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vía de acceso trasera de los andrógenos

Figura 1. Diagrama esquemático de las vías canónica (izquierda), de puerta trasera (centro) y de puerta trasera 11-oxi (derecha) de la biosíntesis de andrógenos. La vía de la pu...

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Figura 1. Diagrama esquemático de las vías canónica (izquierda), de puerta trasera (centro) y de puerta trasera 11-oxi (derecha) de la biosíntesis de andrógenos.

La vía de la puerta trasera de los andrógenos (la vía de la puerta trasera de la biosíntesis de andrógenos) es una ruta metabólica en la que los andrógenos se producen a partir de 21 carbonos ( C21 ) esteroides que evitan la testosterona y la androstenediona como intermediarios.

Este proceso comienza con 21 carbonos ( C21 ) esteroides, también conocidos comopregnanos, e implica un paso denominado "5α-reducción". Esta vía no requiere la formación intermedia de testosterona, por lo que el término "evitación de la testosterona" se utiliza a veces en la literatura médica como característica distintiva de esta vía de biosíntesis de andrógenos. Esta característica es una distinción clave con respecto a la vía androgénica convencional y canónica, que requiere la participación de la testosterona como intermediario en la síntesis de andrógenos.

Estas vías alternativas de andrógenos se activan durante el desarrollo sexual masculino temprano. En individuos con hiperplasia suprarrenal congénita debida a deficiencias enzimáticas como la de la 21-hidroxilasa o la de la citocromo P450 oxidorreductasa , estas vías pueden activarse a cualquier edad, con niveles elevados de precursores como la progesterona o la 17α-hidroxiprogesterona . Esta activación puede provocar síntomas de hiperandrogenismo, como acné , hirsutismo , síndrome de ovario poliquístico o agrandamiento de la próstata .

En la vía canónica, la dihidrotestosterona se sintetiza directamente a partir de la testosterona mediante la enzima 5α-reductasa , principalmente en los tejidos donde ejerce su efecto, como la próstata , los folículos pilosos y la piel. Ambas vías dependen de la 5α-reductasa, pero en la vía alternativa de los andrógenos, esta enzima actúa sobre el C60.En la vía canónica, la 5α -reductasa actúa sobre el doble enlace 4,5 de la testosterona, produciendo dihidrotestosterona. En cambio, en la vía canónica, la 5α-reductasa actúa sobre el doble enlace 4,5 de la testosterona, produciendo dihidrotestosterona directamente.

La vía alternativa se describió inicialmente como una ruta biosintética en la que la 5α-reducción de la 17α-hidroxiprogesterona conduce finalmente a la dihidrotestosterona. Desde entonces, se han descubierto otras vías que dan lugar a andrógenos 11-oxigenados, los cuales también son fisiológicamente significativos.

Función

Los andrógenos que se unen al receptor de andrógenos y lo activan tienen numerosas funciones fisiológicas que pueden dividirse, a grandes rasgos, en androgénicas (desarrollo sexual masculino) y anabólicas (desarrollo muscular y óseo). Los efectos anabólicos son importantes tanto en hombres como en mujeres, aunque estas últimas presentan niveles circulantes de andrógenos más bajos. Los andrógenos fisiológicamente más importantes son la testosterona (T) y la dihidrotestosterona (DHT), consideradas andrógenos clásicos debido a que su papel en la salud humana se descubrió en la década de 1930. [ 1 ] Sin embargo, mucho más tarde, en la década de 2010, [ 2 ] se estableció el papel en la salud humana de los andrógenos 11-oxigenados, a saber, de la 11-cetotestosterona (11KT) y la 11-cetodihidrotestosterona (11KDHT), que se unen y activan el receptor de andrógenos humano con afinidades , potencias y eficacias similares a las de la testosterona (T) y la DHT, respectivamente, [ 3 ] [ 2 ] [ 4 ] aunque se sabía desde hace tiempo que los andrógenos 11-oxigenados eran los principales andrógenos en los peces teleósteos . [ 2 ]

La principal ruta bioquímica hacia T y DHT es la vía canónica (clásica) que procede de la pregnenolona (P5). Alternativamente, la DHT pero no la T puede producirse a través de una vía alternativa que procede de la 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) o la progesterona (P4). La función de las vías alternativas de andrógenos es producir andrógenos fisiológicamente significativos en condiciones normales donde la vía convencional es insuficiente, como en la diferenciación sexual temprana masculina . [ 5 ] [ 3 ] La diferenciación sexual es un proceso por el cual las hormonas determinan el fenotipo anatómico , principalmente el desarrollo de los órganos reproductores. [ 6 ] La DHT es la hormona androgénica más importante y es producto tanto de la vía canónica como de la vía alternativa. [ 7 ] Además, la 11KDHT pero no la 11KT puede biosintetizarse a partir de la vía alternativa C11-oxi que parte de la progesterona (P4). Estos andrógenos C11-oxi pueden contribuir a la patología de la hiperplasia suprarrenal congénita , el síndrome de ovario poliquístico y el cáncer de próstata . [ 7 ] [ 8 ]

