas reacciones ocurren después de la traducción y son reversibles. [ 3 ]

El mecanismo de acetilación y desacetilación tiene lugar en los grupos NH₃⁺ de los residuos del aminoácido lisina. Estos residuos se localizan en las colas de las histonas que componen el nucleosoma del ADN bicatenario empaquetado. El proceso es facilitado por factores conocidos como histona acetiltransferasas (HAT). Las moléculas de HAT facilitan la transferencia de un grupo acetilo desde una molécula de acetil-coenzima A (acetil-CoA) al grupo NH₃⁺ de la lisina. Cuando una lisina debe desacetilarse, factores conocidos como histona desacetilasas (HDAC) catalizan la eliminación del grupo acetilo con una molécula de H₂O . [ 3 ] [ 4 ]

La acetilación tiene el efecto de cambiar la carga general de la cola de la histona de positiva a neutra. La formación del nucleosoma depende de las cargas positivas de las histonas H4 y de la carga negativa en la superficie de los dominios de plegamiento de la histona H2A. La acetilación de las colas de las histonas interrumpe esta asociación, lo que provoca una unión más débil de los componentes nucleosomales. [ 1 ] Al hacer esto, el ADN es más accesible y permite que más factores de transcripción puedan alcanzarlo. Por lo tanto, se sabe que la acetilación de las histonas aumenta la expresión génica mediante la activación de la transcripción. La desacetilación realizada por las moléculas HDAC tiene el efecto opuesto. Al desacetilar las colas de las histonas, el ADN se enrolla más firmemente alrededor de los núcleos de las histonas, lo que dificulta la unión de los factores de transcripción al ADN. Esto conduce a una disminución en los niveles de expresión génica y se conoce como silenciamiento génico. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Las histonas acetiladas, los núcleos proteicos octoméricos de los nucleosomas, representan un tipo de marcador epigenético dentro de la cromatina. Los estudios han demostrado que una modificación tiende a influir en si ocurrirá otra modificación. Las modificaciones de las histonas no solo pueden causar cambios estructurales secundarios en sus puntos específicos, sino que pueden causar muchos cambios estructurales en ubicaciones distantes que inevitablemente afectan la función. [ 8 ] A medida que el cromosoma se replica, las modificaciones que existen en los cromosomas parentales se transmiten a los cromosomas hijos. Las modificaciones, como parte de su función, pueden reclutar enzimas para su función particular y pueden contribuir a la continuación de las modificaciones y sus efectos después de que haya ocurrido la replicación. [ 1 ] Se ha demostrado que, incluso después de una replicación, la expresión de los genes aún puede verse afectada muchas generaciones celulares después. Un estudio mostró que, tras la inhibición de las enzimas HDAC por Tricostatina A, los genes insertados junto a la heterocromatina centromérica mostraron una expresión aumentada. Muchas generaciones celulares después, en ausencia del inhibidor, la expresión génica aumentada aún se manifestaba, lo que demuestra que las modificaciones pueden llevarse a cabo a través de muchos procesos de replicación como la mitosis y la meiosis. [ 8 ]

Enzimas de acetilación/desacetilación de histonas

La acetilación de histonas altera la estructura de la cromatina. En esta ilustración se muestra el estado dinámico de acetilación/desacetilación de histonas regulado por las enzimas HAT y HDAC. La acetilación de histonas modifica la accesibilidad de la cromatina y permite que las proteínas de unión al ADN interactúen con sitios expuestos para activar la transcripción génica y las funciones celulares posteriores.

Histona acetiltransferasa (HAT)

Las histona acetiltransferasas, también conocidas como HAT, son una familia de enzimas que acetilan las colas de las histonas del nucleosoma. Esta y otras modificaciones se expresan en función de los diferentes estados del entorno celular. [ 2 ] Se han documentado muchas proteínas con capacidad de acetilación y, posteriormente, se clasificaron en función de las similitudes de secuencia entre ellas. Estas similitudes son elevadas entre los miembros de una familia, pero los miembros de diferentes familias muestran muy poca semejanza. [ 9 ] Algunas de las principales familias identificadas hasta ahora son las siguientes.

