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Receptor de melanocortina 1

El receptor de melanocortina 1 ( MC1R ), también conocido como receptor de la hormona estimulante de los melanocitos ( MSHR ), receptor del péptido activador de la melanina o re...

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El receptor de melanocortina 1 ( MC1R ), también conocido como receptor de la hormona estimulante de los melanocitos ( MSHR ), receptor del péptido activador de la melanina o receptor de melanotropina , es un receptor acoplado a proteína G que se une a una clase de hormonas peptídicas hipofisarias conocidas como melanocortinas , que incluyen la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y las diferentes formas de la hormona estimulante de los melanocitos (MSH). Está acoplado a Gαs y aumenta los niveles de AMPc mediante la activación de la adenilil ciclasa [ 5 ] en las células que expresan este receptor. Normalmente se expresa en la piel y los melanocitos , y en menor medida en la sustancia gris periacueductal , los astrocitos y los leucocitos [ 6 ] . En el cáncer de piel , el MC1R se expresa en gran medida en los melanomas , pero no en los carcinomas [ 7 ] .

MC1R es una de las proteínas clave implicadas en la regulación del color de la piel y el pelo de los mamíferos . Se localiza en la membrana plasmática de células especializadas conocidas como melanocitos , que producen el pigmento melanina mediante el proceso de melanogénesis . Controla el tipo de melanina que se produce, y su activación provoca que el melanocito cambie la producción de feomelanina amarillo-rojiza por defecto a eumelanina marrón-negra .

En humanos, se han descrito varias mutaciones con pérdida de función del MC1R, y las personas pelirrojas suelen tener múltiples mutaciones individuales con pérdida de función, pero hasta 2001 no se habían descrito mutaciones activadoras que aumentaran la síntesis de eumelanina. [ 8 ]

También se ha informado que MC1R está involucrado en el cáncer (independientemente de la coloración de la piel), los procesos de desarrollo y la susceptibilidad a las infecciones y el dolor. [ 9 ]

Funciones

Coloración en mamíferos

La proteína MC1R se encuentra dentro de la membrana celular y es activada por la hormona estimulante de los melanocitos (MSH), liberada por la hipófisis . [ 10 ] Al ser activada por una de las variantes de MSH, típicamente α-MSH, la MC1R inicia una compleja cascada de señalización que conduce a la producción de eumelanina. Por el contrario, el receptor también puede ser antagonizado por el péptido de señalización agouti (ASIP), lo que hace que la célula vuelva a producir feomelanina amarilla o roja.

El patrón de bandas amarillas y negras que se observa en el pelo de la mayoría de los mamíferos se debe a la naturaleza pulsátil de la señalización de ASIP a través del receptor MC1R. Entre las excepciones se encuentran los caballos bayos bicolores , que tienen el cuerpo rojizo y las patas, la crin y la cola negras, donde la señalización de ASIP se limita a ciertas regiones en lugar de ser pulsátil. Se cree que el pelo humano, que no presenta bandas ni colores variados, está regulado exclusivamente por la señalización de α-MSH a través del receptor MC1R.

La prevalencia del cabello rojo en humanos varía considerablemente en todo el mundo. En Estados Unidos, alrededor del 25% de la población humana porta el receptor de melanocortina 1 mutado que causa el cabello rojo. Con una de cada cuatro personas como portadora, la probabilidad de que dos personas tengan un hijo con cabello rojo es de aproximadamente el 2% (una de cada 64). [ 11 ] Las personas con pecas y sin cabello rojo tienen un 85% de probabilidad de portar el gen MC1R que está relacionado con el cabello rojo. Las personas sin pecas y sin cabello rojo tienen un 18% de probabilidad de portar el gen MC1R vinculado al cabello rojo. [ 12 ] Se han identificado ocho genes en humanos que controlan si el gen MC1R se activa y la persona tiene cabello rojo. [ 13 ]

Coloración en las aves

MC1R es responsable de polimorfismos melánicos en al menos tres especies no relacionadas: el reinita bananera , el ganso nival y el págalo ártico. [ 14 ]

Dolor en los mamíferos

En ratones mutantes amarillo-naranja y pelirrojos humanos, ambos con MC1R no funcional, ambos genotipos muestran una sensibilidad reducida a los estímulos nocivos y una mayor respuesta analgésica a los analgésicos metabolitos de la morfina . [ 15 ] Estas observaciones sugieren una función para el MC1R de los mamíferos fuera de la célula pigmentaria, aunque se desconoce el mecanismo exacto a través del cual la proteína puede modular la sensación de dolor.