La vía de la puerta trasera de los andrógenos se activa durante el desarrollo prenatal normal y conduce a la diferenciación sexual masculina temprana . [ 5 ] [ 9 ] [ 10 ] La dihidrotestosterona sintetizada por esta vía juega un papel crítico en el desarrollo de las características sexuales masculinas , incluyendo la diferenciación y maduración de los genitales externos masculinos, la glándula prostática y otras estructuras reproductivas masculinas. [ 11 ] Al evitar los intermediarios convencionales (A4 y T), esta vía asegura el desarrollo oportuno y apropiado de los rasgos sexuales masculinos en las primeras etapas embrionarias y fetales. Tanto las vías canónicas como la de la puerta trasera son esenciales en el desarrollo embrionario masculino normal. [ 12 ] [ 5 ] [ 13 ] Una alteración en la vía de la puerta trasera puede conducir a una diferenciación sexual masculina incompleta o alterada. Esta alteración puede resultar en anomalías o subdesarrollo de los genitales externos masculinos, la glándula prostática y otras estructuras reproductivas masculinas. Las consecuencias específicas pueden variar según la naturaleza y el alcance de la alteración y pueden conducir a condiciones como genitales ambiguos u otros trastornos del desarrollo sexual (DSD), donde las características físicas y sexuales del individuo no se alinean claramente con el varón típico, es decir, la subvirilización de los bebés varones. [ 12 ] [ 6 ] La subvirilización se refiere al desarrollo insuficiente de las características masculinas debido a efectos inferiores a lo normal de los andrógenos durante el desarrollo prenatal. Después del nacimiento, puede manifestarse como genitales masculinos marcadamente subdesarrollados. [ 14 ]

La vía alternativa de biosíntesis de DHT desde 17OHP a DHT se describió por primera vez en marsupiales y posteriormente se confirmó en humanos. [ 15 ] [ 16 ] [ 6 ] Tanto la vía canónica como la alternativa de biosíntesis de DHT son necesarias para el desarrollo normal de los genitales masculinos en humanos. Por lo tanto, los defectos en la vía alternativa desde 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) o progesterona (P4) a DHT conducen a una virilización insuficiente en fetos masculinos porque la P4 placentaria es el precursor de DHT a través de la vía alternativa. [ 12 ]

En la deficiencia de 21-hidroxilasa [ 17 ] o deficiencia de oxidorreductasa del citocromo P450 , [ 18 ] incluso un leve aumento en los niveles circulantes de P4 [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] o 17-OHP puede activar esta vía, independientemente de la edad y el sexo del paciente. [ 22 ] [ 23 ]

Mecanismo

Señalización de andrógenos

El mecanismo de respuesta a los andrógenos implica la unión de los andrógenos a los receptores de andrógenos en el citoplasma , que luego se trasladan al núcleo y controlan la transcripción genética al interactuar con regiones específicas del ADN llamadas elementos de respuesta a los andrógenos . [ 24 ] Este mecanismo de respuesta está involucrado en la diferenciación sexual masculina y la pubertad, así como en otros tipos de tejidos y procesos, como la glándula prostática (regula las funciones secretoras), los folículos pilosos (los andrógenos influyen en los patrones de crecimiento del cabello), la piel (los andrógenos regulan la producción de sebo y el engrosamiento y maduración de la piel) y el músculo (contribuyen al desarrollo y mantenimiento de la masa y la fuerza muscular). [ 25 ] [ 26 ] Dichos tejidos, donde los andrógenos ejercen sus efectos, se denominan "tejidos diana de los andrógenos". [ 27 ] [ 28 ]

Los distintos andrógenos tienen diferentes efectos sobre los receptores de andrógenos debido a sus diferentes grados de unión y activación. Los andrógenos fisiológicamente significativos son aquellos que influyen notablemente en el desarrollo y funcionamiento de las características sexuales masculinas, a diferencia de los andrógenos fisiológicamente insignificantes, que tienen baja actividad biológica o se metabolizan rápidamente en otros esteroides. Los andrógenos fisiológicamente insignificantes no tienen una influencia significativa en el desarrollo y funcionamiento de las características sexuales masculinas o femeninas; pueden ser productos del metabolismo de andrógenos más activos, como la testosterona (T), o sus precursores. [ 29 ]

