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Herpesviridae

Orthoherpesviridae , anteriormente denominado y más conocido como Herpesviridae , es una gran familia de virus de ADN que causan infecciones y ciertas enfermedades en animales, ...

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Orthoherpesviridae , anteriormente denominado y más conocido como Herpesviridae , es una gran familia de virus de ADN que causan infecciones y ciertas enfermedades en animales, incluidos los humanos. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Los miembros de esta familia se conocen comúnmente como herpesvirus . El nombre de la familia deriva de la palabra griega ἕρπειν ( herpein 'arrastrarse'), en referencia a las lesiones cutáneas que se extienden, generalmente con ampollas, observadas en brotes de herpes simple 1 , herpes simple 2 y herpes zóster ( culebrilla ). [ 4 ] En 1971, el Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) estableció Herpesvirus como un género con 23 virus en cuatro grupos. [ 5 ] Desde entonces, el número de herpesvirus identificados ha aumentado a más de 100. [ 6 ] Los herpesvirus pueden causarinfecciones tanto latentes como líticas .

Se conocen nueve tipos de herpesvirus que infectan principalmente a los humanos, [ 7 ] al menos cinco de los cuales están extremadamente extendidos entre la mayoría de las poblaciones humanas y que causan enfermedades comunes: herpes simple 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2, también conocidos como HHV-1 y HHV-2; ambos pueden causar herpes orolabial y genital ), varicela zóster (VZV o HHV-3; causante de la varicela y el herpes zóster ), Epstein-Barr (EBV o HHV-4; implicado en varias enfermedades, incluyendo la mononucleosis y algunos cánceres) y citomegalovirus humano (HCMV o HHV-5). Más del 90% de los adultos se han infectado con al menos uno de estos, y una forma latente del virus permanece en casi todos los humanos que se han infectado. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Otros herpesvirus humanos son el herpesvirus humano 6A y 6B (HHV-6A y HHV-6B) y el herpesvirus humano 7 (HHV-7), que son los agentes etiológicos de la roséola , y el HHV-8 (también conocido como KSHV) que es responsable de causar el sarcoma de Kaposi . [ 7 ] HHV aquí significa "Herpesvirus Humano".

En total, se conocen más de 130 herpesvirus, [ 11 ] algunos de ellos de mamíferos, aves, peces, reptiles, anfibios y moluscos. [ 7 ] Entre los herpesvirus animales se encuentran el virus de la pseudorrabia que causa la enfermedad de Aujeszky en cerdos y el herpesvirus bovino 1 que causa rinotraqueítis infecciosa bovina y vulvovaginitis pustulosa .

Taxonomía

La familia tiene las siguientes tres subfamilias que constan de diecisiete géneros: [ 6 ]

Otros herpesvirus fueron reconocidos previamente como especies, pero fueron abolidos, por lo que su ubicación taxonómica exacta es incierta. Estos virus incluyen: alfaherpesvirus de quelonios 6 , gammaherpesvirus de cercopitecos 14 , gammaherpesvirus de équidos 7 , herpesvirus de iguanas 2 , gammaherpesvirus de fócidos 2 y gammaherpesvirus de saguinos 1. [ 12 ]

Estructura

Dibujo esquemático de un virión de la familia Herpesviridae

Todos los miembros de la familia Herpesviridae comparten una estructura común: un genoma de ADN lineal, bicatenario, monopartito y relativamente grande que codifica entre 100 y 200 genes, encapsulado en una jaula proteica icosaédrica (con simetría T=16) llamada cápside , la cual a su vez está envuelta en una capa proteica denominada tegumento, que contiene proteínas virales y ARNm virales, y una membrana de bicapa lipídica denominada envoltura . Esta partícula completa se conoce como virión . Los componentes estructurales de un virión típico del HSV son la envoltura de bicapa lipídica con espículas de glicoproteínas incrustadas, el tegumento y la nucleocápside. [ 13 ]

El virión del virus del herpes simple, compuesto por tres componentes, contiene el genoma de ADN de doble cadena que forma parte de la nucleocápside icosaédrica. Está rodeado por un tegumento. Este tegumento contiene filamentos de 7  nm de ancho cada uno. Es una capa amorfa con algunas regiones estructuradas. El tegumento contiene 26 proteínas cuyas funciones incluyen el transporte de la cápside al núcleo y otros orgánulos, la activación de la transcripción génica temprana y la degradación del ARNm.

Finalmente, el virión está recubierto por una envoltura lipoproteica. Presenta espículas de glicoproteína que sobresalen de cada virión y pueden aumentar su diámetro hasta 225  nm. Los viriones sin espículas tienen un diámetro aproximado de 186  nm. La envoltura externa del virión contiene al menos dos proteínas de membrana no glicosiladas y 11 glicoproteínas: gB, gC, gD, gE, gG, gH, gI, gJ, gK, gL y gM.