Familia GNAT

Las N-acetiltransferasas relacionadas con el control general no desreprimible 5 (Gcn5) (GNAT) son una de las muchas familias estudiadas con capacidad de acetilación. [ 10 ] Esta superfamilia incluye los factores Gcn5 que está incluido en los complejos SAGA, SLIK, STAGA, ADA y A2, Gcn5L, factor asociado a la proteína de unión a p300/CREB (PCAF) , Elp3 , HPA2 y HAT1 . [ 10 ] [ 11 ] Las características principales de la familia GNAT incluyen dominios HAT de aproximadamente 160 residuos de longitud y un bromodominio conservado que se ha encontrado como un motivo de direccionamiento de acetil-lisina. [ 9 ] Se ha demostrado que Gcn5 acetila sustratos cuando es parte de un complejo. [ 11 ] Se ha descubierto que la Gcn5 recombinante participa en la acetilación de las histonas H3 del nucleosoma. [ 2 ] [ 11 ] En menor medida, también se ha descubierto que acetila las histonas H2B y H4 cuando participa con otros complejos. [ 2 ] [ 3 ] [ 11 ] PCAF tiene la capacidad de actuar como una proteína HAT y acetilar histonas, puede acetilar proteínas no histónicas relacionadas con la transcripción, así como actuar como un coactivador en muchos procesos, incluyendo la miogénesis , la activación mediada por receptores nucleares y la activación señalizada por factores de crecimiento . Elp3 tiene la capacidad de acetilar todas las subunidades de histonas y también muestra participación en la holoenzima de la ARN polimerasa II . [ 2 ]

Familia MYST

MOZ (Monocytic Leukemia Zinc Finger Protein), Ybf2/Sas3, Sas2 y Tip60 (Tat Interacting Protein) forman MYST, otra familia bien conocida que exhibe capacidades de acetilación. Esta familia incluye Sas3, la acetiltransferasa esencial relacionada con SAS (Esa1), Sas2, Tip60, MOF, MOZ, MORF y HBO1. Los miembros de esta familia tienen múltiples funciones, no solo con la activación y el silenciamiento de genes, sino que también afectan el desarrollo y tienen implicaciones en enfermedades humanas. [ 11 ] Sas2 y Sas3 están involucrados en el silenciamiento de la transcripción, MOZ y TIF2 están involucrados en la formación de productos de translocación leucémicos mientras que MOF está involucrado en la compensación de dosis en Drosophila . MOF también influye en la espermatogénesis en ratones ya que está involucrado en la expansión de la fosforilación de H2AX durante las etapas de leptoteno a paquiteno de la meiosis . [ 12 ] Los dominios HAT para esta familia son aproximadamente 250 residuos que incluyen dominios ricos en cisteína, dominios de unión al zinc, así como cromodominios N-terminales. Las proteínas MYST Esa1, Sas2 y Sas3 se encuentran en levaduras, MOF se encuentra en Drosophila y ratones, mientras que Tip60, MOZ, MORF y HBO1 se encuentran en humanos. [ 9 ] Tip60 tiene funciones en la regulación de la transcripción genética, se ha descubierto que HBO afecta el proceso de replicación del ADN, MORF es capaz de acetilar histonas libres (especialmente H3 y H4) así como histonas nucleosomales. [ 2 ]

Familia p300/CBP

La proteína asociada a E1A del adenovirus de 300 kDa (p300) y la proteína de unión a CREB (CBP) conforman la siguiente familia de HAT. [ 10 ] Esta familia de HAT contiene dominios HAT de aproximadamente 500 residuos de longitud, que incluyen bromodominios y tres dominios ricos en cisteína e histidina que facilitan las interacciones proteicas. [ 9 ] Se sabe que estas HAT acetilan todas las subunidades de histonas en el nucleosoma. También tienen la capacidad de acetilar y mediar en proteínas no histonas implicadas en la transcripción, así como en el ciclo celular , la diferenciación y la apoptosis . [ 2 ]

Otros HAT

Existen otras proteínas con capacidad de acetilación, pero cuya estructura difiere de las familias mencionadas anteriormente. Una de ellas es el coactivador 1 del receptor de esteroides (SRC1) , que posee un dominio HAT en el extremo C-terminal, junto con un dominio hélice-bucle-hélice básico y dominios PAS A y PAS B, con un motivo de interacción con el receptor LXXLL en el centro. Otra es ATF-2, que contiene un dominio de activación transcripcional (ACT) y un dominio de unión al ADN con cremallera básica (bZip), con un dominio HAT intercalado. Por último, TAFII250 posee un dominio quinasa en la región N-terminal, dos bromodominios en la región C-terminal y un dominio HAT intercalado. [ 13 ]