Biosíntesis de andrógenos

Numeración de átomos de carbono en un núcleo esteroideo prototípico [ 3 ]

Las vías de entrada de andrógenos son vitales para crear andrógenos a partir de 21 carbonos ( C21 )esteroides, conocidos comopregnanos. Un esteroide de 21 carbonos es una molécula esteroidea con 21 átomos de carbono, [ 30 ] por lo tanto, sufórmula químicacontieneC21. Por ejemplo, la fórmula química de la progesterona esC21 H30 O2. Por esta razón, los esteroides de 21 carbonos se denotan comoC.Los esteroides de 21 carbonos y los esteroides de 19 carbonos se denotan comoC.19 esteroides, y así sucesivamente. [ 31 ] Las vías de entrada de andrógenos ocurren sin la participación detestosterona(T) y/oandrostenediona(A4), que son parte de la vía androgénica convencional, canónica (clásica) [ 32 ] [ 33 ] [ 11 ] . [ 15 ]

En las vías canónicas de la biosíntesis de andrógenos, la DHT se sintetiza a partir de T mediante reducción 5α, de modo que la reducción 5α de T, un C19 esteroide, es el último paso de la vía (verDihidrotestosterona § Biosíntesis). [ 32 ] [ 15 ] [ 34 ] En las vías de puerta trasera, por el contrario, 5α-reducción deCEl primer paso es la síntesis de 21 esteroides. La reducción 5α es una reacción química en la que se reduce ungrupo funcionalunido al carbono en la posición 5α del núcleo esteroideo, y undoble enlaceentre los átomos de carbono 4 y 5 de la molécula esteroidea se sustituye por un enlace simple en una reacción química catalizada por laSRD5A1. [ 3 ]

Las vías de entrada de andrógenos también pueden activarse en condiciones patológicas (enfermedades), como la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), lo que conduce al hiperandrogenismo. [ 30 ] [ 8 ]

Bioquímica

Biosíntesis canónica

Vías canónica (izquierda) frente a vías alternativas (derecha) de la biosíntesis de andrógenos. [ 6 ] Pasos clave de la 5α-reducción (catalizados por SRD5A1/2/3) resaltados en rosa.

En la vía canónica de biosíntesis de andrógenos, la dihidrotestosterona (DHT) se sintetiza irreversiblemente a partir de testosterona (T) por la enzima 5α-reductasa , [ 30 ] [ 27 ] [ 35 ] mientras que T se sintetiza a partir de androstenediol (A5) o androstenediona (A4), que son todos C19 esteroides (andrógenos). [ 30 ] La reducción 5α de T ocurre en variostejidos, incluidos losgenitales(pene,escroto,clítoris,labios mayores), [ 36 ] la glándula prostática, la piel,los folículos pilosos,el hígadoy el cerebro. [ 27 ] Alrededor del 5 al 7% de T sufre reducción 5α en DHT en hombres adultos. [ 37 ] [ 38 ] El hígado es la principal fuente de DHT circulante en ambos sexos.La globulina fijadora de hormonas sexuales(SHBH) transporta la mayor parte de la T circulante a las células de los tejidos diana de los andrógenos, donde luego se reduce 5α a DHT. En hombres adultos, aproximadamente el 70% de la DHT circulante se produce por la conversión periférica de T en tejidos no gonadales, y el 30% restante es secretado directamente por los testículos o las glándulas suprarrenales; La próstata no contribuye a la DHT circulante. En las mujeres, particularmente desde la pubertad en adelante, la DHT circulante se genera casi en su totalidad por conversión periférica, lo que resulta en niveles que son solo del 3 al 10 % de los que se encuentran para la T. [ 39 ]

Biosíntesis por la puerta trasera

Lo que distingue la vía alternativa de los andrógenos de la vía clásica es si la 5α-reducción inicia o finaliza la vía. En la vía alternativa, la 5α-reducción de la progesterona (P4) o de la 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) ocurre al inicio o cerca del inicio de la vía, respectivamente. [ 28 ] [ 30 ] [ 17 ] Por el contrario, en la vía clásica, la 5α-reducción es el paso final, donde la testosterona se convierte en dihidrotestosterona (DHT). [ 3 ]

La vía alternativa se divide en dos subrutas en P4, que proceden a través de 17OHP o 5α-DHP antes de volver a unirse en 5α-Pdiol. El intermediario biosintético 5α-Pdiol, a su vez, se convierte en DHT en dos pasos químicos.