En un determinado contexto genético en ratones, se ha informado que los animales que carecen de MC1R tenían una mayor tolerancia a la capsaicina que actúa a través del receptor TRPV1 y una menor respuesta al dolor inflamatorio inducido químicamente. [ 16 ]

Se ha informado que los humanos con mutaciones en MC1R necesitan aproximadamente un 20 % más de anestésico inhalatorio que los controles. [ 17 ] En otro estudio realizado en humanos con mutaciones en MC1R, se informó que la lidocaína era mucho menos eficaz para reducir el dolor. [ 18 ]

Modelo de receptores de melanocortina y eritropoyesis

Algunos roles en el desarrollo

Dado que se sabe que los receptores acoplados a proteínas G activan la transducción de señales en las células, no debería sorprender que MC1R esté involucrado en el desarrollo. Como ejemplo a nivel celular, la inhibición de la señalización por MC1R impidió que la eritropoyesis progresara desde la etapa de célula policromática (poli-E en la figura) a la etapa de célula ortocromática (orto-E en el diagrama). [ 19 ] El mismo informe mostró que los anticuerpos neutralizantes contra MC1R impidieron la fosforilación de STAT5 por la eritropoyetina , y que MC2R y MC5R también estaban involucrados, como se muestra en su modelo.

Deficiencia del receptor MC1R y osteoartritis

Un ejemplo a nivel tisular mostró la participación de MC1R en el desarrollo normal y patológico del cartílago articular en la rodilla del ratón . [ 20 ] En este estudio, los autores compararon ratones normales con ratones que carecían completamente de MC1R. Incluso sin inducción experimental de osteoartritis, los ratones sin MC1R tenían menos cartílago articular (como se muestra por la tinción roja en la imagen). Después de la inducción experimental de osteoartritis, el defecto causado por MC1R fue más pronunciado.

MC1R e infección/inflamación

Se investigó la participación de MC1R en un modelo de vaginitis por Candida albicans en ratas. [ 21 ] Estos autores sugieren que MC1R es importante en los procesos antifúngicos y antiinflamatorios, en parte porque la inhibición de MC1R mediante siRNA previno casi por completo las respuestas.

Las infecciones nosocomiales son de importancia variable. Una de las más importantes es la sepsis complicada , definida como sepsis con disfunción orgánica. Se ha informado que una variante del gen MC1R (MC1RR163Q, rs885479) se asocia con un menor riesgo de desarrollar sepsis complicada durante la hospitalización tras un traumatismo. [ 22 ] Por lo tanto, si se confirma esta asociación, la modulación del gen MC1R podría convertirse en una opción terapéutica para prevenir la sepsis grave.

Su papel en el cáncer es independiente del color de la piel.

La señalización de MC1R estimula las vías antioxidantes y de reparación del ADN , como se ha revisado. [ 23 ] [ 24 ] Existen polimorfismos de un solo nucleótido en MC1R que se asocian con la predisposición al cáncer de piel no melanoma. [ 25 ] Se ha informado que las variantes de MC1R, incluso en heterocigotos e independientemente de sus efectos sobre la pigmentación, son factores de riesgo para el carcinoma basocelular y el carcinoma espinocelular . [ 26 ] Una revisión ha analizado el papel de algunas variantes de MC1R en el melanoma y los carcinomas basocelulares y espinocelulares independientemente de la producción de pigmento. [ 24 ]

Función en la patología renal

La glomerulonefritis membranosa es una enfermedad humana grave que puede tratarse con ACTH , un agonista conocido del MC1R . En un modelo de nefritis en ratas, se observó que el tratamiento con un agonista diferente del MC1R mejoraba aspectos de la morfología renal y reducía la proteinuria , [ 27 ] [ 28 ] lo que podría explicar el beneficio de la ACTH en humanos.

En otros organismos

El receptor MC1R del pez cebra media la respuesta de los cromatóforos de los peces al exponerse a ambientes oscuros (arriba), en comparación con ambientes iluminados (abajo).