Histona deacetilasa (HDAC)

Hay un total de cuatro clases que clasifican las histonas deacetilasas (HDAC). La clase I incluye las HDAC 1 , 2 , 3 y 8. La clase II se divide en dos subgrupos, la clase IIA y la clase IIB. La clase IIA incluye las HDAC 4 , 5 , 7 y 9 , mientras que la clase IIB incluye las HDAC 6 y 10. La clase III contiene las sirtuinas y la clase IV contiene solo la HDAC11 . [ 5 ] [ 6 ] Las clases de proteínas HDAC se dividen y agrupan en función de la comparación de las homologías de secuencia de Rpd3, Hos1 y Hos2 para las HDAC de clase I, HDA1 y Hos3 para las HDAC de clase II y las sirtuinas para las HDAC de clase III. [ 6 ]

HDAC de clase I

HDAC1 y HDAC2

HDAC1 y HDAC2 pertenecen a la primera clase de HDAC y están estrechamente relacionadas entre sí. [ 5 ] [ 6 ] Al analizar las secuencias generales de ambas HDAC, se encontró que su similitud era aproximadamente del 82% homóloga. [ 5 ] Se ha descubierto que estas enzimas son inactivas cuando están aisladas, lo que llevó a la conclusión de que deben incorporarse con cofactores para activar sus capacidades de desacetilación. [ 5 ] Hay tres complejos proteicos principales en los que HDAC 1 y 2 pueden incorporarse. Estos complejos incluyen Sin3 (nombrado por su proteína característica mSin3A ), el complejo de remodelación y desacetilación de nucleosomas (NuRD) y Co-REST . [ 5 ] [ 6 ] El complejo Sin3 y el complejo NuRD contienen HDAC 1 y 2, la proteína 48 asociada a Rb (RbAp48) y RbAp46 , que forman el núcleo de cada complejo. [ 2 ] [ 6 ] Sin embargo, pueden ser necesarios otros complejos para iniciar la máxima cantidad de actividad disponible posible. Las HDAC 1 y 2 también pueden unirse directamente a proteínas de unión al ADN como Yin y Yang 1 (YY1) , proteína de unión a Rb 1 y Sp1 . [ 5 ] Se ha descubierto que las HDAC 1 y 2 expresan funciones reguladoras en genes clave del ciclo celular, incluido p21 . [ 6 ]

La actividad de estas HDAC puede verse afectada por la fosforilación . Un aumento en la cantidad de fosforilación ( hiperfosforilación ) conduce a un aumento en la actividad desacetilasa, pero degrada la formación de complejos entre HDAC 1 y 2 y entre HDAC1 y mSin3A/YY1. Una cantidad de fosforilación menor a la normal (hipofosforilación) conduce a una disminución en la cantidad de actividad desacetilasa, pero aumenta la cantidad de formación de complejos. Estudios de mutación encontraron que la fosforilación principal ocurre en los residuos Ser 421 y Ser 423. De hecho, cuando estos residuos fueron mutados, se observó una reducción drástica en la cantidad de actividad desacetilasa. [ 5 ] Esta diferencia en el estado de fosforilación es una forma de mantener un nivel óptimo de fosforilación para asegurar que no haya sobreexpresión o subexpresión de la desacetilación. Las HDAC 1 y 2 se han encontrado exclusivamente en el núcleo . [ 2 ] [ 6 ] En ratones knockout (KO) de HDAC1 , se observó que los ratones morían durante la embriogénesis y presentaban una drástica reducción en la producción, pero una mayor expresión de los inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDKI) p21 y p27 . Ni siquiera la regulación positiva de las otras HDAC de clase I pudo compensar la pérdida de HDAC1. Esta incapacidad para recuperarse de la deficiencia de HDAC1 lleva a los investigadores a creer que existe tanto una singularidad funcional para cada HDAC como una interacción regulatoria entre factores. [ 6 ]