Subruta del 17OHP

El primer paso de esta vía es la 5α-reducción de 17OHP a 5α-pregnan-17α-ol-3,20-diona (denominada 17OHDHP o 17α-hidroxi-dihidroprogesterona). [ 3 ] La reacción es catalizada por SRD5A1. [ 40 ] Luego, 17OHDHP se convierte en 5α-pregnano-3α,17α-diol-20-ona (5α-Pdiol) a través de la 3α-reducción por una isoenzima de 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (AKR1C2 y AKR1C4) [ 41 ] [ 15 ] [ 42 ] o HSD17B6 , que también tiene actividad de 3α-reducción. [ 43 ] [ 44 ] La vía procede entonces desde 5α-Pdiol de la misma manera que la vía que comienza desde P4, es decir 5α-Pdiol → AST → 3α-diol → DHT. [ 30 ]

La vía metabólica se puede resumir como: 17OHP → 17OHDHP → 5α-Pdiol → AST → 3α-diol → DHT. [ 30 ] [ 3 ]

Subruta 5α-DHP

La vía de la progesterona (P4) a la DHT es similar a la descrita anteriormente de la 17OHP a la DHT, pero el sustrato inicial de la 5α-reductasa es la P4 en lugar de la 17OHP. La P4 placentaria en el feto masculino es la materia prima, es decir, un punto de partida, el sustrato inicial, para la vía alternativa que opera en múltiples tejidos no gonadales. [ 41 ] [ 15 ] [ 42 ]

El primer paso en esta vía es la 5α-reducción de P4 hacia 5α-dihidroprogesterona (5α-DHP) por SRD5A1. [ 41 ] [ 15 ] [ 42 ] La 5α-DHP se convierte luego en alopregnanolona (AlloP5) a través de la 3α-reducción por AKR1C2 o AKR1C4 . [ 30 ] [ 3 ] La AlloP5 se convierte luego en 5α-Pdiol por la actividad 17α-hidroxilasa de CYP17A1 . [ 41 ] [ 15 ] [ 42 ] El 5α-Pdiol también se conoce como 17α-hidroxialopregnanolona o 17OH-alopregnanolona. [ 45 ] [ 46 ] [ 12 ] El 5α-Pdiol se convierte luego en 5α-androstan-3α-ol-17-ona, también conocida como androsterona (AST) por la actividad 17,20-liasa de CYP17A1 que escinde una cadena lateral (enlace C17-C20) del núcleo esteroideo, convirtiendo un C21 esteroide (unpregnano) a unC19 esteroide (unandrostanooandrógeno). [ 30 ] [ 3 ] La AST se reduce 17β a5α-androstano-3α,17β-diol(3α-diol) por acción de HSD17B3 o AKR1C3. [ 34 ] El paso final es la 3α-oxidación del 3α-diol en los tejidos diana a DHT por acción de una enzima que posee actividad de 3α-hidroxiesteroide oxidasa, comoAKR1C2,HSD17B6,HSD17B10,RDH16,RDH5yDHRS9. Esta oxidación no es necesaria en la vía clásica de los andrógenos. [ 47 ] [ 48 ] [ 30 ] La vía se puede resumir como: P4 → 5α-DHP → AlloP5 → 5α-Pdiol → AST → 3α-diol → DHT. [ 30 ]

Biosíntesis de andrógenos oxigenados por vía indirecta en la posición 11

Las vías alternativas desde la progesterona o 17α-hidroxiprogesterona hasta la 11-cetodihidrotestosterona (fondo rosa). Los dos grupos de esteroides se distinguen por la configuración del sustituyente del carbono 17 asociada a cuatro precursores distintos. [ 3 ] El primer grupo es la conversión de progesterona. El segundo grupo es la conversión de 17-hidroxiprogesterona. CYP17A1 cataliza la C21 esteroides (pregnanos) aC19 esteroides (androstanos). Algunas transformaciones que se presume que existen, pero que aún no se han demostrado, se representan con flechas punteadas. Algunas reacciones mediadas por CYP17A1 que transforman las clases de andrógenos 11-oxigenados (recuadro gris) se omiten para mayor claridad. Los compuestos Δ5que se transforman en compuestos Δ4también se omiten para mayor claridad. [ 3 ]

Existen dos andrógenos 11-oxigenados conocidos, fisiológica y clínicamente significativos: la 11-cetotestosterona (11KT) y la 11-cetodihidrotestosterona (11KDHT). Ambos se unen al receptor de andrógenos y lo activan con afinidades, potencias y eficacias similares a las de la testosterona (T) y la DHT, respectivamente. [ 4 ] [ 3 ]

