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bicapa lipídica

Esta sección transversal de la bicapa lipídica fluida está compuesta enteramente de fosfatidilcolina . Las tres estructuras principales que forman los fosfolípidos en solución s...

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Esta sección transversal de la bicapa lipídica fluida está compuesta enteramente de fosfatidilcolina .
Las tres estructuras principales que forman los fosfolípidos en solución son: el liposoma (una bicapa cerrada), la micela y la bicapa . [ 1 ]

La bicapa lipídica (o bicapa de fosfolípidos ) es una membrana polar delgada formada por dos capas de moléculas lipídicas . Estas membranas forman una barrera continua alrededor de todas las células . Las membranas celulares de casi todos los organismos y muchos virus están formadas por una bicapa lipídica, al igual que la membrana nuclear que rodea el núcleo celular y las membranas de los orgánulos unidos a la membrana en la célula. La bicapa lipídica es la barrera que mantiene los iones , las proteínas y otras moléculas donde se necesitan y evita que se difundan a áreas donde no deberían estar. Las bicapas lipídicas son ideales para esta función, a pesar de tener solo unos pocos nanómetros de ancho, [ 2 ] porque son impermeables a la mayoría de las moléculas solubles en agua ( hidrofílicas ). Las bicapas son particularmente impermeables a los iones, lo que permite a las células regular las concentraciones de sal y el pH transportando iones a través de sus membranas mediante proteínas llamadas bombas de iones .

Las bicapas biológicas suelen estar compuestas de fosfolípidos anfifílicos que poseen una cabeza de fosfato hidrofílica y una cola hidrofóbica formada por dos cadenas de ácidos grasos . Los fosfolípidos con ciertos grupos de cabeza pueden alterar la química superficial de una bicapa y, por ejemplo, servir como señales y como "anclajes" para otras moléculas en las membranas celulares. [ 3 ] Al igual que las cabezas, las colas de los lípidos también pueden afectar las propiedades de la membrana, por ejemplo, al determinar la fase de la bicapa. La bicapa puede adoptar un estado de gel sólido a bajas temperaturas, pero experimentar una transición de fase a un estado fluido a temperaturas más altas, y las propiedades químicas de las colas de los lípidos influyen en la temperatura a la que esto ocurre. El empaquetamiento de los lípidos dentro de la bicapa también afecta sus propiedades mecánicas, incluyendo su resistencia al estiramiento y la flexión. Muchas de estas propiedades se han estudiado con el uso de bicapas "modelo" artificiales producidas en el laboratorio. Las vesículas formadas por bicapas modelo también se han utilizado clínicamente para administrar fármacos.

La estructura de las membranas biológicas suele incluir varios tipos de moléculas, además de los fosfolípidos que componen la bicapa. Un ejemplo particularmente importante en las células animales es el colesterol , que ayuda a fortalecer la bicapa y a disminuir su permeabilidad. El colesterol también contribuye a regular la actividad de ciertas proteínas de membrana integrales . Estas proteínas funcionan cuando se incorporan a una bicapa lipídica y se mantienen firmemente unidas a ella mediante una envoltura lipídica anular . Dado que las bicapas definen los límites de la célula y sus compartimentos, estas proteínas de membrana participan en numerosos procesos de señalización intra e intercelular. Ciertos tipos de proteínas de membrana intervienen en el proceso de fusión de dos bicapas. Esta fusión permite la unión de dos estructuras distintas, como en la reacción acrosómica durante la fecundación de un óvulo por un espermatozoide o la entrada de un virus en una célula. Debido a que las bicapas lipídicas son frágiles e invisibles al microscopio tradicional, su estudio resulta complejo. Los experimentos con bicapas suelen requerir técnicas avanzadas como la microscopía electrónica y la microscopía de fuerza atómica .

Estructura y organización

Cuando los fosfolípidos se exponen al agua, se autoensamblan formando una lámina de dos capas con las colas hidrofóbicas apuntando hacia el centro. Esta disposición da como resultado dos "hojas", cada una de ellas una sola capa molecular. El centro de esta bicapa prácticamente no contiene agua y excluye moléculas como azúcares o sales que se disuelven en ella. El proceso de ensamblaje y mantenimiento está impulsado por la agregación de moléculas hidrofóbicas (también llamado efecto hidrofóbico ). Este complejo proceso incluye interacciones no covalentes como las fuerzas de van der Waals , las interacciones electrostáticas y los enlaces de hidrógeno . [ 4 ]

Análisis de sección transversal

Perfil transversal esquemático de una bicapa lipídica típica. Existen tres regiones distintas: los grupos de cabeza completamente hidratados, el núcleo de alcano completamente deshidratado y una corta región intermedia con hidratación parcial. Aunque los grupos de cabeza son neutros, poseen momentos dipolares significativos que influyen en la disposición molecular. [ 5 ]

La bicapa lipídica es muy delgada en comparación con sus dimensiones laterales. Si una célula típica de mamífero (con un diámetro de aproximadamente 10 micrómetros) se ampliara al tamaño de una sandía (aproximadamente  30  cm), la bicapa lipídica que forma la membrana plasmática tendría un grosor similar al de una hoja de papel. A pesar de tener solo unos pocos nanómetros de espesor, la bicapa está compuesta por varias regiones químicas distintas a lo largo de su sección transversal. Estas regiones y sus interacciones con el agua circundante se han caracterizado durante las últimas décadas mediante reflectometría de rayos X , [ 6 ] dispersión de neutrones [ 7 ] y técnicas de resonancia magnética nuclear . [ 8 ]

La primera región a cada lado de la bicapa es el grupo de cabeza hidrofílico. Esta porción de la membrana está completamente hidratada y suele tener  un grosor de entre 0,8 y 0,9 nm. En las bicapas de fosfolípidos, el grupo fosfato se encuentra dentro de esta región hidratada, aproximadamente a 0,5  nm del núcleo hidrofóbico. [ 9 ] En algunos casos, la región hidratada puede extenderse mucho más, por ejemplo, en lípidos con una proteína grande o una cadena larga de azúcares injertada en la cabeza. Un ejemplo común de esta modificación en la naturaleza es la capa de lipopolisacáridos de la membrana externa bacteriana. [ 10 ]

Imagen de TEM de una bacteria. Su aspecto velloso se debe a una capa de azúcares de cadena larga adherida a la membrana celular. Esta capa ayuda a retener agua para evitar la deshidratación de la bacteria.

