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La invasión es el proceso por el cual las células cancerosas se extienden y penetran directamente en los tejidos vecinos . [ 1 ] Generalmente se distingue de la metástasis , que es la propagación de células cancerosas a través del sistema circulatorio o linfático a lugares más distantes. Sin embargo, ambos procesos están estrechamente relacionados, y la invasión linfovascular suele ser el primer paso de la metástasis.
Los dos patrones principales de invasión de células cancerosas mediante migración celular son la migración celular colectiva y la migración celular individual, mediante las cuales las células tumorales superan las barreras de la matriz extracelular y se diseminan a los tejidos circundantes. Cada patrón de migración celular presenta características morfológicas distintivas y está regido por mecanismos bioquímicos y genético-moleculares específicos.
En diversos patrones de invasión de células cancerosas, se pueden observar dos tipos de células tumorales migratorias: mesenquimales (similares a fibroblastos) y ameboides . Este artículo describe las diferencias clave entre las variantes de migración de células cancerosas, el papel de las transiciones epitelio-mesenquimales y relacionadas, así como la importancia de diferentes factores tumorales y moléculas estromales en la invasión tumoral. Las manifestaciones morfológicas de los patrones de invasión se caracterizan por una variedad de estructuras tisulares (tumorales). [ 2 ]
Crecimiento invasivo y metástasis
Los resultados de numerosos estudios experimentales y clínicos de neoplasias malignas han indicado que el crecimiento invasivo y la metástasis son las principales manifestaciones de la progresión tumoral , que constituyen dos procesos estrechamente relacionados. [ 2 ]
Un tumor maligno se define por su capacidad de iniciar un fenómeno biológico conocido como cascada metastásica, un proceso complejo de múltiples etapas en el que la invasión celular precede a la progresión del cáncer y a la formación de metástasis en órganos y tejidos distantes. Las lesiones metastásicas masivas conducen al desarrollo de insuficiencia orgánica . El rango entre los puntos finales de un proceso metastásico invasivo complejo —la invasión del tumor primario en los tejidos circundantes y la formación de focos metastásicos— comprende varias etapas, cuyo paso es estrictamente necesario para el desarrollo exitoso y la posterior progresión del crecimiento tumoral: intravasación , supervivencia y presencia en la circulación sistémica, extravasación con posterior colonización de órganos por células tumorales y la formación de metástasis clínicamente detectables. El crecimiento tumoral se acompaña de una presión creciente sobre las estructuras de la matriz extracelular circundante , mientras que el microambiente tisular trabaja para mantener su integridad funcional-anatómica aumentando la presión sobre las células tumorales. Los factores que limitan el crecimiento de las neoplasias malignas incluyen la membrana basal y diversos componentes del estroma circundante, el aumento de la presión intersticial, el suministro limitado de oxígeno a las células tumorales y la producción de especies reactivas de oxígeno , y el contacto persistente con las células del sistema inmunitario. Debido a la heterogeneidad intratumoral, algunas células tumorales pueden sufrir regresión y muerte , mientras que otras, resistentes a los factores microambientales adversos, adquieren un fenotipo agresivo y la capacidad de metastatizar. [ 2 ]
El crecimiento tumoral invasivo se ve favorecido por el desprendimiento de las células malignas de la masa tumoral debido a una reducción o pérdida total de las moléculas de adhesión intercelular . Esto permite que las células adquieran una motilidad anómalamente alta, lo que les posibilita penetrar a través de los elementos estructurales rígidos del estroma circundante.