En cuanto a la 11β-hidroxitestosterona (11OHT) y la 11β-hidroxidihidrotestosterona (11OHDHT), la androgenicidad de estos esteroides es un punto de investigación. Aunque algunos estudios [ 49 ] [ 8 ] [ 4 ] [ 25 ] sugieren que, si bien la 11β-hidroxitestosterona (11OHT) y la 11β-hidroxidihidrotestosterona (11OHDHT) pueden no tener una actividad androgénica significativa como se creía anteriormente, aún pueden ser precursores importantes de moléculas androgénicas. La importancia relativa de los andrógenos depende de su actividad, niveles circulantes y estabilidad. Se ha establecido que los esteroides 11β-hidroxiandrostenediona (11OHA4) y 11-cetoandrostenediona (11KA4) tienen una actividad androgénica mínima, pero siguen siendo moléculas importantes en este contexto ya que actúan como precursores de andrógenos. [ 2 ] [ 50 ] [ 4 ] [ 51 ]

Sin embargo, de todos los andrógenos 11-oxigenados fisiológica y clínicamente significativos, solo el 11KDHT (pero no el 11KT) se biosintetiza a través de una vía alternativa. [ 52 ] [ 53 ] [ 22 ]

Las vías de entrada alternativas a los andrógenos 11-oxigenados pueden definirse ampliamente como dos puntos de entrada de esteroides Δ 4 (17OHP y P4) que pueden sufrir una secuencia común de varias transformaciones: [ 52 ] [ 22 ]

  • 11β-hidroxilación de 17OHP o P4 por CYP11B1 en la corteza suprarrenal en 21dF o 11OHP4, respectivamente, [ 52 ] [ 22 ]
  • 5α-reducción por SRD5A1/SRD5A2, [ 52 ] [ 22 ]
  • escisión de una cadena lateral (enlace C17-C20) del núcleo esteroideo por la actividad 17,20-liasa de CYP17A1 que convierte un C21 esteroide a unaC19 esteroides, [ 52 ] [ 22 ]
  • 17β-reducción por AKR1C3 (un grupo funcional oxo (=O) en la posición 17β reemplazado por el grupo funcional hidroxilo (−OH)), [ 52 ] [ 22 ]
  • 11β-reducción/oxidación reversible de la cetona / alcohol (un grupo funcional oxo (=O) o un grupo funcional hidroxilo (−OH), respectivamente) por HSD11B1/HSD11B2. [ 52 ] [ 22 ]
  • 3β-reducción/oxidación reversible de la cetona / alcohol (un grupo funcional oxo (=O) o un grupo funcional hidroxilo (−OH), respectivamente) por AKR1C2 o AKR1C4. [ 52 ] [ 54 ] [ 22 ]

Importancia clínica

Hiperplasia suprarrenal congénita

En la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) debida a la deficiencia de 21-hidroxilasa o citocromo P450 oxidorreductasa (POR), [ 22 ] [ 55 ] [ 12 ] los niveles elevados de 17OHP asociados dan lugar a un flujo a través de la vía de la puerta trasera hacia DHT que comienza con la 5α-reducción de 17OHP. [ 3 ] Esta vía puede activarse independientemente de la edad y el sexo y causar síntomas de exceso de andrógenos . [ 56 ] En mujeres adultas, el exceso de andrógenos puede causar hirsutismo (crecimiento excesivo de vello), alopecia (pérdida de cabello), irregularidades menstruales, infertilidad y síndrome de ovario poliquístico . [ 8 ] [ 57 ] En hombres adultos, el exceso de andrógenos puede causar agrandamiento de la próstata, cáncer de próstata y reducción de la calidad del esperma. En adultos de ambos sexos, el exceso de andrógenos también puede causar alteraciones metabólicas, como resistencia a la insulina , dislipidemia, hipertensión y enfermedad cardiovascular . [ 57 ] En el feto, el exceso de andrógenos debido al exceso de 17OHP fetal en CAH puede contribuir a la síntesis de DHT que conduce a la virilización genital externa en niñas recién nacidas con CAH. [ 42 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] Los niveles de P4 también pueden estar elevados en CAH, [ 60 ] lo que conduce a un exceso de andrógenos a través de la vía de puerta trasera de P4 a DHT. [ 61 ] 17OHP y P4 también pueden ser sustratos para andrógenos 11-oxigenados en CAH. [ 53 ] [ 3 ]

La masculinización de los genitales externos femeninos en un feto debido a la ingesta materna de ciertas hormonas exógenas —la llamada virilización inducida por progestina— suele ser menos notoria que en la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) y, a diferencia de la HSC, no causa virilización progresiva. [ 62 ]