Junto a la región del grupo de cabeza hidrofílico hay una región intermedia que está solo parcialmente hidratada. Esta capa límite tiene  un espesor aproximado de 0,3 nm. En esta corta distancia, la concentración de agua disminuye de 2 M en el lado del grupo de cabeza a casi cero en el lado de la cola (núcleo). [ 11 ] [ 12 ] El núcleo hidrofóbico de la bicapa suele  tener un espesor de 3-4 nm, pero este valor varía con la longitud de la cadena y la química. [ 6 ] [ 13 ] El espesor del núcleo también varía significativamente con la temperatura, en particular cerca de una transición de fase. [ 14 ]

Asimetría

En muchas bicapas naturales, las composiciones de las capas interna y externa de la membrana son diferentes. En los glóbulos rojos humanos , la capa interna (citoplasmática) está compuesta principalmente de fosfatidiletanolamina , fosfatidilserina y fosfatidilinositol y sus derivados fosforilados. Por el contrario, la capa externa (extracelular) se basa en fosfatidilcolina , esfingomielina y una variedad de glucolípidos. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] En algunos casos, esta asimetría se basa en dónde se producen los lípidos en la célula y refleja su orientación inicial. [ 18 ] Las funciones biológicas de la asimetría lipídica no se comprenden del todo, aunque está claro que se utiliza en varias situaciones diferentes. Por ejemplo, cuando una célula sufre apoptosis , la fosfatidilserina  , normalmente localizada en la capa citoplasmática  , se transfiere a la superficie externa: allí, es reconocida por un macrófago que luego elimina activamente la célula moribunda. [ 19 ]

La asimetría lipídica surge, al menos en parte, del hecho de que la mayoría de los fosfolípidos se sintetizan y se insertan inicialmente en la monocapa interna: aquellos que constituyen la monocapa externa son transportados desde la monocapa interna por una clase de enzimas llamadas flippasas . [ 20 ] [ 21 ] Otros lípidos, como la esfingomielina, parecen sintetizarse en la capa externa. Las flippasas son miembros de una familia más amplia de moléculas de transporte de lípidos que también incluye las floppasas, que transfieren lípidos en la dirección opuesta, y las scramblasas, que aleatorizan la distribución de lípidos a través de las bicapas lipídicas (como en las células apoptóticas). En cualquier caso, una vez establecida la asimetría lipídica, normalmente no se disipa rápidamente porque el flip-flop espontáneo de lípidos entre las capas es extremadamente lento. [ 22 ] Recientemente se ha demostrado que el colesterol también parece desempeñar un papel importante en la creación y el mantenimiento de la asimetría de la bicapa. [ 23 ]

Es posible imitar esta asimetría en el laboratorio en sistemas de bicapa modelo. Ciertos tipos de vesículas artificiales muy pequeñas se vuelven automáticamente ligeramente asimétricas, aunque el mecanismo por el cual se genera esta asimetría es muy diferente al de las células. [ 24 ] Al utilizar dos monocapas diferentes en la deposición de Langmuir-Blodgett [ 25 ] o una combinación de Langmuir-Blodgett y deposición por ruptura de vesículas [ 26 ] también es posible sintetizar una bicapa plana asimétrica. Esta asimetría puede perderse con el tiempo, ya que los lípidos en bicapas soportadas pueden ser propensos a la translocación. [ 27 ] Sin embargo, se ha informado que la translocación de lípidos es lenta en comparación con el colesterol y otras moléculas más pequeñas. [ 28 ] [ 29 ]

Se ha informado que la organización y la dinámica de las monocapas lipídicas en una bicapa están acopladas. [ 30 ] [ 31 ] Por ejemplo, la introducción de obstrucciones en una monocapa puede ralentizar la difusión lateral en ambas monocapas. [ 30 ] Además, la separación de fases en una monocapa también puede inducir la separación de fases en otra monocapa, incluso cuando esta última no puede separarse por sí misma. [ 31 ]

Fases y transiciones de fase

Diagrama que muestra el efecto de los lípidos insaturados en una bicapa lipídica. Los lípidos con una cola insaturada (azul) alteran el empaquetamiento de aquellos con colas saturadas (negro). La bicapa resultante tiene más espacio libre y, por consiguiente, es más permeable al agua y a otras moléculas pequeñas.

A una temperatura dada, una bicapa lipídica puede existir en fase líquida o en fase gel (sólida). Todos los lípidos tienen una temperatura característica a la que transitan (se funden) de la fase gel a la líquida. En ambas fases, las moléculas lipídicas no pueden desplazarse libremente a través de la bicapa, pero en las bicapas en fase líquida, un lípido dado intercambia posiciones con su vecino millones de veces por segundo. Este intercambio aleatorio permite que el lípido se difunda y, por lo tanto, se desplace por la superficie de la membrana. A diferencia de las bicapas en fase líquida, los lípidos en una bicapa en fase gel tienen menor movilidad. [ 32 ]