El proceso por el cual las células epiteliales pierden su polaridad y adhesión célula-célula, y adquieren propiedades migratorias e invasivas para convertirse en células madre mesenquimales , se denomina transición epitelio-mesenquimal (TEM). Las TEM son una característica normal de diversos procesos biológicos, como la embriogénesis y la cicatrización de heridas . Sin embargo, en el contexto de la metástasis, facilitan la invasión de células tumorales a otras áreas del cuerpo. [ 2 ]
Prototipos fisiológicos del crecimiento invasivo
Las células tumorales tienen la capacidad de replicar los mecanismos y patrones de migración que se observan típicamente en las células normales, no tumorales, durante diversos procesos fisiológicos. Al igual que las células normales, las células tumorales pueden activar estos mecanismos para alterar su forma, crear condiciones favorables para el movimiento y remodelar los tejidos cercanos para formar vías de migración. Sin embargo, a diferencia de las células normales, las células tumorales carecen de "señales de parada" fisiológicas que interrumpan estos procesos. Esto conduce al establecimiento de los mecanismos de migración y promueve la progresión y la propagación del tumor. [ 2 ]
Se descubrió que las células malignas utilizan programas genéticos intrínsecos para implementar los procesos que determinan el crecimiento invasivo y la metástasis. Por ejemplo, el movimiento de células individuales observado durante el desarrollo embrionario y la inflamación (p. ej., migración de leucocitos ) es similar a la diseminación de células cancerosas durante la progresión tumoral y la metástasis. [ 2 ]
Además de la migración de células individuales, puede producirse una migración celular colectiva cuando grupos de células tumorales firmemente interconectadas migran juntas. Este tipo de migración indica una reorganización tisular, subyace a los procesos de morfogénesis embrionaria y es también un componente esencial de la cicatrización de heridas. [ 2 ]
De esta forma, las células tumorales malignas utilizan los mecanismos de migración celular, tanto colectiva como individual, como prototipos fisiológicos en el proceso de crecimiento invasivo y metástasis. [ 2 ]
Patrones de crecimiento invasivo
Se distinguen dos patrones diferentes de crecimiento invasivo según parámetros morfológicos y genéticos moleculares específicos: migración unicelular y migración celular colectiva . El tipo de migración está influenciado principalmente por las características del microambiente tisular y depende de cambios moleculares dentro de las células tumorales.
Determinar el mecanismo de invasión utilizado por células individuales durante la migración es una tarea compleja. Antes de 2015, los estudios que examinaban esto a nivel molecular y morfológico eran escasos y, en su mayoría, se realizaban in vitro utilizando líneas celulares específicas. [ 2 ]
Sin embargo, ha habido un aumento posterior en el número de estudios que demuestran interés en las características genéticas moleculares de las células tumorales que determinan las principales diferencias entre los tipos mesenquimales y ameboides de movimiento celular durante la migración individual, así como la migración colectiva. [ 2 ]
Migración colectiva
La migración colectiva se caracteriza por la migración de grupos enteros de células interconectadas por moléculas de adhesión y otras uniones de comunicación . Esta es la característica principal de este tipo de invasión, ya que los mecanismos celulares subyacentes son los mismos procesos que determinan en gran medida la migración de células individuales. [ 2 ]
Se ha observado migración celular colectiva en el desarrollo y progresión del cáncer de mama y endometrio , cáncer de próstata , cáncer colorrectal , carcinoma pulmonar de células grandes , rabdomiosarcoma , melanoma , así como en la mayoría de los carcinomas de células escamosas . [ 2 ]
En el caso de la migración colectiva, las células cancerosas, ya sea formando parte de la masa tumoral o desprendiéndose de ella en forma de grupos multicelulares, penetran en los tejidos circundantes y forman cordones delgados y cortos, cúmulos, franjas y campos amplios, así como estructuras con luz, que indican una amplia variedad de elementos estructurales involucrados en la invasión tumoral. [ 2 ]