Niveles séricos de C21 Esteroides 11-oxigenados:la 21-desoxicorticosterona, también conocida como 11β-hidroxiprogesterona (11OHP4) yel 21-desoxicortisol(21dF), están elevados tanto enno clásicascomo clásicas de la HCA, [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] yse han propuesto perfiles decromatografía líquida-espectrometría de masas que incluyen estos esteroides para aplicaciones clínicas, [ 66 ] [ 67 ] incluyendoel cribado neonatal. [ 22 ] Los pacientes con HCA clásica que recibieronterapiacon glucocorticoidesC19 niveles séricos de esteroides 11-oxigenados que estaban elevados en comparación con controles sanos. [ 60 ] [ 68 ] [ 69 ] En pacientes con CAH con mal control de la enfermedad, los andrógenos 11-oxigenados permanecen elevados durante más tiempo que el 17OHP, sirviendo así como un mejor biomarcador de la eficacia del control de la enfermedad. [ 69 ] [ 68 ] [ 60 ] En varones con CAH, los niveles de andrógenos 11-oxigenados pueden indicar la presencia de tumores testiculares suprarrenales residuales. [ 70 ] [ 60 ]

Desarrollo del sistema reproductivo

Para que los genitales masculinos se desarrollen correctamente en los humanos, tanto la vía clásica como la vía alternativa son esenciales como medios de biosíntesis de DHT. [ 5 ] [ 12 ] Las deficiencias en la vía alternativa que convierte 17OHP o P4 en DHT pueden resultar en una virilización insuficiente del feto masculino. [ 71 ] [ 72 ] Esta virilización insuficiente puede ocurrir porque la P4 placentaria actúa como un precursor importante de la DHT fetal específicamente dentro de la vía alternativa que no debe interrumpirse. [ 40 ]

La subvirilización se refiere a una masculinización incompleta del feto masculino. Esta condición puede tener consecuencias como genitales ambiguos u órganos reproductores subdesarrollados, incluyendo el pene y los testículos. [ 73 ] Estas condiciones pueden afectar la fertilidad, la función sexual y también la identidad de género de la persona en el futuro. [ 74 ]

Un estudio de caso que involucró a cinco individuos con un patrón cromosómico 46,XY (masculino) de dos familias reveló que su DSD, manifestado en una apariencia genital inusual, fue causado por mutaciones en los genes AKR1C2 y/o AKR1C4 . Estos genes participan exclusivamente en la vía alternativa de producción de dihidrotestosterona (DHT). Se descartaron mutaciones en el gen AKR1C3 y genes involucrados en la vía clásica de andrógenos como causas de la apariencia genital atípica. Curiosamente, sus parientes femeninas con un patrón cromosómico 46,XX que presentaban las mismas mutaciones exhibieron características físicas y fertilidad normales. Si bien ambas enzimas, AKR1C2 y AKR1C4, son necesarias para la síntesis de DHT en la vía alternativa, el estudio encontró que las mutaciones solo en AKR1C2 fueron suficientes para causar la alteración. Sin embargo, estas variantes de AKR1C2/AKR1C4 que conducen a DSD son raras y hasta ahora solo se han reportado en esas dos familias. [ 75 ] Este estudio de caso destaca el papel de AKR1C2/4 en las vías androgénicas alternativas. [ 75 ] [ 6 ] [ 3 ]

El síndrome de deficiencia aislada de 17,20-liasa debido a variantes en CYP17A1 , citocromo b5 y POR también puede alterar la vía alternativa hacia la DHT, ya que la actividad de la 17,20-liasa de CYP17A1 es necesaria tanto para la vía clásica como para la alternativa de los andrógenos. [ 71 ] Esta rara deficiencia puede provocar DSD en ambos sexos, y las niñas afectadas son asintomáticas hasta la pubertad, cuando presentan amenorrea . [ 75 ]

Los andrógenos 11-oxigenados pueden desempeñar funciones importantes en los DSD. [ 76 ] [ 58 ] [ 32 ] La biosíntesis fetal de andrógenos 11-oxigenados puede coincidir con las etapas clave de la producción de cortisol: en las semanas 8-9, 13-24 y a partir de la semana 31. En estas etapas, la actividad alterada de CYP17A1 y CYP21A2 conduce a un aumento de ACTH debido a la deficiencia de cortisol y la acumulación de sustratos para CYP11B1 en las vías hacia los andrógenos 11-oxigenados y podría causar un desarrollo fetal femenino anormal (virilización). [ 76 ] [ 22 ]

Hiperplasia prostática benigna y prostatitis

Los andrógenos están involucrados en afecciones relacionadas con la próstata, como la hiperplasia prostática benigna (HPB), la prostatitis crónica/síndrome de dolor pélvico crónico (PC/SDPC) y el cáncer de próstata . [ 77 ] En la HPB, CSe han identificado 21 esteroides 11-oxigenados (pregnanos) como precursores de andrógenos. [ 78 ] Específicamente, esteroides comola 11β-hidroxiprogesterona(11OHP4) yla 11-cetoprogesterona(11KP4) pueden convertirse en11-cetodihidrotestosterona(11KDHT), una forma 11-oxo de DHT con la misma potencia. Estos precursores también se han detectado ende biopsiade pacientes con HBP, así como en sus niveles séricos. La relación entre los niveles séricos de esteroides y CP/CPPS sugiere que las deficiencias en la enzima CYP21A2 pueden contribuir al desarrollo de esta condición. La hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (HSC) resultante de la deficiencia de CYP21A2 generalmente se considera asintomática en hombres. Sin embargo, la HSC no clásica podría ser unacomorbilidadasociada con CP/CPPS. [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]