El comportamiento de fase de las bicapas lipídicas está determinado en gran medida por la fuerza de las interacciones atractivas de Van der Waals entre moléculas lipídicas adyacentes. Los lípidos de cola más larga tienen mayor área sobre la cual interactuar, lo que aumenta la fuerza de esta interacción y, como consecuencia, disminuye la movilidad lipídica. Por lo tanto, a una temperatura dada, un lípido de cola corta será más fluido que un lípido de cola larga idéntico. [ 13 ] La temperatura de transición también puede verse afectada por el grado de insaturación de las colas lipídicas. Un doble enlace insaturado puede producir una torsión en la cadena de alcano , interrumpiendo el empaquetamiento lipídico. Esta interrupción crea espacio libre adicional dentro de la bicapa que permite mayor flexibilidad en las cadenas adyacentes. [ 13 ] Un ejemplo de este efecto se puede observar en la vida cotidiana, ya que la mantequilla, que tiene un alto porcentaje de grasas saturadas, es sólida a temperatura ambiente, mientras que el aceite vegetal, que es mayoritariamente insaturado, es líquido. [ 33 ]

La mayoría de las membranas naturales son una mezcla compleja de diferentes moléculas lipídicas. Si algunos de los componentes son líquidos a una temperatura determinada, mientras que otros se encuentran en fase gel, ambas fases pueden coexistir en regiones separadas espacialmente, como un iceberg flotando en el océano. Esta separación de fases desempeña un papel fundamental en los fenómenos bioquímicos, ya que los componentes de la membrana, como las proteínas, pueden distribuirse en una u otra fase y, por lo tanto, concentrarse o activarse localmente. [ 34 ] Un componente particularmente importante de muchos sistemas de fase mixta es el colesterol , que modula la permeabilidad de la bicapa, la resistencia mecánica y las interacciones bioquímicas. [ 35 ]

Química de superficies

Si bien las colas lipídicas modulan principalmente el comportamiento de fase de la bicapa, es el grupo de cabeza el que determina la química de la superficie de la bicapa. La mayoría de las bicapas naturales están compuestas principalmente de fosfolípidos , pero los esfingolípidos y los esteroles como el colesterol también son componentes importantes. [ 36 ] De los fosfolípidos, el grupo de cabeza más común es la fosfatidilcolina (PC), que representa aproximadamente la mitad de los fosfolípidos en la mayoría de las células de mamíferos. [ 37 ] La ​​PC es un grupo de cabeza zwitteriónico , ya que tiene una carga negativa en el grupo fosfato y una carga positiva en la amina, pero, debido a que estas cargas locales se equilibran, no hay carga neta. [ 38 ]

También están presentes otros grupos de cabeza en diversos grados, que pueden incluir fosfatidilserina (PS) , fosfatidiletanolamina (PE) y fosfatidilglicerol (PG). Estos grupos de cabeza alternativos suelen conferir una funcionalidad biológica específica que depende en gran medida del contexto. Por ejemplo, la presencia de PS en la cara de la membrana extracelular de los eritrocitos es un marcador de apoptosis celular , [ 19 ] mientras que la PS en las vesículas de la placa de crecimiento es necesaria para la nucleación de cristales de hidroxiapatita y la posterior mineralización ósea. [ 39 ] [ 40 ] A diferencia de la PC, algunos de los otros grupos de cabeza tienen una carga neta, lo que puede alterar las interacciones electrostáticas de las moléculas pequeñas con la bicapa. [ 41 ]

Funciones biológicas

Contención y separación

La función principal de la bicapa lipídica en biología es separar los compartimentos acuosos de su entorno. Sin algún tipo de barrera que delimite lo "propio" de lo "ajeno", es difícil incluso definir el concepto de organismo o de vida. Esta barrera adopta la forma de una bicapa lipídica en todas las formas de vida conocidas, excepto en algunas especies de arqueas que utilizan una monocapa lipídica especialmente adaptada. [ 42 ] Incluso se ha propuesto que la primera forma de vida pudo haber sido una simple vesícula lipídica con prácticamente su única capacidad biosintética siendo la producción de más fosfolípidos . [ 43 ] La capacidad de partición de la bicapa lipídica se basa en el hecho de que las moléculas hidrofílicas no pueden atravesar fácilmente el núcleo hidrofóbico de la bicapa, como se analiza en Transporte a través de la bicapa más adelante. El núcleo, las mitocondrias y los cloroplastos tienen dos bicapas lipídicas, mientras que otras estructuras subcelulares están rodeadas por una sola bicapa lipídica (como la membrana plasmática, el retículo endoplasmático, el aparato de Golgi y los lisosomas). Véase Orgánulo . [ 44 ]

Los procariotas poseen una única bicapa lipídica: la membrana celular (también conocida como membrana plasmática). Muchos procariotas también tienen pared celular , pero esta está compuesta de proteínas o carbohidratos de cadena larga , no de lípidos. En contraste, los eucariotas poseen diversos orgánulos , como el núcleo , las mitocondrias , los lisosomas y el retículo endoplasmático . Todos estos compartimentos subcelulares están rodeados por una o más bicapas lipídicas y, en conjunto, suelen constituir la mayor parte del área de bicapa presente en la célula. En los hepatocitos del hígado , por ejemplo, la membrana plasmática representa solo el dos por ciento del área total de bicapa de la célula, mientras que el retículo endoplasmático contiene más del cincuenta por ciento y las mitocondrias un treinta por ciento adicional. [ 45 ]

Ilustración de una proteína de señalización GPCR. En respuesta a la unión de una molécula, como una hormona , al dominio externo (azul), el GPCR cambia de forma y cataliza una reacción química en el dominio interno (rojo). La estructura gris representa la bicapa lipídica circundante.