HDAC3

Se ha descubierto que HDAC3 está más estrechamente relacionado con HDAC8. HDAC3 contiene una región no conservada en la región C-terminal que se ha demostrado que es necesaria para la represión transcripcional, así como para su actividad desacetilasa. También contiene dos regiones, una llamada Señal de Localización Nuclear (NLS) y una Señal de Exportación Nuclear (NES) . La NLS funciona como una señal para la acción nuclear, mientras que la NES funciona con las HDAC que realizan trabajo fuera del núcleo. La presencia de ambas señales en HDAC3 sugiere que viaja entre el núcleo y el citoplasma . [ 5 ] Incluso se ha descubierto que HDAC3 interactúa con la membrana plasmática . [ 6 ] Los receptores del Mediador Silenciador para el Ácido Retinoico y la Hormona Tiroidea (SMRT) y los factores Correpresores del Receptor Nuclear (N-CoR) deben ser utilizados por HDAC3 para activarse. [ 5 ] [ 6 ] Al hacerlo, adquiere la capacidad de coprecipitar con HDAC 4, 5 y 7. HDAC3 también puede encontrarse complejado junto con la proteína relacionada con HDAC (HDRP). [ 5 ] Se ha descubierto que HDAC 1 y 3 median las interacciones Rb-RbAp48, lo que sugiere que funciona en la progresión del ciclo celular. [ 5 ] [ 6 ] HDAC3 también muestra participación en la autorrenovación de células madre y un papel independiente de la transcripción en la mitosis . [ 6 ]

HDAC8

Se ha descubierto que HDAC8 es muy similar a HDAC3. Su característica principal es su dominio catalítico, que contiene una región NLS en el centro. Se han encontrado dos transcripciones de esta HDAC, una de 2,0 kb y otra de 2,4 kb. [ 5 ] A diferencia de otras moléculas de HDAC, al purificarse, esta HDAC demostró ser enzimáticamente activa. [ 6 ] En este momento, debido a su reciente descubrimiento, aún se desconoce si está regulada por complejos proteicos correpresores. Los análisis de Northern blot han revelado que diferentes tipos de tejido muestran distintos grados de expresión de HDAC8 [ 5 ] , pero se ha observado en músculos lisos y se cree que contribuye a la contractilidad. [ 6 ]

HDAC de clase II

Clase IIA

Las HDAC de clase IIA incluyen HDAC4 , HDAC5 , HDAC7 y HDAC9 . Se ha descubierto que las HDAC4 y 5 son las que más se asemejan entre sí, mientras que la HDAC7 mantiene una semejanza con ambas. Se han descubierto tres variantes de HDAC9, incluidas HDAC9a, HDAC9b y HDAC9c/HDRP, y se sospecha la existencia de más. Se ha descubierto que las variantes de HDAC9 tienen similitudes con el resto de las HDAC de clase IIA. En el caso de HDAC9, las variantes de empalme pueden considerarse una forma de crear un "mecanismo finamente ajustado" para los niveles de expresión de diferenciación en la célula. Los diferentes tipos de células pueden aprovechar y utilizar diferentes isoformas de la enzima HDAC9, lo que permite diferentes formas de regulación. Las HDAC4, 5 y 7 tienen sus dominios catalíticos ubicados en el extremo C junto con una región NLS, mientras que la HDAC9 tiene su dominio catalítico ubicado en el extremo N. Sin embargo, la variante HDAC9c/HDRP de HDAC9 carece de un dominio catalítico, pero tiene una similitud del 50% con el extremo N-terminal de las HDAC 4 y 5. [ 5 ]

Para las HDAC 4, 5 y 7, se han descubierto dominios de unión conservados que se unen a la proteína de unión C-terminal (CtBP) , al factor potenciador de miocitos 2 (MEF2) y a 14-3-3 . [ 5 ] [ 6 ] Las tres HDAC actúan para reprimir el factor de transcripción miogénico MEF2, que tiene un papel esencial en la diferenciación muscular como factor de transcripción de unión al ADN. La unión de las HDAC a MEF2 inhibe la diferenciación muscular, lo que puede revertirse por la acción de la quinasa dependiente de Ca 2+ /calmodulina (CaMK) , que actúa para disociar el complejo HDAC/MEF2 fosforilando la porción HDAC. [ 5 ] Se ha observado que están implicadas en la hipertrofia celular en la diferenciación de control muscular, así como en la hipertrofia celular en los tejidos musculares y cartilaginosos. [ 6 ] Se ha demostrado que las HDAC 5 y 7 actúan en oposición a la HDAC4 durante la regulación de la diferenciación muscular para mantener un nivel adecuado de expresión. Existe evidencia de que estas HDAC también interactúan con la HDAC3 como factor de correclutamiento para los factores SMRT/ N-CoR en el núcleo. Se ha demostrado que la ausencia de la enzima HDAC3 conduce a la inactividad, lo que lleva a los investigadores a creer que las HDAC 4, 5 y 7 ayudan a la incorporación de reclutadores de unión al ADN para los complejos HDAC que contienen HDAC3 ubicados en el núcleo. [ 5 ] Cuando se elimina la HDAC4 en ratones, estos sufren una hipertrofia pronunciada de condrocitos y mueren debido a una osificación extrema . Se ha demostrado que la HDAC7 suprime la apoptosis dependiente de Nur77 . Esta interacción conduce a un papel en la expansión clonal de las células T. Se ha demostrado que los ratones HDAC9 KO sufren hipertrofia cardíaca, la cual se exacerba en ratones que son doblemente KO para HDAC 9 y 5. [ 6 ]