La migración colectiva se caracteriza por la migración de grupos celulares completos interconectados por cadherinas y uniones intercelulares. Un grupo celular en movimiento posee un "borde delantero" o "frente delantero" que utiliza integrinas y proteasas. Existen diferencias observables en la expresión génica y la morfología entre las células "líderes" que forman el borde delantero y las células "seguidoras" que se ubican detrás de ellas, en el "borde posterior". [ 2 ] La forma celular de las "líderes" a menudo se asemeja a la de las células mesenquimales y se caracteriza por un ordenamiento y una organización estructural menos pronunciados, mientras que las "seguidoras" tienden a formar estructuras tubulares más compactas, similares a rosetas, con contactos intercelulares estrechos. [ 2 ]
En el caso de la migración colectiva, las células tumorales forman protrusiones ( pseudopodios ) en el borde de avance, utilizan integrinas para formar contactos focales con el citoesqueleto de actina y realizan la degradación proteolítica de la matriz extracelular , creando un espacio para la invasión del tejido tumoral e involucrando ampliamente al aparato contráctil de actina-miosina en el proceso para asegurar una migración exitosa. [ 2 ]
Las diferencias en la polaridad de los grupos celulares que migran colectivamente se deben a la expresión de receptores de superficie, como los receptores de quimiocinas CXCR4 y CXCR7 , en las células "líderes". Los factores de crecimiento y las quimiocinas producidas por las células estromales forman un gradiente de difusión e inducen la polarización celular. La participación de quimiocinas, como SDF1 (CXCL12), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), en estos procesos se ha analizado en la literatura. [ 2 ]
La implicación del TGF-β en la carcinogénesis es doble. El TGF-β, que actúa en las células epiteliales de la glándula mamaria como un potente supresor tumoral en las primeras etapas del cáncer, puede afectar el desarrollo tumoral mediante la interacción con citocinas oncogénicas . El aumento de la expresión de TGF-β se ha asociado con la progresión de los tumores, lo que se ha observado con frecuencia, por ejemplo, en las etapas avanzadas del cáncer de mama. El TGF-β regula las interacciones entre el tumor y el estroma, lo que promueve la migración celular colectiva en el cáncer de mama. [ 2 ]
Se ha establecido que las células líderes expresan podoplanina , una glicoproteína transmembrana que se expresa en condiciones normales en los podocitos renales , las células alveolares tipo 1 , las células del músculo esquelético, la placenta, etc. La expresión de podoplanina en las células de cáncer de mama induce la migración e invasión celular con la formación de filopodios y la retención simultánea de la expresión de E-cadherina. [ 2 ]
Las células cancerosas que migran colectivamente pueden aprovechar la capacidad de las células mesenquimales adyacentes para modificar la estructura de la matriz y reconstruirla, para luego seguir sus pasos. En experimentos in vitro, la introducción de fibroblastos en el cultivo induce la migración colectiva de células tumorales hacia la matriz subyacente en forma de cadenas. De esta manera, los fibroblastos guían a las células tumorales invasoras, remodelando la matriz extracelular circundante en vías con gruesos haces de colágeno en los laterales y sin matriz en el centro. [ 2 ]
La LIM-quinasa , una enzima cuyo sustrato estabiliza la actina, participa en la migración colectiva de las células tumorales. Se sabe que esta proteína interviene en la regulación del desarrollo de invadopodios , estructuras típicas de las células tumorales malignas responsables de la destrucción de la matriz extracelular circundante. La activación excesiva de la LIM-quinasa se observa en el cáncer de mama. Las células tumorales mamarias con expresión reducida del gen de la LIM-quinasa pierden su capacidad de invasión debido a la pérdida de su capacidad para alterar la matriz extracelular. [ 2 ]
Invasión de células individuales
La invasión unicelular se caracteriza por la invasión de los tejidos circundantes por células tumorales individuales de forma independiente. En este tipo de invasión tumoral, la migración unicelular puede ocurrir mediante dos tipos de movimiento distintos: mesenquimal y ameboide. Estos tipos de movimiento son altamente plásticos y pueden alternar entre ambos (de mesenquimal a ameboide y viceversa). Estas transiciones suelen producirse tras cambios en la actividad de ciertas moléculas celulares, cuando las células tumorales deben adaptarse a las particularidades del microambiente. [ 2 ]
Migración de células mesenquimales (similares a fibroblastos)
Los mecanismos mesenquimales del crecimiento celular invasivo, a diferencia de la migración de tipo ameboide, se caracterizan por la ocurrencia de procesos más complejos y la participación de un mayor número de moléculas celulares. [ 2 ]
Este tipo de migración es típico de los queratinocitos durante la regeneración reparadora , los endoteliocitos , las células musculares lisas y los fibroblastos . Dado que las células malignas que utilizan el movimiento de tipo mesenquimal pierden su polaridad epitelial y adoptan una forma alargada similar a la de los fibroblastos, este tipo de invasión también se denomina migración "fibroblástica". La invasión mesenquimal se ha detectado durante el desarrollo del melanoma , el fibrosarcoma , el glioblastoma y otras neoplasias malignas. [ 2 ]
Se sabe que la mayoría de las células cancerosas que se desprenden de la masa tumoral e invaden los tejidos circundantes experimentan ciertos cambios, adquiriendo propiedades morfológicas y un fenotipo típico de las células mesenquimales. Esta transformación de una célula epitelial maligna, relacionada con la aparición de nuevas características moleculares y morfológicas en la célula, se denomina transición epitelio-mesenquimal (TEM). Se cree que el mecanismo de invasión mesenquimal es consecuencia de la TEM, cuando se produce una desdiferenciación activa de un tumor epitelial maligno y los grupos multicelulares comienzan a dividirse en células tumorales individuales, adquiriendo un fenotipo mesenquimal. [ 2 ]
Las células tumorales durante la migración de tipo mesenquimal pasan por una serie de pasos secuenciales específicos que constituyen un modelo de migración de cinco etapas. Este ciclo incluye los siguientes cambios: 1) formación de una protrusión en uno de los polos celulares – un lamelipodio o un filopodio producido por contracciones del citoesqueleto de actina bajo el control de las pequeñas GTPasas Rac1 y Cdc42 con participación rápida de integrinas de la familia β1; 2) aparición de adhesión focal con participación de integrinas β1 y β3 en el sitio de contacto entre la matriz extracelular y la célula; 3) ensamblaje de contactos focales, que se basa en interacciones mediadas por integrinas, y activación de enzimas proteolíticas (metaloproteinasas de matriz, serina y treonina proteasas , catepsinas ) en la interfaz "célula-matriz" que conduce a la destrucción y remodelación de la matriz extracelular circundante; 4) un cambio en la polarización del citoesqueleto de actina bajo el control mediado por la miosina II , la aparición de contracciones del cuerpo celular; y 5) "tirar" del borde posterior hacia el movimiento a través de los defectos recién formados en la estructura de la matriz. Dado que las células que utilizan el mecanismo de invasión similar al de los fibroblastos siguen los pasos de migración descritos, su velocidad de movimiento es baja: aproximadamente 0,1– μm/min. [ 2 ]
La posibilidad de proteólisis y remodelación de las estructuras tisulares explica el hecho de que el movimiento mesenquimal de una célula tumoral experimente cambios menores, en comparación con la migración ameboide, en la forma de la célula y por una mínima deformación del núcleo.
En la migración mesenquimal, las células tumorales presentan cambios menos pronunciados en su forma y deformación del núcleo en comparación con la migración ameboide. Esto se debe a que la migración mesenquimal suele implicar la proteólisis y la remodelación de la matriz extracelular, lo que permite a las células desplazarse por los tejidos con mayor eficiencia, preservando su integridad general. La migración ameboide, por otro lado, se caracteriza por una forma celular más redondeada y flexible, con un mayor grado de deformación tanto de la célula como del núcleo. Suele ocurrir cuando las células necesitan pasar a través de espacios estrechos en los tejidos.
El comportamiento de las células tumorales durante la migración individual depende de la rigidez de la matriz circundante. Por ejemplo, el modelo de migración mesenquimal o proteolítico predomina en condiciones de una matriz circundante "rígida" ("densa"). La alta eficiencia de migración de una sola célula mediante el mecanismo mesenquimal en tejidos densos se explica por la proteólisis debida a la secreción de diversas proteasas y por la capacidad de formar contactos focales con elementos estromales. [ 2 ]
Los puntos clave del mecanismo de crecimiento invasivo similar al de los fibroblastos son las fuertes fuerzas de adhesión en ambos polos de la célula, así como entre las células y los componentes de la matriz extracelular; la marcada expresión de integrinas (familias β1 y β3); la proteólisis con destrucción y posterior remodelación de los tejidos, con la formación de defectos en la estructura de la matriz; y el movimiento de una sola célula o cadenas celulares a través de dichos defectos. La deformación del núcleo es mínima y se observa una baja tasa de migración celular. [ 2 ]