Señalización

La forma más conocida de señalización celular es probablemente la transmisión sináptica , mediante la cual un impulso nervioso que ha llegado al final de una neurona se transmite a una neurona adyacente a través de la liberación de neurotransmisores . Esta transmisión es posible gracias a la acción de las vesículas sinápticas , que, dentro de la célula, se cargan con los neurotransmisores que se liberarán posteriormente. Estas vesículas cargadas se fusionan con la membrana celular en la terminal presináptica y su contenido se libera al espacio extracelular. El contenido luego se difunde a través de la sinapsis hasta la terminal postsináptica. [ 46 ]

Las bicapas lipídicas también participan en la transducción de señales gracias a su función como hogar de las proteínas de membrana integrales . Esta es una clase de biomoléculas extremadamente amplia e importante . Se estima que hasta un tercio del proteoma humano son proteínas de membrana. [ 47 ] Algunas de estas proteínas están unidas al exterior de la membrana celular. Un ejemplo de ello es la proteína CD59 , que identifica las células como propias y, por lo tanto, inhibe su destrucción por el sistema inmunitario. El virus del VIH evade el sistema inmunitario, en parte, mediante el injerto de estas proteínas de la membrana del huésped en su propia superficie. [ 45 ] Alternativamente, algunas proteínas de membrana penetran completamente a través de la bicapa y sirven para transmitir eventos de señalización individuales desde el exterior al interior de la célula. La clase más común de este tipo de proteína es el receptor acoplado a proteína G (GPCR). Los GPCR son responsables de gran parte de la capacidad de la célula para detectar su entorno y, debido a esta importante función, aproximadamente el 40% de todos los fármacos modernos están dirigidos a los GPCR. [ 48 ]

Además de los procesos mediados por proteínas y soluciones, las bicapas lipídicas también pueden participar directamente en la señalización. Un ejemplo clásico es la fagocitosis desencadenada por fosfatidilserina . Normalmente, la fosfatidilserina se distribuye asimétricamente en la membrana celular y solo se encuentra en la cara interna. Durante la muerte celular programada, una proteína llamada scramblasa equilibra esta distribución, mostrando la fosfatidilserina en la cara extracelular de la bicapa. La presencia de fosfatidilserina desencadena entonces la fagocitosis para eliminar la célula muerta o moribunda. [ 49 ]

Métodos de caracterización

Imagen de microscopio electrónico de transmisión (TEM) de una vesícula lipídica . Las dos bandas oscuras alrededor del borde son las dos capas de la bicapa. Históricamente, imágenes similares confirmaron que la membrana celular es una bicapa.

La bicapa lipídica es una estructura difícil de estudiar debido a su delgadez y fragilidad. [ 50 ] Para superar estas limitaciones, se han desarrollado técnicas que permiten investigar su estructura y función. [ 51 ] [ 50 ] [ 52 ]

Mediciones eléctricas

Las mediciones eléctricas son una forma sencilla de caracterizar una función importante de una bicapa: su capacidad para segregar e impedir el flujo de iones en solución. Al aplicar un voltaje a través de la bicapa y medir la corriente resultante, se determina su resistencia . Esta resistencia suele ser bastante alta (10⁸ Ω ·cm² o más) [ 51 ] , ya que el núcleo hidrofóbico es impermeable a las especies cargadas. La presencia de incluso unos pocos orificios a escala nanométrica produce un aumento drástico de la corriente. [ 53 ] La sensibilidad de este sistema es tal que incluso se puede detectar la actividad de canales iónicos individuales. [ 54 ]

microscopía de fluorescencia

Glóbulos rojos humanos observados a través de un microscopio de fluorescencia. La membrana celular se ha teñido con un colorante fluorescente. La barra de escala representa 20  μm.

Una bicapa lipídica no se puede observar con un microscopio tradicional debido a su delgadez, por lo que los investigadores suelen utilizar la microscopía de fluorescencia . La muestra se excita con una longitud de onda de luz y se observa con otra, de modo que solo se visualizan las moléculas fluorescentes con un perfil de excitación y emisión coincidente. Una bicapa lipídica natural no es fluorescente, por lo que es necesario que al menos un colorante fluorescente se adhiera a algunas de las moléculas de la bicapa. La resolución suele estar limitada a unos pocos cientos de nanómetros, lo que, lamentablemente, es mucho mayor que el grosor de una bicapa lipídica. [ 50 ]

Microscopía electrónica

La microscopía electrónica ofrece una imagen de mayor resolución. En un microscopio electrónico , un haz de electrones enfocados interactúa con la muestra, en lugar de un haz de luz como en la microscopía tradicional. Junto con técnicas de congelación rápida, la microscopía electrónica también se ha utilizado para estudiar los mecanismos de transporte inter e intracelular, por ejemplo, para demostrar que las vesículas exocíticas son el medio de liberación química en las sinapsis . [ 55 ]

espectroscopia de resonancia magnética nuclear

La espectroscopia de resonancia magnética nuclear de 31P se utiliza ampliamente para el estudio de bicapas de fosfolípidos y membranas biológicas en condiciones nativas. El análisis de los espectros de RMN de 31P de lípidos puede proporcionar una amplia gama de información sobre el empaquetamiento de la bicapa lipídica, las transiciones de fase (fase gel, fase de cristal líquido fisiológico, fases onduladas, fases no bicapa), la orientación/dinámica de los grupos de cabeza lipídicos y las propiedades elásticas de la bicapa lipídica pura y como resultado de la unión de proteínas y otras biomoléculas. [ 52 ]

Microscopía de fuerza atómica

Imágenes AFM adaptadas en 3D que muestran la formación de poros transmembrana (agujeros) en una bicapa lipídica soportada [ 56 ].
Ilustración de una imagen típica de microscopía de fuerza atómica (AFM) de una bicapa lipídica soportada. Los hoyos son defectos en la bicapa que dejan al descubierto la superficie lisa del sustrato subyacente.