MC1R tiene una función ligeramente diferente en animales de sangre fría como peces, anfibios y reptiles. Aquí, la activación de MC1R por α-MSH da como resultado la dispersión de melanosomas llenos de eumelanina por todo el interior de las células pigmentarias (llamadas melanóforos ). Esto da a la piel del animal un tono más oscuro y a menudo ocurre en respuesta a cambios en el estado de ánimo o el entorno. Este cambio de color fisiológico implica a MC1R como un mediador clave de la coloración críptica adaptativa . El papel de la unión de ASIP a MC1R en la regulación de esta adaptación no está claro; sin embargo, al menos en los peces teleósteos, el antagonismo funcional lo proporciona la hormona concentradora de melanina . Esta señal a través de su receptor para agregar los melanosomas hacia un área pequeña en el centro del melanóforo, lo que resulta en que el animal tenga una apariencia general más clara. [ 29 ] Los cefalópodos generan un efecto pigmentario similar, aunque más dramático, usando músculos para estirar y relajar rápidamente sus cromatóforos pigmentados . MC1R no parece desempeñar ningún papel en los cambios de color rápidos y espectaculares que se observan en estos invertebrados .

Ligandos

Agonistas

  • α-MSH - agonista peptídico completo no selectivo
  • β-MSH - agonista peptídico completo no selectivo
  • γ-MSH - agonista peptídico completo no selectivo
  • ACTH - agonista peptídico completo no selectivo
  • Afamelanotida : agonista peptídico completo no selectivo
  • BMS-470,539 - agonista completo selectivo de molécula pequeña
  • Bremelanotida : agonista peptídico completo no selectivo
  • Melanotan II - agonista peptídico completo no selectivo
  • Modimelanotida : agonista peptídico completo no selectivo
  • Setmelanotida : agonista peptídico completo no selectivo

Antagonistas

Genética de la pigmentación

La expresión del gen MC1R está regulada por el factor de transcripción asociado a la microftalmia (MITF). [ 30 ] [ 31 ] Las mutaciones del gen MC1R pueden crear un receptor que emite señales constantemente, incluso cuando no está estimulado, o pueden disminuir la actividad del receptor. Los alelos para MC1R constitutivamente activo se heredan de forma dominante y dan como resultado un pelaje negro, mientras que los alelos para MC1R disfuncional son recesivos y dan como resultado un pelaje claro. [ 32 ] Se han descrito variantes de MC1R asociadas con pelajes negros, rojos/amarillos y blancos/crema en numerosas especies animales, entre ellas:

Un estudio realizado en individuos británicos e irlandeses no emparentados demostró que más del 80 % de las personas con cabello rojo y/o piel clara que se broncean mal presentan una variante disfuncional del gen MC1R . Esto se compara con menos del 20 % en personas con cabello castaño o negro, y menos del 4 % en personas que muestran una buena respuesta al bronceado. [ 12 ]

Asp294His (rs1805009) es un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el gen MC1R y está asociado con el cabello rojo y el tipo de piel clara. [ 12 ] [ 46 ] [ 26 ] Otros SNP en el gen, Arg151Cys y Arg160Trp , también están asociados con el cabello rojo.

El modelo de Salida de África propone que los humanos modernos se originaron en África y migraron hacia el norte para poblar Europa y Asia. Es muy probable que estos migrantes tuvieran una variante funcional del gen MC1R y, por consiguiente, cabello y piel oscuros, como los que presentan los africanos indígenas en la actualidad. A medida que los humanos migraban hacia el norte, la ausencia de altos niveles de radiación solar en el norte de Europa y Asia redujo la presión selectiva sobre el gen MC1R activo , lo que permitió que el gen mutara en variantes disfuncionales sin penalización reproductiva y luego se propagara por deriva genética . [ 47 ] Los estudios muestran que el alelo Arg163Gln del MC1R tiene una alta frecuencia en Asia Oriental y puede ser parte de la evolución de la piel clara en las poblaciones de Asia Oriental. [ 48 ] No se conoce evidencia de selección positiva de alelos del MC1R en Europa [ 49 ] y no hay evidencia de una asociación entre la aparición de variantes disfuncionales del MC1R y la evolución de la piel clara en las poblaciones europeas. El aclaramiento del color de la piel en europeos y asiáticos orientales es un ejemplo de evolución convergente . [ 50 ]

Evolución

Paralelos

Fuente: [ 51 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • García-Borrón JC, Sánchez-Laorden BL, Jiménez-Cervantes C (diciembre de 2005). "Estructura y regulación funcional del receptor de melanocortina-1". Investigación de células pigmentarias . 18 (6): 393– 410. doi : 10.1111/j.1600-0749.2005.00278.x . PMID 16280005 . 
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