La nucleocápside icosaédrica es similar a la de los bacteriófagos con cola del orden Caudovirales . Esta cápside tiene 161 capsómeros que constan de 150 hexones y 11 pentones, así como un complejo portal que permite la entrada y salida de ADN a la cápside. [ 14 ] [ 15 ]

Ciclo vital

Todos los herpesvirus se replican en el núcleo; el ADN viral se transcribe a ARNm dentro del núcleo de la célula infectada .

La infección se inicia cuando una partícula viral entra en contacto con una célula que posee receptores específicos en su superficie . Tras la unión de las glicoproteínas de la envoltura viral a los receptores de la membrana celular, el virión se internaliza y se desintegra, permitiendo que el ADN viral migre al núcleo celular. Dentro del núcleo, se produce la replicación del ADN viral y la transcripción de los genes virales.

Durante la infección sintomática, las células infectadas transcriben genes virales líticos . En algunas células huésped, se acumula un pequeño número de genes virales denominados transcritos asociados a la latencia (LAT). De esta forma, el virus puede persistir en la célula (y, por lo tanto, en el huésped) indefinidamente. Si bien la infección primaria suele ir acompañada de un período autolimitado de enfermedad clínica, la latencia prolongada es asintomática.

La dinámica de la cromatina regula la capacidad de transcripción de genomas completos del virus del herpes. Cuando el virus entra en una célula, la respuesta inmune celular busca protegerla. La célula lo hace envolviendo el ADN viral alrededor de las histonas y condensándolo en cromatina, lo que provoca que el virus entre en estado latente. Si la célula no logra protegerse y la cromatina se encuentra poco compactada, el ADN viral sigue siendo accesible. Las partículas virales pueden activar sus genes y replicarse utilizando la maquinaria celular para reactivarse, iniciando una infección lítica. [ 16 ]

La reactivación de virus latentes se ha relacionado con varias enfermedades (p. ej. , herpes zóster , pitiriasis rosada ). Tras la activación, la transcripción de los genes virales pasa de LAT a múltiples genes líticos; estos conducen a una mayor replicación y producción de virus. A menudo, la activación lítica conduce a la muerte celular . Clínicamente, la activación lítica suele ir acompañada de la aparición de síntomas inespecíficos , como fiebre baja, dolor de cabeza, dolor de garganta, malestar general y erupción cutánea, así como signos clínicos como ganglios linfáticos inflamados o sensibles y hallazgos inmunológicos como niveles reducidos de células asesinas naturales .

En modelos animales, se ha observado que el traumatismo local y el estrés sistémico inducen la reactivación de la infección latente por herpesvirus. Los factores estresantes celulares, como la interrupción transitoria de la síntesis de proteínas y la hipoxia, también son suficientes para inducir la reactivación viral. [ 17 ]

Evolución

Las tres subfamilias de mamíferos —Alpha- , Beta- y Gamma - herpesviridae— surgieron hace aproximadamente 180 a 220 millones de años . [ 18 ] Los principales sublinajes dentro de estas subfamilias probablemente se generaron antes de la radiación de los mamíferos de hace 80 a 60 millones de años. La especiación dentro de los sublinajes tuvo lugar en los últimos 80 millones de años, probablemente con un componente importante de coespeciación con los linajes del huésped.

Todas las especies de aves y reptiles conocidas actualmente son alfaherpesvirus. Si bien el orden de ramificación de los virus del herpes aún no se ha determinado, dado que estos virus y sus huéspedes tienden a coevolucionar, esto sugiere que los alfaherpesvirus podrían haber sido la rama más antigua.

Se ha estimado que el origen del género Iltovirus se remonta a 200 millones de años, mientras que el de los géneros mardivirus y simplex se sitúa entre 150 y 100 millones de años. [ 19 ]

Evasión del sistema inmunitario

Los herpesvirus son conocidos por su capacidad de establecer infecciones de por vida. Una forma de lograrlo es mediante la evasión del sistema inmunitario. Los herpesvirus poseen diversas maneras de evadirlo. Una de ellas consiste en codificar una proteína que imita la interleucina 10 humana (hIL-10), y otra en la disminución de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC II) en las células infectadas.