Un nuevo método para estudiar las bicapas lipídicas es la microscopía de fuerza atómica (AFM). En lugar de utilizar un haz de luz o partículas, una punta afilada muy pequeña escanea la superficie haciendo contacto físico con la bicapa y moviéndose a través de ella, como la aguja de un tocadiscos. La AFM es una técnica prometedora porque tiene el potencial de obtener imágenes con resolución nanométrica a temperatura ambiente e incluso bajo agua o tampón fisiológico, condiciones necesarias para el comportamiento natural de la bicapa. Utilizando esta capacidad, la AFM se ha utilizado para examinar el comportamiento dinámico de la bicapa, incluyendo la formación de poros transmembrana (agujeros) [ 56 ] y transiciones de fase en bicapas soportadas. [ 57 ] Otra ventaja es que la AFM no requiere marcaje fluorescente o isotópico de los lípidos, ya que la punta de la sonda interactúa mecánicamente con la superficie de la bicapa. Debido a esto, el mismo escaneo puede obtener imágenes tanto de lípidos como de proteínas asociadas, a veces incluso con resolución de molécula única. [ 56 ] [ 58 ] La AFM también puede investigar la naturaleza mecánica de las bicapas lipídicas. [ 59 ]

interferometría de doble polarización

Las bicapas lipídicas presentan altos niveles de birrefringencia , donde el índice de refracción en el plano de la bicapa difiere del perpendicular hasta en 0,1 unidades de índice de refracción . Esto se ha utilizado para caracterizar el grado de orden y alteración en las bicapas mediante interferometría de doble polarización para comprender los mecanismos de interacción proteica. [ 60 ]

Cálculos de química cuántica

Las bicapas lipídicas son sistemas moleculares complejos con muchos grados de libertad. Por lo tanto, la simulación atomística de la membrana y, en particular, los cálculos ab initio de sus propiedades, resultan difíciles y computacionalmente costosos. Recientemente, se han realizado con éxito cálculos de química cuántica para estimar los momentos dipolares y cuadrupolares de las membranas lipídicas. [ 61 ]

Transporte a través de la bicapa

Difusión pasiva

La mayoría de las moléculas polares tienen baja solubilidad en el núcleo de hidrocarburos de una bicapa lipídica y, como consecuencia, tienen bajos coeficientes de permeabilidad a través de la bicapa. Este efecto es particularmente pronunciado para las especies cargadas, que tienen coeficientes de permeabilidad aún más bajos que las moléculas polares neutras. [ 62 ] Los aniones suelen tener una mayor tasa de difusión a través de las bicapas que los cationes . [ 63 ] [ 64 ] En comparación con los iones, las moléculas de agua tienen en realidad una permeabilidad relativamente grande a través de la bicapa, como lo demuestra la hinchazón osmótica . Cuando una célula o vesícula con una alta concentración interna de sal se coloca en una solución con una baja concentración de sal, se hinchará y eventualmente estallará. Tal resultado no se observaría a menos que el agua pudiera pasar a través de la bicapa con relativa facilidad. La permeabilidad anómalamente grande del agua a través de las bicapas aún no se comprende completamente y continúa siendo objeto de un debate activo. [ 65 ] Las pequeñas moléculas apolares sin carga se difunden a través de las bicapas lipídicas muchos órdenes de magnitud más rápido que los iones o el agua. Esto se aplica tanto a las grasas como a los disolventes orgánicos como el cloroformo y el éter . Independientemente de su carácter polar, las moléculas más grandes se difunden más lentamente a través de las bicapas lipídicas que las moléculas pequeñas. [ 66 ]

Estructura de un canal de iones de potasio. Las hélices alfa penetran la bicapa (entre las líneas rojas y azules), abriendo un orificio a través del cual pueden fluir los iones de potasio.

Bombas y canales iónicos

Dos clases especiales de proteínas se ocupan de los gradientes iónicos que se encuentran a través de las membranas celulares y subcelulares en la naturaleza: los canales iónicos y las bombas iónicas . Tanto las bombas como los canales son proteínas de membrana integrales que atraviesan la bicapa, pero sus funciones son bastante diferentes. Las bombas iónicas son las proteínas que construyen y mantienen los gradientes químicos utilizando una fuente de energía externa para mover iones en contra del gradiente de concentración hacia un área de mayor potencial químico . La fuente de energía puede ser ATP , como en el caso de la Na⁺ - K⁺ ATPasa . Alternativamente, la fuente de energía puede ser otro gradiente químico ya presente, como en el antiportador Ca²⁺ /Na⁺ . Es a través de la acción de las bombas iónicas que las células pueden regular el pH mediante el bombeo de protones . [ 67 ] [ 68 ]

A diferencia de las bombas de iones, los canales iónicos no generan gradientes químicos, sino que los disipan para realizar trabajo o enviar una señal. Probablemente el ejemplo más conocido y mejor estudiado sea el canal de Na + dependiente de voltaje , que permite la conducción de un potencial de acción a lo largo de las neuronas . Todas las bombas de iones poseen algún tipo de mecanismo de activación o "compuerta". En el ejemplo anterior, se trataba de una polarización eléctrica, pero otros canales pueden activarse mediante la unión de un agonista molecular o a través de un cambio conformacional en otra proteína cercana. [ 69 ]

Ilustración esquemática de la pinocitosis, un tipo de endocitosis.