Clase IIB

Las HDAC de clase IIB incluyen HDAC6 y HDAC10 . Estas dos HDAC están más estrechamente relacionadas entre sí en la secuencia general. Sin embargo, el dominio catalítico de HDAC6 es más similar a HDAC9. [ 5 ] Una característica única de HDAC6 es que contiene dos dominios catalíticos en tándem uno del otro. [ 5 ] [ 6 ] Otra característica única de HDAC6 es el dominio del motivo de dedo de zinc relacionado con HDAC6, SP3 y Brap2 (HUB) en el extremo C que muestra algunas funciones relacionadas con la ubiquitinación , lo que significa que esta HDAC es propensa a la degradación. [ 5 ] HDAC10 también tiene dos dominios catalíticos. Un dominio activo está ubicado en el extremo N y un dominio catalítico putativo está ubicado en el extremo C [ 5 ] [ 6 ] junto con un dominio NES. [ 5 ] También se han encontrado dos dominios putativos de unión a Rb en ​​HDAC10, lo que muestra que puede tener funciones en la regulación del ciclo celular. Se han encontrado dos variantes de HDAC10, ambas con ligeras diferencias de longitud. HDAC6 es la única HDAC que se ha demostrado que actúa sobre la tubulina , actuando como una tubulina desacetilasa que ayuda en la regulación de la motilidad celular dependiente de microtúbulos . Se encuentra principalmente en el citoplasma, pero se sabe que se encuentra en el núcleo, formando un complejo con HDAC11. Se ha visto que HDAC10 actúa sobre HDAC 1, 2, 3 (o SMRT), 4, 5 y 7. Se ha mostrado cierta evidencia de que también puede tener pequeñas interacciones con HDAC6. Esto lleva a los investigadores a creer que HDAC10 puede funcionar más como un reclutador que como un factor de desacetilación. Sin embargo, los experimentos realizados con HDAC10 sí mostraron actividad de desacetilación. [ 5 ]

HDAC de clase IV

HDAC11

Se ha demostrado que HDAC11 está relacionado con HDAC3 y HDAC8, pero su secuencia general es bastante diferente a la de las otras HDAC, lo que la sitúa en su propia categoría. [ 5 ] [ 6 ] HDAC11 tiene un dominio catalítico ubicado en su extremo N-terminal. No se ha encontrado incorporado en ningún complejo HDAC como Nurd o SMRT, lo que significa que puede tener una función especial única. Se ha descubierto que HDAC11 permanece principalmente en el núcleo. [ 5 ]

Funciones biológicas

Regulación de la transcripción

El descubrimiento de que la acetilación de histonas provoca cambios en la actividad de transcripción se remonta al trabajo de Vincent Allfrey y sus colegas en 1964. [ 14 ] El grupo planteó la hipótesis de que las proteínas histonas modificadas por grupos acetilo añadían cargas negativas a las lisinas positivas, reduciendo así la interacción entre el ADN y las histonas . [ 15 ] La modificación de histonas se considera ahora un importante mecanismo regulador que interviene en diversas etapas de las funciones genéticas. [ 16 ] Actualmente, se entiende que los residuos de lisina acetilados en las colas de las histonas se asocian con la activación transcripcional. A su vez, las histonas desacetiladas se asocian con la represión transcripcional. Además, se han encontrado correlaciones negativas entre varias marcas de acetilación de histonas. [ 17 ]