Cáncer de próstata

La vía alternativa hacia la DHT desempeña un papel en el desarrollo de cánceres sensibles a los andrógenos, como el cáncer de próstata . En algunos casos, se ha descubierto que las células tumorales poseen niveles más altos de enzimas involucradas en esta vía, lo que resulta en una mayor producción de DHT. [ 82 ] [ 4 ] [ 7 ]

La terapia de privación de andrógenos (TPA) es un tratamiento común para el cáncer de próstata, que consiste en reducir los niveles de andrógenos, específicamente testosterona (T) y dihidrotestosterona (DHT), en el cuerpo. [ 83 ] Este tratamiento se realiza mediante el uso de medicamentos que buscan bloquear la producción o la acción de estas hormonas. Si bien la TPA puede ser eficaz para ralentizar el crecimiento del cáncer de próstata, también tiene varios inconvenientes, uno de los cuales es el potencial aumento de la producción de progesterona (P4) y la activación de la vía alternativa de biosíntesis de DHT, donde la P4 es un sustrato. Normalmente, esta vía no es muy activa en hombres adultos sanos, ya que la mayor parte de la DHT se produce a través de la vía clásica, que implica la conversión directa de T en DHT por una de las isoenzimas SRD5A . Sin embargo, cuando los niveles de T se reducen mediante la TPA, el cuerpo puede compensar aumentando la producción de P4, que la vía alternativa puede usar como sustrato. Uno de los principales inconvenientes de este aumento en la producción de P4 conduce a un aumento en los niveles de DHT, que alimentan el crecimiento de las células de cáncer de próstata. Este aumento en la producción de P4 y DHT puede provocar que el cáncer se vuelva resistente a la terapia de privación de andrógenos (TPA) y continúe creciendo y propagándose. Además, los niveles elevados de P4 también pueden causar efectos secundarios como aumento de peso, fatiga y cambios de humor (cambios extremos o rápidos en el estado de ánimo). [ 83 ]

En el cáncer de próstata, la eliminación de la testosterona testicular mediante la castración (extirpación quirúrgica o química o inactivación de los testículos ) ayuda a eliminar los efectos promotores del crecimiento de los andrógenos. [ 83 ] Sin embargo, en algunos casos, los tumores metastásicos pueden desarrollarse en cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC). [ 84 ] Si bien la castración reduce los niveles séricos de testosterona en un 90-95%, solo disminuye la DHT en la glándula prostática en un 50%. Esta diferencia entre la magnitud de los niveles de andrógenos confirma que la próstata tiene enzimas capaces de producir DHT incluso sin testosterona testicular. [ 77 ] Además de la producción de DHT dentro de la próstata, los investigadores encontraron que los andrógenos 11-oxigenados juegan un papel en el mantenimiento de los niveles totales del pool de andrógenos circulantes que son relevantes para las cantidades de andrógenos clínicamente significativos en el cuerpo. [ 85 ] [ 49 ] [ 4 ] Estos andrógenos 11-oxigenados contribuyen en gran medida a reactivar la señalización de andrógenos en pacientes con CPRC. [ 83 ] [ 34 ] Los andrógenos 11-oxigenados constituyen alrededor del 60% del total de andrógenos activos en estos pacientes. A diferencia de la testosterona o la dihidrotestosterona, estos niveles de andrógenos 11-oxigenados no se ven afectados por la terapia de castración. [ 83 ]

Historia

La vía alternativa para la biosíntesis de DHT se descubrió a principios de la década de 2000 en los marsupiales y posteriormente se confirmó en humanos. [ 15 ] Por eso, la vía alternativa de biosíntesis de DHT a partir de 17OHP puede denominarse vía marsupial . [ 6 ] Esta vía también está presente en otros mamíferos, [ 86 ] [ 87 ] como las ratas, y se estudia en otros mamíferos para comprender mejor estas vías en humanos. [ 30 ] [ 86 ] [ 40 ]