Endocitosis y exocitosis

Algunas moléculas o partículas son demasiado grandes o demasiado hidrofílicas para atravesar una bicapa lipídica. Otras moléculas podrían atravesar la bicapa, pero deben transportarse rápidamente en cantidades tan grandes que el transporte a través de canales resulta impracticable. En ambos casos, este tipo de carga puede moverse a través de la membrana celular mediante la fusión o gemación de vesículas . Cuando una vesícula se produce dentro de la célula y se fusiona con la membrana plasmática para liberar su contenido al espacio extracelular, este proceso se conoce como exocitosis. En el proceso inverso, una región de la membrana celular se hunde hacia adentro y finalmente se desprende, encerrando una porción del líquido extracelular para transportarlo al interior de la célula. La endocitosis y la exocitosis dependen de maquinaria molecular muy diferente para funcionar, pero ambos procesos están íntimamente ligados y no podrían funcionar el uno sin el otro. El mecanismo principal de esta interdependencia es la gran cantidad de material lipídico involucrado. [ 70 ] En una célula típica, un área de bicapa equivalente a toda la membrana plasmática viaja a través del ciclo de endocitosis/exocitosis en aproximadamente media hora. [ 71 ]

Exocitosis de vesículas de membrana externa (MV) liberadas de bolsas periplásmicas infladas (p) en la superficie de patógenos humanos Salmonella 3,10:r:- que se acoplan a la membrana plasmática de células macrófagas (M) en el íleon de pollo, para la señalización huésped-patógeno in vivo .

Exocitosis en procariotas : La exocitosis vesicular de membrana , conocida popularmente como tráfico de vesículas de membrana , un proceso galardonado con el Premio Nobel (año, 2013), se considera tradicionalmente una prerrogativa de las células eucariotas . [ 72 ] Sin embargo, este mito se rompió con la revelación de que las nanovesículas, conocidas popularmente como vesículas de membrana externa bacteriana , liberadas por microbios gramnegativos , translocan moléculas de señalización bacterianas a las células huésped o diana [ 73 ] para llevar a cabo múltiples procesos en favor del microbio secretor, por ejemplo, en la invasión de células huésped [ 74 ] y en las interacciones microbio-ambiente, en general. [ 75 ]

Electroporación

La electroporación es el rápido aumento de la permeabilidad de la bicapa lipídica inducido por la aplicación de un campo eléctrico artificial intenso a través de la membrana. Experimentalmente, la electroporación se utiliza para introducir moléculas hidrofílicas en las células. Es una técnica particularmente útil para moléculas grandes y altamente cargadas, como el ADN , que nunca se difundirían pasivamente a través del núcleo hidrofóbico de la bicapa. [ 76 ] Por ello, la electroporación es uno de los métodos clave de transfección y transformación bacteriana . Incluso se ha propuesto que la electroporación resultante de descargas eléctricas podría ser un mecanismo de transferencia horizontal natural de genes . [ 77 ]

Mecánica

Esquema que muestra dos posibles conformaciones de los lípidos en el borde de un poro. En la imagen superior, los lípidos no se han reorganizado, por lo que la pared del poro es hidrofóbica. En la imagen inferior, algunas de las cabezas de los lípidos se han doblado, por lo que la pared del poro es hidrofílica.

Las bicapas lipídicas son estructuras lo suficientemente grandes como para tener algunas de las propiedades mecánicas de los líquidos o los sólidos. El módulo de compresión de área K a , el módulo de flexión K b y la energía de bordeΛ{\displaystyle \Lambda }, se puede utilizar para describirlas. Las bicapas lipídicas sólidas también tienen un módulo de cizallamiento , pero como cualquier líquido, el módulo de cizallamiento es cero para las bicapas fluidas. Estas propiedades mecánicas afectan cómo funciona la membrana. K a y K b afectan la capacidad de las proteínas y las moléculas pequeñas para insertarse en la bicapa, [ 78 ] [ 79 ] y se ha demostrado que las propiedades mecánicas de la bicapa alteran la función de los canales iónicos activados mecánicamente. [ 80 ] Las propiedades mecánicas de la bicapa también rigen qué tipos de estrés puede soportar una célula sin romperse. Aunque las bicapas lipídicas pueden doblarse fácilmente, la mayoría no puede estirarse más de un pequeño porcentaje antes de romperse. [ 81 ]

Como se analizó en la sección Estructura y organización, la atracción hidrofóbica de las colas lipídicas en el agua es la fuerza principal que mantiene unidas las bicapas lipídicas. Por lo tanto, el módulo elástico de la bicapa está determinado principalmente por la cantidad de área adicional expuesta al agua cuando las moléculas lipídicas se estiran. [ 82 ] No es sorprendente, dada esta comprensión de las fuerzas involucradas, que los estudios hayan demostrado que K a varía fuertemente con la presión osmótica [ 83 ] pero solo débilmente con la longitud de la cola y la insaturación. [ 13 ] Debido a que las fuerzas involucradas son tan pequeñas, es difícil determinar experimentalmente K a . La mayoría de las técnicas requieren microscopía sofisticada y equipos de medición muy sensibles. [ 59 ] [ 84 ]

A diferencia de K a , que es una medida de cuánta energía se necesita para estirar la bicapa, K b es una medida de cuánta energía se necesita para doblar o flexionar la bicapa. Formalmente, el módulo de flexión se define como la energía requerida para deformar una membrana desde su curvatura intrínseca a otra curvatura. La curvatura intrínseca se define por la relación entre el diámetro del grupo de cabeza y el del grupo de cola. Para los lípidos PC de dos colas, esta relación es casi uno, por lo que la curvatura intrínseca es casi cero. Si un lípido en particular tiene una desviación demasiado grande de la curvatura intrínseca cero, no formará una bicapa y, en su lugar, formará otras fases como micelas o micelas invertidas. La adición de pequeñas moléculas hidrofílicas como la sacarosa a liposomas lamelares de lípidos mixtos hechos de membranas tilacoides ricas en galactolípidos desestabiliza las bicapas en la fase micelar. [ 85 ]

Λ{\displaystyle \Lambda }es una medida de cuánta energía se necesita para exponer el borde de una bicapa al agua al romperla o crear un agujero en ella. El origen de esta energía radica en que la creación de dicha interfaz expone algunas de las colas lipídicas al agua, pero se desconoce la orientación exacta de estos lípidos del borde. Existe cierta evidencia de que pueden coexistir poros hidrofóbicos (colas rectas) e hidrofílicos (cabezas curvadas). [ 86 ] [ 87 ]

Fusión

Ilustración de la fusión de vesículas lipídicas que muestra dos posibles resultados: hemifusión y fusión completa. En la hemifusión, solo se mezclan las capas externas de la bicapa lipídica. En la fusión completa, se mezclan tanto las capas externas como el contenido interno.