Se cree que el mecanismo regulador es doble. La lisina es un aminoácido con carga positiva cuando no está modificada. Las lisinas en las colas amino terminales de las histonas tienden a debilitar la estructura general de la cromatina. La adición de un grupo acetilo, que lleva una carga negativa, elimina la carga positiva y, por lo tanto, reduce la interacción entre la cola de la histona y el nucleosoma . [ 18 ] Esto abre el nucleosoma, normalmente muy compacto, y permite que la maquinaria de transcripción entre en contacto con la plantilla de ADN, lo que conduce a la transcripción génica . [ 1 ] : 242 La represión de la transcripción génica se logra mediante el mecanismo inverso. El grupo acetilo es eliminado por una de las enzimas HDAC durante la desacetilación, lo que permite que las histonas interactúen con el ADN de forma más estrecha para formar un ensamblaje de nucleosomas compacto. Este aumento en la rigidez de la estructura impide la incorporación de la maquinaria transcripcional, silenciando efectivamente la transcripción génica.

Otra implicación de la acetilación de histonas es proporcionar una plataforma para la unión de proteínas. Como modificación postraduccional , la acetilación de histonas puede atraer proteínas a la cromatina elongada que ha sido marcada por grupos acetilo. Se ha hipotetizado que las colas de las histonas ofrecen sitios de reconocimiento que atraen a las proteínas responsables de la activación transcripcional. [ 19 ] A diferencia de las proteínas centrales de las histonas, las colas de las histonas no forman parte del núcleo del nucleosoma y están expuestas a la interacción con proteínas. Un modelo propuso que la acetilación de las histonas H3 activa la transcripción génica al atraer otros complejos relacionados con la transcripción. Por lo tanto, la marca de acetilo proporciona un sitio para el reconocimiento de proteínas donde los factores de transcripción interactúan con las colas de las histonas acetiladas a través de su bromodominio . [ 20 ]

hipótesis del código de histonas

La hipótesis del código de histonas sugiere que los patrones de modificaciones postraduccionales en las histonas, en conjunto, pueden dirigir funciones celulares específicas. [ 21 ] Las modificaciones químicas de las proteínas histonas suelen ocurrir en aminoácidos particulares. Esta adición específica de modificaciones simples o múltiples en los núcleos de las histonas puede ser interpretada por factores y complejos de transcripción, lo que conlleva implicaciones funcionales. Este proceso es facilitado por enzimas como las HAT y las HDAC, que añaden o eliminan modificaciones en las histonas, y por factores de transcripción que procesan y "leen" los códigos de modificación. El resultado puede ser la activación de la transcripción o la represión de un gen. Por ejemplo, la combinación de acetilación y fosforilación tiene efectos sinérgicos en el nivel general de condensación estructural de los cromosomas y, por lo tanto, induce la activación de la transcripción de genes de respuesta temprana inmediata . [ 22 ]

Los experimentos que investigaron los patrones de acetilación de las histonas H4 sugirieron que estos patrones de modificación se mantienen colectivamente durante la mitosis y la meiosis para modificar la expresión génica a largo plazo. [ 8 ] El patrón de acetilación está regulado por las enzimas HAT y HADC y, a su vez, determina la estructura local de la cromatina. De esta manera, los patrones de acetilación se transmiten y se interconectan con la capacidad de unión a proteínas y las funciones en la generación celular posterior.

Bromodominio

El bromodominio es un motivo responsable del reconocimiento de la lisina acetilada en las histonas por las proteínas de remodelación de nucleosomas. Las modificaciones postraduccionales de las colas de histonas N- y C-terminales atraen a diversos factores de iniciación de la transcripción que contienen bromodominios, incluyendo el coactivador transcripcional humano PCAF , TAF1 , GCN5 y la proteína de unión a CREB (CBP), al promotor y tienen importancia en la regulación de la expresión génica. [ 23 ] El análisis estructural de los factores de transcripción ha demostrado que los bromodominios altamente conservados son esenciales para que la proteína se una a la lisina acetilada. Esto sugiere que la acetilación de sitios específicos de histonas tiene un papel regulador en la activación transcripcional génica. [ 24 ]

Enfermedades humanas

Enfermedades inflamatorias

La expresión génica está regulada por la acetilación y desacetilación de histonas, y esta regulación también se aplica a los genes inflamatorios. Las enfermedades pulmonares inflamatorias se caracterizan por la expresión de genes inflamatorios específicos, como el factor de transcripción NF-κB y AP-1 . Los tratamientos con corticosteroides y teofilina para las enfermedades pulmonares inflamatorias interfieren con la actividad de HAT/HDAC para desactivar los genes inflamatorios. [ 25 ]