Los marsupiales , y en particular los ualabíes tammar ( Notamacropus eugenii ) [ 88 ], son especialmente útiles para estudiar los procesos de diferenciación y desarrollo sexual en el contexto de la biosíntesis de andrógenos, [ 6 ] [ 89 ] porque la diferenciación sexual en estas especies ocurre solo después del nacimiento, con los testículos comenzando a formarse dos días después del nacimiento y los ovarios solo al octavo día después del nacimiento. Esta característica de la diferenciación sexual temprana posnatal permite a los investigadores estudiar la influencia de las hormonas en el cuerpo desde el comienzo mismo del proceso de diferenciación sexual, así como las vías de biosíntesis de estas hormonas. Los ualabíes tammar son particularmente interesantes debido a que todas estas hormonas, vías y las formas en que las hormonas afectan las características corporales y el crecimiento de diferentes órganos pueden estudiarse cuando el organismo ya ha nacido, a diferencia de otros mamíferos como las ratas, donde la diferenciación sexual en un feto ocurre dentro de la placenta antes del nacimiento. [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ]

El descubrimiento de la vía alternativa para la biosíntesis de DHT en crías de wallaby tammar impulsó la investigación para identificar y caracterizar vías similares en humanos, lo que condujo a una mejor comprensión de la regulación, el metabolismo y la focalización terapéutica de la biosíntesis de andrógenos en la salud humana y las enfermedades relacionadas con la biosíntesis excesiva o insuficiente de andrógenos cuando la vía clásica de andrógenos no podía explicar completamente las condiciones observadas en los pacientes. [ 6 ] [ 88 ] Durante las dos décadas siguientes, se han descubierto varias otras vías distintas: las vías que conducen a la síntesis de andrógenos 11-oxigenados. [ 4 ] [ 52 ] [ 93 ]

A continuación se presenta una breve selección de eventos clave en la historia de la investigación de la vía alternativa de los andrógenos: [ 3 ]

  • En 2000, Shaw et al. [ 9 ] demostraron que el 3α-diol circulante media el desarrollo de la próstata en crías de ualabí tammar en bolsa a través de la conversión a DHT en los tejidos diana. [ 16 ] Las crías de ualabí tammar en bolsa no muestran niveles circulantes sexualmente dimórficos de T y DHT durante el desarrollo de la próstata, lo que sugiere que otro mecanismo de androgenización fue el responsable. [ 92 ] [ 94 ] Si bien la afinidad de unión del 3α-diol al receptor de andrógenos es cinco órdenes de magnitud menor que la de la DHT (el 3α-diol es casi inactivo en el receptor de andrógenos), se sabía que el 3α-diol puede oxidarse nuevamente a DHT a través de la acción de varias deshidrogenasas. [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ]
  • En 2003, Wilson et al. [ 88 ] demostraron que la expresión de 5α-reductasa en los tejidos diana permitía una nueva vía desde 17OHP hasta 3α-diol sin T o A4 como intermediario. [ 88 ]
  • En 2004, Mahendroo et al. [ 10 ] demostraron que una nueva vía superpuesta opera en los testículos de ratones, generalizando lo que se había demostrado en el ualabí tammar. [ 16 ] [ 97 ] [ 98 ] [ 99 ]
  • El término "vía de la puerta trasera" fue acuñado por Auchus en 2004 [ 30 ] y se describió como la 5α-reducción de la 17α-hidroxiprogesterona (17OHP), que es un primer paso en una vía que finalmente conduce a la producción de dihidrotestosterona (DHT), y se definió como una ruta hacia la DHT que: (1) evita los intermediarios convencionales androstenediona (A4) y T; (2) implica la 5α-reducción de C21 pregnanos aC19 androstanos; y (3) implica la 3α-oxidación del 3α-diol a DHT. [ 100 ] La vía alternativa explica cómo se producen los andrógenos en ciertas condiciones normales y patológicas en humanos cuando la vía clásica de los andrógenos no puede explicar completamente las consecuencias observadas. [ 5 ] [ 101 ] [ 102 ]
  • La relevancia clínica de los resultados publicados por Auchus en 2004 se demostró por primera vez en 2012 cuando Kamrath et al. [ 17 ] atribuyeron los metabolitos urinarios a la vía de la puerta trasera de los andrógenos desde 17OHP a DHT en pacientes con deficiencia de la enzima esteroide 21-hidroxilasa (codificada por el gen CYP21A2 ). [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 5 ]
  • Barnard et al. [ 52 ] en 2017 demostraron vías metabólicas desde C21 esteroides a 11KDHT que evita A4 y T, un aspecto similar al de la vía de puerta trasera a DHT. Estas vías recientemente descubiertas a andrógenos 11-oxigenados también se describieron como vías de "puerta trasera" debido a esta similitud, y se caracterizaron más en estudios posteriores. [ 106 ] [ 53 ] [ 3 ]

Véase también

Referencias

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