La fusión es el proceso por el cual dos bicapas lipídicas se unen, dando como resultado una estructura conectada. [ 88 ] Si esta fusión se produce completamente a través de ambas capas de ambas bicapas, se forma un puente lleno de agua y las soluciones contenidas en las bicapas pueden mezclarse. Por el contrario, si solo una capa de cada bicapa participa en el proceso de fusión, se dice que las bicapas están hemifusionadas. La fusión interviene en muchos procesos celulares, en particular en eucariotas , ya que la célula eucariota está extensamente subdividida por membranas de bicapa lipídica. La exocitosis , la fecundación de un óvulo por la activación del espermatozoide y el transporte de productos de desecho al lisosoma son algunos de los muchos procesos eucariotas que dependen de alguna forma de fusión. Incluso la entrada de patógenos puede estar regulada por la fusión, ya que muchos virus recubiertos de bicapas tienen proteínas de fusión específicas para entrar en la célula huésped. [ 89 ]

Hay cuatro pasos fundamentales en el proceso de fusión. [ 37 ] Primero, las membranas involucradas deben agregarse, acercándose entre sí a varios nanómetros. Segundo, las dos bicapas deben entrar en contacto muy cercano (a unos pocos angstroms). Para lograr este contacto cercano, las dos superficies deben deshidratarse al menos parcialmente, ya que el agua superficial ligada normalmente presente hace que las bicapas se repelan fuertemente. La presencia de iones, en particular cationes divalentes como el magnesio y el calcio, afecta fuertemente este paso. [ 90 ] [ 91 ] Una de las funciones críticas del calcio en el cuerpo es regular la fusión de membranas. Tercero, debe formarse una desestabilización en un punto entre las dos bicapas, distorsionando localmente sus estructuras. Se desconoce la naturaleza exacta de esta distorsión. Una teoría es que debe formarse un "tallo" altamente curvado entre las dos bicapas. [ 92 ] Los defensores de esta teoría creen que explica por qué la fosfatidiletanolamina, un lípido altamente curvado, promueve la fusión. Finalmente, en el último paso de la fusión, este defecto puntual crece y los componentes de las dos bicapas se mezclan y se difunden lejos del sitio de contacto. [ 88 ]

Ilustración esquemática del proceso de fusión mediante la formación de tallos.
Diagrama de la acción de las proteínas SNARE que acoplan una vesícula para la exocitosis. Las versiones complementarias de la proteína en la vesícula y la membrana diana se unen y se envuelven entre sí, acercando las dos bicapas en el proceso. [ 93 ]

The situation is further complicated when considering fusion in vivo since biological fusion is almost always regulated by the action of membrane-associated proteins. The first of these proteins to be studied were the viral fusion proteins, which allow an enveloped virus to insert its genetic material into the host cell (enveloped viruses are those surrounded by a lipid bilayer; some others have only a protein coat). Eukaryotic cells also use fusion proteins, the best-studied of which are the SNAREs. SNARE proteins are used to direct all vesicular intracellular trafficking. Despite years of study, much is still unknown about the function of this protein class. In fact, there is still an active debate regarding whether SNAREs are linked to early docking or participate later in the fusion process by facilitating hemifusion.[94]

In studies of molecular and cellular biology it is often desirable to artificially induce fusion. The addition of polyethylene glycol (PEG) causes fusion without significant aggregation or biochemical disruption. This procedure is now used extensively, for example by fusing B-cells with myeloma cells.[95] The resulting "hybridoma" from this combination expresses a desired antibody as determined by the B-cell involved, but is immortalized due to the melanoma component. Fusion can also be artificially induced through electroporation in a process known as electrofusion. It is believed that this phenomenon results from the energetically active edges formed during electroporation, which can act as the local defect point to nucleate stalk growth between two bilayers.[96]

Model systems

Lipid bilayers can be created artificially in the lab to allow researchers to perform experiments that cannot be done with natural bilayers. They can also be used in the field of Synthetic Biology, to define the boundaries of artificial cells. These synthetic systems are called model lipid bilayers. There are many different types of model bilayers, each having experimental advantages and disadvantages. They can be made with either synthetic or natural lipids. Among the most common model systems are:[97]

Commercial applications

Hasta la fecha, la aplicación comercial más exitosa de las bicapas lipídicas ha sido el uso de liposomas para la administración de fármacos, especialmente para el tratamiento del cáncer. (Nota: el término "liposoma" es esencialmente sinónimo de " vesícula ", excepto que vesícula es un término general para la estructura, mientras que liposoma se refiere solo a vesículas artificiales, no naturales). La idea básica de la administración de fármacos mediante liposomas es que el fármaco se encapsula en una solución dentro del liposoma y luego se inyecta en el paciente. Estos liposomas cargados con el fármaco viajan a través del sistema hasta que se unen al sitio objetivo y se rompen, liberando el fármaco. En teoría, los liposomas deberían constituir un sistema ideal de administración de fármacos, ya que pueden aislar casi cualquier fármaco hidrofílico, pueden modificarse con moléculas para dirigirse a tejidos específicos y pueden ser relativamente no tóxicos, dado que el cuerpo posee vías bioquímicas para degradar los lípidos. [ 98 ]