Específicamente, los datos de expresión génica demostraron una mayor actividad de HAT y una menor actividad de HDAC en pacientes con asma . [ 26 ] Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica mostraron una disminución general de la actividad de HDAC con niveles de actividad de HAT sin cambios. [ 27 ] Los resultados han demostrado que el equilibrio entre la actividad de HAT y HDAC desempeña un papel importante en las enfermedades pulmonares inflamatorias y han proporcionado información sobre posibles dianas terapéuticas. [ 28 ]

Cáncer

Debido al papel regulador de las modificaciones epigenéticas en los genes durante la transcripción, no sorprende que los cambios en los marcadores epigenéticos , como la acetilación, puedan contribuir al desarrollo del cáncer. La expresión y actividad de las HDAC en las células tumorales es muy diferente a la de las células normales. Se ha demostrado que la sobreexpresión y el aumento de la actividad de las HDAC son característicos de la tumorigénesis y la metástasis , lo que sugiere un importante papel regulador de la desacetilación de histonas en la expresión de genes supresores de tumores. [ 29 ] Un ejemplo es el papel regulador de la acetilación/desacetilación de histonas en P300 y CBP, ambos contribuyentes a la oncogénesis . [ 30 ]

Aprobado en 2006 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), Vorinostat representa una nueva categoría de fármacos anticancerígenos en desarrollo. Vorinostat actúa sobre los mecanismos de acetilación de histonas y puede inhibir eficazmente la remodelación anormal de la cromatina en células cancerosas. Entre los objetivos de Vorinostat se incluyen HDAC1 , HDAC2 , HDAC3 y HDAC6 . [ 31 ] [ 32 ]

La disponibilidad de fuentes de carbono se refleja en la acetilación de histonas en el cáncer. La glucosa y la glutamina son las principales fuentes de carbono de la mayoría de las células de mamíferos, y el metabolismo de la glucosa está estrechamente relacionado con la acetilación y desacetilación de histonas. La disponibilidad de glucosa afecta la reserva intracelular de acetil-CoA, un intermediario metabólico central que también actúa como donante de acetilo en la acetilación de histonas. La glucosa se convierte en acetil-CoA mediante el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC), que produce acetil-CoA a partir de piruvato derivado de la glucosa; y mediante la adenosina trifosfato-citrato liasa (ACLY), que genera acetil-CoA a partir de citrato derivado de la glucosa. La actividad del PDC y la ACLY depende de la disponibilidad de glucosa, lo que influye en la acetilación de histonas y, en consecuencia, modula la expresión génica y la progresión del ciclo celular. La desregulación de la ACLY y el PDC contribuye a la reprogramación metabólica y promueve el desarrollo de diversos tipos de cáncer. Al mismo tiempo, el metabolismo de la glucosa mantiene la relación NAD+/NADH, y el NAD+ participa en la desacetilación de histonas mediada por SIRT. La actividad de la enzima SIRT se altera en diversas neoplasias malignas, y la inhibición de SIRT6, una histona desacetilasa que actúa sobre H3K9 y H3K56 acetiladas, promueve la tumorigénesis. SIRT7, que desacetila H3K18 y, por lo tanto, reprime la transcripción de genes diana, se activa en el cáncer para estabilizar las células en el estado transformado. Los nutrientes parecen modular la actividad de SIRT. Por ejemplo, los ácidos grasos de cadena larga activan la función desacetilasa de SIRT6, y esto puede afectar la acetilación de histonas. [ 33 ]

Adicción

Las modificaciones epigenéticas de las colas de las histonas en regiones específicas del cerebro son de vital importancia en las adicciones , y gran parte del trabajo sobre adicción se ha centrado en la acetilación de las histonas. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] Una vez que ocurren ciertas alteraciones epigenéticas, parecen ser "cicatrices moleculares" duraderas que podrían explicar la persistencia de las adicciones. [ 34 ] [ 37 ]