cmvIL-10

Las investigaciones realizadas sobre el citomegalovirus (CMV) indican que el homólogo humano de la IL-10 viral, cmvIL-10, es importante para inhibir la síntesis de citocinas proinflamatorias . La proteína cmvIL-10 tiene un 27 % de identidad con la hIL-10 y solo un residuo conservado de los nueve aminoácidos que componen el sitio funcional para la inhibición de la síntesis de citocinas en la hIL-10. Sin embargo, existe una gran similitud en las funciones de la hIL-10 y la cmvIL-10. Se ha demostrado que ambas regulan negativamente el IFN-γ , la IL-1α , el GM-CSF , la IL-6 y el TNF-α , que son todas citocinas proinflamatorias. También se ha demostrado que desempeñan un papel en la regulación negativa del MHC I y el MHC II y en la regulación positiva del HLA-G (MHC I no clásico). Estos dos eventos permiten la evasión inmunitaria al suprimir la respuesta inmunitaria mediada por células y la respuesta de las células asesinas naturales , respectivamente. Las similitudes entre hIL-10 y cmvIL-10 pueden explicarse por el hecho de que ambas utilizan el mismo receptor de superficie celular, el receptor de hIL-10. Una diferencia en la función de hIL-10 y cmvIL-10 es que hIL-10 provoca tanto un aumento como una disminución en la proliferación de células mononucleares de sangre periférica humana ( PBMC ), mientras que cmvIL-10 solo provoca una disminución en la proliferación de PBMC. Esto indica que cmvIL-10 podría carecer de los efectos estimuladores que hIL-10 tiene sobre estas células. [ 20 ]

Se descubrió que la cmvIL-10 actúa mediante la fosforilación de la proteína Stat3 . Inicialmente se pensó que esta fosforilación era resultado de la vía JAK-STAT . Sin embargo, a pesar de la evidencia de que JAK fosforila Stat3, su inhibición no tiene un efecto significativo en la inhibición de la síntesis de citocinas. También se descubrió que otra proteína, PI3K , fosforila Stat3. La inhibición de PI3K, a diferencia de la inhibición de JAK, sí tuvo un impacto significativo en la síntesis de citocinas. La diferencia entre PI3K y JAK en la fosforilación de Stat3 radica en que PI3K fosforila Stat3 en el residuo S727, mientras que JAK lo hace en el residuo Y705. Esta diferencia en las posiciones de fosforilación parece ser el factor clave en la activación de Stat3, lo que conduce a la inhibición de la síntesis de citocinas proinflamatorias. De hecho, cuando se añade un inhibidor de PI3K a las células, los niveles de síntesis de citocinas se restablecen significativamente. El hecho de que los niveles de citocinas no se restablezcan por completo indica que existe otra vía activada por cmvIL-10 que inhibe la síntesis del sistema de citocinas. El mecanismo propuesto es que cmvIL-10 activa PI3K, que a su vez activa PKB (Akt). PKB puede entonces activar mTOR , que puede dirigir Stat3 para su fosforilación en el residuo S727. [ 21 ]

regulación negativa del MHC

Otra de las muchas maneras en que los virus del herpes evaden el sistema inmunitario es mediante la regulación negativa del MHC I y el MHC II . Esto se observa en casi todos los herpesvirus humanos. La regulación negativa del MHC I y el MHC II puede ocurrir por muchos mecanismos diferentes, la mayoría de los cuales provocan la ausencia del MHC en la superficie celular. Como se mencionó anteriormente, una forma es mediante un homólogo de quimiocina viral como la IL-10. Otro mecanismo para regular negativamente los MHC es codificar proteínas virales que retienen el MHC recién formado en el retículo endoplasmático (RE). El MHC no puede llegar a la superficie celular y, por lo tanto, no puede activar la respuesta de las células T. Los MHC también pueden ser destruidos en el proteasoma o el lisosoma . La proteína TAP del RE también juega un papel en la regulación negativa del MHC. Las proteínas virales inhiben a TAP, impidiendo que el MHC capte un péptido antigénico viral. Esto impide el plegamiento adecuado del MHC y, por lo tanto, el MHC no llega a la superficie celular. [ 22 ]

Tipos de herpesvirus humanos

A continuación se muestran los nueve virus distintos de esta familia que se sabe que causan enfermedades en humanos. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]

Herpesvirus zoonóticos

Además de los herpesvirus considerados endémicos en humanos, algunos virus asociados principalmente con animales pueden infectar a los humanos. Estas son infecciones zoonóticas :

herpesvirus animales

En virología animal , los herpesvirus más conocidos pertenecen a la subfamilia Alphaherpesvirinae . La investigación sobre el virus de la pseudorrabia (PrV), agente causal de la enfermedad de Aujeszky en cerdos, ha sido pionera en el control de enfermedades animales mediante vacunas genéticamente modificadas. El PrV se estudia ampliamente como modelo para los procesos básicos durante la infección lítica por herpesvirus y para desentrañar los mecanismos moleculares del neurotropismo de los herpesvirus, mientras que el herpesvirus bovino 1 , agente causal de la rinotraqueítis infecciosa bovina y la vulvovaginitis pustulosa , se analiza para dilucidar los mecanismos moleculares de la latencia. El virus de la laringotraqueítis infecciosa aviar está filogenéticamente distante de estos dos virus y sirve para resaltar la similitud y la diversidad dentro de Alphaherpesvirinae . [ 2 ] [ 3 ]

Investigación

Actualmente se están realizando investigaciones sobre diversos efectos secundarios o afecciones concomitantes relacionadas con los herpesvirus. Estos incluyen:

Véase también

Referencias

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