La primera generación de liposomas para la administración de fármacos tenía una composición lipídica simple y sufría varias limitaciones. La circulación en el torrente sanguíneo era extremadamente limitada debido a la eliminación renal y la fagocitosis . El perfeccionamiento de la composición lipídica para ajustar la fluidez, la densidad de carga superficial y la hidratación superficial dio como resultado vesículas que adsorben menos proteínas del suero y, por lo tanto, son menos fácilmente reconocidas por el sistema inmunitario . [ 99 ] El avance más significativo en este campo fue el injerto de polietilenglicol (PEG) en la superficie del liposoma para producir vesículas "sigilosas", que circulan durante largos períodos sin eliminación inmunitaria ni renal. [ 100 ]

Los primeros liposomas sigilosos se dirigían pasivamente a los tejidos tumorales . Debido a que los tumores inducen una angiogénesis rápida e incontrolada, son especialmente permeables y permiten que los liposomas salgan del torrente sanguíneo a una velocidad mucho mayor que en el tejido normal. [ 101 ] Más recientemente, se ha trabajado en la incorporación de anticuerpos u otros marcadores moleculares a la superficie del liposoma con la esperanza de unirlos activamente a un tipo específico de célula o tejido. [ 102 ] Algunos ejemplos de este enfoque ya se encuentran en ensayos clínicos. [ 103 ]

Otra posible aplicación de las bicapas lipídicas es el campo de los biosensores . Dado que la bicapa lipídica constituye la barrera entre el interior y el exterior de la célula, también es el lugar donde se produce una extensa transducción de señales. A lo largo de los años, los investigadores han intentado aprovechar este potencial para desarrollar un dispositivo basado en bicapas para el diagnóstico clínico o la detección del bioterrorismo. El progreso en este ámbito ha sido lento y, aunque algunas empresas han desarrollado sistemas automatizados de detección basados ​​en lípidos, estos siguen estando dirigidos a la comunidad científica. Entre ellas se encuentran Biacore (ahora GE Healthcare Life Sciences), que ofrece un chip desechable para utilizar bicapas lipídicas en estudios de cinética de unión [ 104 ], y Nanion Inc., que ha desarrollado un sistema automatizado de patch clamp [ 105 ] .

Una bicapa lipídica soportada (SLB), como se describió anteriormente, ha alcanzado éxito comercial como técnica de cribado para medir la permeabilidad de fármacos. Esta técnica de ensayo de permeabilidad de membrana artificial paralela ( PAMPA ) mide la permeabilidad a través de cócteles lipídicos formulados específicamente, que se ha demostrado que están altamente correlacionados con cultivos de Caco-2 , [ 106 ] [ 107 ] el tracto gastrointestinal , [ 108 ] la barrera hematoencefálica [ 109 ] y la piel. [ 110 ]

Historia

A principios del siglo XX, los científicos habían llegado a creer que las células estaban rodeadas por una fina barrera similar al aceite, [ 111 ] pero se desconocía la naturaleza estructural de esta membrana. Dos experimentos realizados en 1925 sentaron las bases para llenar este vacío. Al medir la capacitancia de soluciones de eritrocitos , Hugo Fricke determinó que la membrana celular tenía  un espesor de 3,3 nm. [ 112 ]

Aunque los resultados de este experimento fueron precisos, Fricke interpretó erróneamente los datos, concluyendo que la membrana celular es una sola capa molecular. El Prof. Dr. Evert Gorter [ 113 ] (1881-1954) y F. Grendel, de la Universidad de Leiden, abordaron el problema desde una perspectiva diferente, extendiendo los lípidos de los eritrocitos como una monocapa en una cubeta de Langmuir-Blodgett . Al comparar el área de la monocapa con el área superficial de las células, encontraron una proporción de dos a uno. [ 114 ] Análisis posteriores mostraron varios errores y suposiciones incorrectas en este experimento, pero, por casualidad, estos errores se compensaron y, a partir de estos datos erróneos, Gorter y Grendel llegaron a la conclusión correcta: que la membrana celular es una bicapa lipídica. [ 37 ]

Esta teoría fue confirmada mediante el uso de la microscopía electrónica a finales de la década de 1950. Aunque no publicó el primer estudio de microscopía electrónica de bicapas lipídicas [ 115 ], J. David Robertson fue el primero en afirmar que las dos bandas oscuras electrodensas eran los grupos de cabeza y las proteínas asociadas de dos monocapas lipídicas yuxtapuestas. En este conjunto de trabajos, Robertson propuso el concepto de "membrana unitaria". Esta fue la primera vez que la estructura de bicapa se asignó universalmente a todas las membranas celulares, así como a las membranas de los orgánulos . [ 116 ] [ 117 ]

Casi al mismo tiempo, el desarrollo de membranas modelo confirmó que la bicapa lipídica es una estructura estable que puede existir independientemente de las proteínas. Al "pintar" una solución de lípidos en disolvente orgánico a través de una abertura, Mueller y Rudin lograron crear una bicapa artificial y determinar que esta exhibía fluidez lateral, alta resistencia eléctrica y autorreparación en respuesta a la perforación, [ 118 ] todas propiedades de una membrana celular natural. Unos años más tarde, Alec Bangham demostró que las bicapas, en forma de vesículas lipídicas, también podían formarse simplemente exponiendo una muestra de lípidos secos al agua. Esto demostró que las bicapas lipídicas se forman espontáneamente mediante autoensamblaje y no requieren una estructura de soporte con patrón. [ 119 ] En 1977, Kunitake y Okahata prepararon una membrana de bicapa totalmente sintética a partir de un único compuesto orgánico, el bromuro de didodecildimetilamonio. Esto demostró que la membrana de bicapa se ensamblaba mediante fuerzas intermoleculares . [ 120 ]

Véase también

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  • LIPIDAT Una extensa base de datos de propiedades físicas de los lípidos
  • Estructura de bicapas lipídicas fluidas Archivado el 11 de abril de 2011 en Wayback Machine Simulaciones y enlaces a publicaciones relacionados con la estructura de sección transversal de bicapas lipídicas.