Los fumadores de cigarrillos (alrededor del 21% de la población de EE. UU. [ 38 ] ) suelen ser adictos a la nicotina . [ 39 ] Después de 7 días de tratamiento con nicotina en ratones, la acetilación de las histonas H3 y H4 aumentó en el promotor de FosB en el núcleo accumbens del cerebro, causando un aumento del 61% en la expresión de FosB. [ 40 ] Esto también aumentaría la expresión de la variante de empalme Delta FosB . En el núcleo accumbens del cerebro, Delta FosB funciona como un "interruptor molecular sostenido" y una "proteína de control maestro" en el desarrollo de una adicción . [ 41 ] [ 42 ]

Aproximadamente el 7% de la población estadounidense es adicta al alcohol . En ratas expuestas al alcohol durante un máximo de 5 días, se observó un aumento en la acetilación de la lisina 9 de la histona 3 en el promotor de la pronociceptina en el complejo amigdalino . Esta acetilación es una marca activadora de la pronociceptina. El sistema nociceptina/ receptor opioide de nociceptina participa en los efectos reforzadores o condicionantes del alcohol. [ 43 ]

La adicción a la cocaína afecta aproximadamente al 0,5 % de la población estadounidense. La administración repetida de cocaína en ratones induce la hiperacetilación de la histona 3 (H3) o la histona 4 (H4) en 1696 genes de una región cerebral de recompensa [el núcleo accumbens (NAc)] y la desacetilación en 206 genes. [ 44 ] [ 45 ] Se ha demostrado en estudios previos que al menos 45 genes, cuya expresión se incrementa en el NAc de ratones tras la exposición crónica a la cocaína, están asociados a la hiperacetilación de H3 o H4. Muchos de estos genes individuales están directamente relacionados con aspectos de la adicción asociados a la exposición a la cocaína. [ 45 ] [ 46 ]

En modelos de roedores, muchos agentes que causan adicción, incluidos los productos del humo del tabaco, [ 47 ] el alcohol, [ 48 ] la cocaína, [ 49 ] la heroína [ 50 ] y la metanfetamina, [ 51 ] [ 52 ] causan daño al ADN en el cerebro. Durante la reparación de los daños al ADN, algunos eventos de reparación individuales pueden alterar las acetilaciones de las histonas en los sitios de daño, o causar otras alteraciones epigenéticas, y por lo tanto dejar una cicatriz epigenética en la cromatina . [ 37 ] Es probable que tales cicatrices epigenéticas contribuyan a los cambios epigenéticos persistentes que se encuentran en las adicciones.

En 2013, 22,7 millones de personas de 12 años o más necesitaron tratamiento por un problema de consumo de drogas ilícitas o alcohol (el 8,6 por ciento de las personas de 12 años o más). [ 38 ]

Otros trastornos

Partiendo de la idea de que la estructura de la cromatina puede modificarse para permitir o impedir el acceso de los activadores de la transcripción , las funciones reguladoras de la acetilación y desacetilación de histonas pueden tener implicaciones en genes que causan otras enfermedades. Los estudios sobre las modificaciones de las histonas podrían revelar numerosas dianas terapéuticas novedosas.

Basándose en diferentes modelos de hipertrofia cardíaca , se ha demostrado que el estrés cardíaco puede provocar cambios en la expresión génica y alterar la función cardíaca. [ 53 ] Estos cambios están mediados por la señalización de modificación postraduccional de HAT/HDAC. Se ha informado que el inhibidor de HDAC, tricostatina A, reduce la autofagia de cardiomiocitos inducida por estrés . [ 54 ] Estudios sobre p300 y la proteína de unión a CREB vincularon la hipertrofia cardíaca con la actividad celular de HAT, lo que sugiere un papel esencial del estado de acetilación de histonas con genes que responden a la hipertrofia, como GATA4 , SRF y MEF2 . [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]

Las modificaciones epigenéticas también desempeñan un papel en los trastornos neurológicos. Se ha descubierto que la desregulación de la modificación de las histonas es responsable de la expresión génica desregulada y, por lo tanto, se asocia con trastornos neurológicos y psicológicos, como la esquizofrenia [ 59 ] y la enfermedad de Huntington [ 60 ] . Los estudios actuales indican que los inhibidores de la familia HDAC tienen beneficios terapéuticos en una amplia gama de trastornos neurológicos y psiquiátricos [ 61 ] . Muchos trastornos neurológicos solo afectan regiones cerebrales específicas; por lo tanto, aún se requiere comprender la especificidad de las HDAC para futuras investigaciones que permitan mejorar los tratamientos.

Véase también

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  • Animación de la acetilación y desacetilación de las colas de las histonas: