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receptor adrenérgico beta-2

El receptor adrenérgico beta-2 ( β2 - adrenorreceptor ), también conocido como ADRB2 , es un receptor beta-adrenérgico transmembrana que se une a la epinefrina (adrenalina), una...

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El receptor adrenérgico beta-2 ( β2 - adrenorreceptor ), también conocido como ADRB2 , es un receptor beta-adrenérgico transmembrana que se une a la epinefrina (adrenalina), una hormona y neurotransmisor cuya señalización, a través de la estimulación de la adenilato ciclasa mediante proteínas Gs triméricas , aumenta el AMPc y, a través de la interacción con el canal de calcio de tipo L , media respuestas fisiológicas como la relajación del músculo liso y la broncodilatación. [ 5 ]

El estudio de Robert Lefkowitz y Brian Kobilka sobre el receptor adrenérgico beta-2 como sistema modelo les valió el Premio Nobel de Química de 2012 "por estudios de receptores acoplados a proteínas G ". [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

El símbolo oficial del gen humano que codifica el receptor adrenérgico β2 es ADRB2 . [ 9 ]

Gene

El gen ADRB2 carece de intrones . Diferentes formas polimórficas, mutaciones puntuales y/o la regulación negativa de este gen se asocian con asma nocturna , obesidad y diabetes tipo 2. [ 10 ]

Estructura

La estructura cristalográfica tridimensional (véase la figura y los enlaces a la derecha) del receptor β2 - adrenérgico se ha determinado [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] mediante la creación de una proteína de fusión con lisozima para aumentar la superficie hidrofílica de la proteína y facilitar los contactos cristalinos. Un método alternativo, que implica la producción de una proteína de fusión con un agonista, permitió la cocristalización de la bicapa lipídica y la obtención de una estructura con una resolución de 3,5 Å. [ 14 ]

La estructura cristalina del complejo de la proteína Gs del receptor adrenérgico β2 se resolvió en 2011. Los mayores cambios conformacionales en el β2AR incluyen un movimiento hacia afuera de 14 Å en el extremo citoplasmático del segmento transmembrana 6 (TM6) y una extensión helicoidal alfa del extremo citoplasmático de TM5. [ 15 ]

Mecanismo

Este receptor está directamente asociado con uno de sus efectores finales, el canal de calcio tipo L de clase C CaV1.2 . Este complejo receptor-canal está acoplado a la proteína GsG , que activa la adenilil ciclasa , catalizando la formación de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) , que a su vez activa la proteína quinasa A y contrarresta la fosfatasa PP2A . La proteína quinasa A fosforila (e inactiva) la quinasa de la cadena ligera de miosina , lo que provoca la relajación del músculo liso, explicando así los efectos vasodilatadores de la estimulación beta2. El ensamblaje del complejo de señalización proporciona un mecanismo que garantiza una señalización específica y rápida. Se ha propuesto un modelo biofísico y molecular de dos estados para explicar la sensibilidad al pH y al REDOX de este y otros GPCR. [ 16 ]

También se ha descubierto que los receptores adrenérgicos beta-2 se acoplan con G i , lo que posiblemente proporciona un mecanismo por el cual la respuesta al ligando se localiza en gran medida dentro de las células. En contraste, los receptores adrenérgicos beta-1 se acoplan solo a G s , y la estimulación de estos resulta en una respuesta celular más difusa. [ 17 ] Esto parece estar mediado por la fosforilación del receptor inducida por PKA mediada por cAMP. [ 18 ] Curiosamente, se observó que el receptor adrenérgico beta-2 se localiza exclusivamente en la red de túbulos T de los cardiomiocitos adultos, a diferencia del receptor adrenérgico beta-1, que también se observa en la membrana plasmática externa de la célula. [ 19 ]

Función

Sistema musculoesquelético

La activación del receptor β2 adrenérgico con agentes de acción prolongada como el clenbuterol oral y el albuterol intravenoso produce hipertrofia musculoesquelética y anabolismo. [ 26 ] [ 27 ] Los efectos anabólicos, lipolíticos y ergogénicos integrales de los agonistas β2 de acción prolongada como el clenbuterol los convierten en objetivos frecuentes como sustancias dopantes en atletas. [ 28 ] En consecuencia, estos agentes son monitoreados y generalmente prohibidos por la AMA (Agencia Mundial Antidopaje) con un uso limitado permitido bajo exenciones terapéuticas; el clenbuterol y otros agentes β2 adrenérgicos siguen prohibidos no como agonistas beta, sino como agentes anabólicos. Estos efectos son en gran medida atractivos en contextos agrícolas, ya que los agentes β2 adrenérgicos han tenido un uso notable fuera de la etiqueta en animales de producción de alimentos y ganado. Aunque muchos países, incluidos los Estados Unidos, han prohibido el uso de productos no autorizados en la producción de alimentos, esta práctica aún se observa en muchos países. [ 29 ] [ 30 ]

Sistema circulatorio

Ojo

En el ojo normal, la estimulación beta-2 por salbutamol aumenta la presión intraocular a través de:

  • Aumento de la producción de humor acuoso por el proceso ciliar ,
  • Posteriormente, se produjo un aumento del flujo de salida uveoescleral del humor dependiente de la presión, a pesar de la reducción del drenaje del humor a través del canal de Schlemm .

En el glaucoma , el drenaje se reduce (glaucoma de ángulo abierto) o se bloquea por completo (glaucoma de ángulo cerrado). En estos casos, la estimulación beta-2, con el consiguiente aumento de la producción de humor acuoso, está altamente contraindicada y, por el contrario, se puede emplear un antagonista beta-2 tópico como el timolol .

Sistema digestivo

Otro

Ligandos

Agonistas

Espasmolíticos utilizados en el asma y la EPOC.

Agentes tocolíticos

Agonistas β2 utilizados para otros fines

Antagonistas

( Betabloqueantes )

* indica un antagonista selectivo del receptor.

Moduladores alostéricos

  • compuesto-6FA, [ 33 ] PAM en el sitio de unión intracelular
  • Hinchazón celular [ 34 ]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor adrenérgico beta-2 interactúa con:

Véase también

Referencias

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