Basándose en la supresión de la expresión de los genes relevantes mediante ARN de interferencia pequeños , se demostró que la actividad específica de las GTPasas Rac1 y Cdc42 es la característica distintiva de la invasión de tipo mesenquimal. La supresión de la GTPasa Rac1 a través de la activación de la señalización de la GTPasa RhoA y su efector, la quinasa ROCK , conduce al bloqueo de la migración mesenquimal de las células tumorales. [ 2 ]
migración de células ameboides
El mecanismo ameboide de crecimiento invasivo es el modo de migración más primitivo y, al mismo tiempo, el más eficiente de las células tumorales individuales. En todas sus características, es similar al comportamiento y movimiento de un organismo unicelular, como la ameba Dictyostelium discoideum . [ 2 ]
El uso de anticuerpos que bloquean las integrinas o inhibidores de proteasas en ensayos clínicos conduce a la aparición de células tumorales con migración de tipo ameboide. Se obtuvieron resultados similares en estudios de tumores malignos in vivo. Se estableció una relación entre la aplicación de fármacos basados en inhibidores de metaloproteinasas de matriz en la terapia del cáncer y la progresión del proceso tumoral. La explicación de esta relación solo fue posible tras la identificación de células tumorales capaces de migración ameboide. Estos datos probablemente indican que, en condiciones de reducción o pérdida total de su capacidad para extenderse a los tejidos circundantes mediante las principales moléculas que realizan la adhesión y la destrucción de la matriz extracelular, las células tumorales recurren al mecanismo de invasión ameboide, que se convierte en el único y más eficaz modo de migración. [ 2 ]
Este tipo de migración se ha descrito en células madre circulantes, leucocitos y ciertos tipos de células tumorales. Según Zijl et al., el crecimiento invasivo de tipo ameboide se ha observado en cáncer de mama, linfoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata y melanoma. [ 2 ]
En el caso de la migración ameboide, se ha demostrado que las células tumorales malignas tienen forma redonda o elíptica. Las células ameboides se caracterizan por su rápida deformabilidad, la adaptación de su forma a las estructuras existentes de la matriz extracelular circundante y la penetración a través de ella mediante espacios estrechos en forma comprimida. El movimiento y la reubicación se llevan a cabo mediante sucesivos ciclos de alta velocidad de expansión y contracción del cuerpo celular, con el desarrollo de protrusiones en forma de vesículas en la membrana celular. Estas vesículas permiten a la célula explorar el microambiente para encontrar la ruta de movimiento más adecuada para sortear diversos obstáculos, lo que permite a las células tumorales moverse a través de estrechos espacios en la matriz extracelular. Los cambios en la forma celular se generan por el citoesqueleto de actina cortical , que a su vez está controlado por la pequeña GTPasa RhoA y su efector, la quinasa ROCK. Esta GTPasa pertenece a la superfamilia de pequeñas GTP hidrolasas , cuyos miembros desempeñan funciones clave en la invasión de tipo ameboide, ya que participan en la transducción de señales y, por lo tanto, en la regulación de una amplia variedad de procesos que ocurren en la célula, incluida la reorganización del citoesqueleto de actina durante la migración. [ 2 ]
La migración mediante el mecanismo de invasión ameboide se acompaña de cambios no solo en la forma celular, sino también en la forma del núcleo y su orientación y posición con respecto a otros orgánulos internos. El núcleo, al ser el orgánulo más grande y más rígido que el citoesqueleto circundante, se estabiliza mecánicamente mediante una extensa red de proteínas estructurales. Por esta razón, su forma generalmente no experimenta cambios significativos. Sin embargo, la migración de tipo ameboide se caracteriza por una marcada deformación del núcleo para compensar la falta de degradación proteolítica de la matriz circundante. Dado que las células tumorales deben moverse a través de espacios y poros estrechos, el núcleo en este caso también se encuentra en un estado de máxima compresión. Al igual que el movimiento ameboide de los leucocitos, los núcleos dentro de las células tumorales migratorias individuales se mueven hacia adelante, hacia el borde de avance. [ 2 ]
A diferencia del movimiento mesenquimal, el modelo de migración ameboide o no proteolítico predomina cuando la matriz circundante se caracteriza por una rigidez relativamente baja (matriz "blanda"). Por ejemplo, la migración ameboide de células tumorales en los sistemas linfático y circulatorio se considera migración en una matriz blanda. [ 2 ]
Condeelis y Segall dilucidaron algunas características de la migración celular tomando como ejemplo dos líneas tumorales diferentes, MTC y MTLn3 , en condiciones in vitro e in vivo. Las células MTLn3, que poseen un alto potencial metastásico y migran probablemente mediante el mecanismo ameboide de crecimiento invasivo, se caracterizan por un mayor nivel de expresión de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que las células MTC, que presentan un bajo potencial metastásico. Su migración se asocia con la presencia de vasos sanguíneos y fibras que contienen colágeno en la matriz circundante. Se cree que la quimiotaxis de las células tumorales hacia los vasos sanguíneos está mediada por las vías de señalización del EGFR. [ 2 ]
El mecanismo de invasión ameboide presenta varias características distintivas. Se caracteriza por una interacción débil entre las células y la matriz circundante, así como por la ausencia o debilidad de los contactos focales . Existe la posibilidad de que se mantenga el ensamblaje rápido y no focal de receptores en los sitios de contacto celular con el sustrato extracelular. Las integrinas no son importantes en este tipo de crecimiento invasivo. Aspectos importantes son la ausencia de proteólisis en los sitios de interacción célula-matriz y la falta de expresión de enzimas proteolíticas que destruyen la matriz extracelular. Estudios in vitro han demostrado que, en el caso de un crecimiento invasivo de tipo ameboide, es probable que estas propiedades sean la razón por la que las células tumorales son capaces de moverse a la mayor velocidad en cultivos (20 μm/min). [ 2 ]
transiciones ameboide-mesenquimales y mesenquimal-ameboide
Existe cierto grado de plasticidad y la posibilidad de un "cambio" de un tipo de migración a otro (del tipo mesenquimal al ameboide y viceversa) durante la invasión celular individual. Estos eventos se deben a la aparición de cambios en la actividad de ciertas moléculas celulares y a la necesidad de adaptarse a las condiciones del microambiente tisular. [ 2 ]
Estos cambios se describen como transiciones ameboide-mesenquimales y mesenquimal-ameboide. Las células tumorales que utilizan el tipo de migración mesenquimal pueden cambiar de cierta manera y pasar al tipo de movimiento ameboide en condiciones de debilitamiento de las vías de señalización y mecánicas que están directamente involucradas en la estabilización de las interacciones entre las estructuras de la matriz extracelular y las células malignas. Se han descrito los siguientes mecanismos que conducen a la transición de las células del tipo de crecimiento invasivo mesenquimal al ameboide (transición mesenquimal-ameboide): 1) reducción en o abolición completa de la proteólisis pericelular debido a la aplicación de inhibidores de proteasas; 2) reducción en la actividad de los receptores de integrina y sus interacciones con los elementos estromales circundantes por sus antagonistas; 3) aumento en y estabilización de la actividad de la pequeña GTPasa RhoA y su efector ROCK. Un estudio del grupo de S. Berton indicó que la proteína p27 juega un papel importante en el control de la motilidad celular. En particular, la falta de esta proteína en condiciones in vitro induce la transición mesenquimal-ameboide en células en una matriz 3D. [ 2 ]
Existe la posibilidad de una transición ameboide-mesenquimal, que es el proceso inverso a la transición mesenquimal-ameboide. Existe una hipótesis según la cual el mecanismo de la transición ameboide-mesenquimal probablemente se basa en la misma base molecular, y que el único proceso fiable que determina la posibilidad de la transformación descrita es un desequilibrio en la actividad de los miembros de la familia de las GTPasas pequeñas y el predominio de la actividad de Rac sobre la de RhoA. [ 2 ]
Transiciones colectivo-individuales
Las células tumorales dentro de un mismo tumor pueden moverse simultáneamente de forma colectiva e individual. En este caso, la transición de la migración individual a la colectiva es un paso importante para aumentar el potencial invasivo y metastásico de las neoplasias malignas. Por ejemplo, las células de un tumor de mama que se desprenden de la masa sólida adquieren la capacidad de invadir los vasos linfáticos. Actualmente, se distinguen dos mecanismos: las transiciones epitelio-mesenquimal y colectiva-ameboide, mediante las cuales se producen células tumorales que migran individualmente. A su vez, estas últimas, en particular las células que han experimentado la EMT, son capaces, bajo ciertas condiciones, de adquirir un fenotipo epitelial y formar complejos tumorales multicelulares. Esta inversión fenotípica se denomina "transición mesenquimal-epitelial". [ 2 ]
Transición epitelio-mesenquimal
La transición epitelio-mesenquimal es un mecanismo mediante el cual la célula tumoral se desprende de la capa epitelial y adquiere motilidad, el "fenotipo locomotor", que promueve el crecimiento invasivo y la metástasis. El desarrollo de este proceso como factor clave en la progresión del cáncer se ha demostrado in vitro utilizando líneas tumorales específicas, así como modelos experimentales; sin embargo, establecer el desarrollo de la EMT e identificar las células tumorales y sus principales características en condiciones in vivo es una tarea compleja. [ 2 ]
Las EMT son la base de muchos procesos de morfogénesis. Se cree que, en condiciones normales (durante la embriogénesis), las EMT pueden ser inducidas por el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) secretado por los fibroblastos . El HGF se une a receptores c-Met específicos ubicados en la membrana de las células epiteliales. La unión a los receptores activa una vía de señalización que involucra algunas proteínas del sistema de pequeñas GTPasas ( Cdc42 , Rac , RhoA , RhoC ) que regula la intensidad de la polimerización de microfilamentos de actina y la contractilidad de los filamentos de actina-miosina, lo que determina la intensidad de la formación de lamelipodios y la tensión de la célula adherida a la matriz. En este caso, se produce una reorganización significativa de todo el citoesqueleto de actina-miosina y la pérdida de contactos intercelulares de E-cadherina. Durante la carcinogénesis, las células epiteliales se ven sometidas a una transformación morfológica fenotípicamente similar a la EMT, pero que se desarrolla en ausencia del ligando HGF correspondiente. Esta transformación en tumores malignos puede ser inducida por la transfección de diversos oncogenes . Durante la transformación, las células tumorales pueden abandonar la capa epitelial y moverse como fibroblastos , adquiriendo así la capacidad de invadir y metastatizar. [ 2 ]
Durante la EMT, ocurren los siguientes eventos: las células epiteliales malignas pierden su polaridad apicobasal debido a la alteración de las uniones intercelulares estrechas y la pérdida de moléculas de adhesión celular (como la E-cadherina y las integrinas); el citoesqueleto de actina celular se modifica y se remodela con la formación de fibras de estrés que se acumulan en ciertas partes de la célula cerca de la membrana celular, donde posteriormente comienzan a formarse protrusiones celulares específicas; se produce la degradación de la membrana basal subyacente del epitelio, lo que da como resultado que las células tumorales, al carecer de contactos intercelulares, sean capaces de crecer de forma invasiva y penetrar en la matriz estromal circundante, iniciando así una migración activa. [ 2 ]
Se observó que la EMT rara vez era igualmente pronunciada en todo el tejido tumoral. Lo más probable es que este proceso se caracterice por una intensidad variable de la transición de las células del fenotipo epitelial al mesenquimal. En este sentido, se puede describir la "EMT parcial", en la que participan la mayoría de las células del frente de invasión . La EMT parcial es un estado en el que las células ya han adquirido las propiedades necesarias para una migración exitosa, pero continúan manteniendo contactos célula-célula. Este fenotipo se denominó fenotipo híbrido "epitelial-mesenquimal" y se relacionó con las características propias de las células tumorales que migran colectivamente. [ 2 ]
Taddei et al. han indicado que la EMT se desarrolla debido a la inducción de programas asociados con la activación de factores de transcripción clave, como TWIST1 , Snail , Slug y ZEB1 / 2 . Esto resulta en la disrupción de las uniones de cadherina fuertes y la activación de la migración celular polar y la proteólisis de componentes de la matriz extracelular por diversas proteasas secretadas, conservándose las funciones de los receptores de integrina. El papel del factor de transcripción Prrx1 , que determina el potencial de crecimiento invasivo de las células de cáncer de mama, se estableció experimentalmente. [ 2 ]
Se demostró que las proteínas ZEB1 y ZEB2 con un dominio de dedo de zinc son capaces de unirse directamente a los promotores, induciendo así la expresión de genes marcadores mesenquimales y suprimiendo la expresión de E-cadherina y otros marcadores epiteliales. [ 2 ]
De manera similar, Snail y Slug pueden suprimir la expresión del gen de la E-cadherina mediante la unión directa a su promotor , así como la producción de proteínas epiteliales como la desmoplaquina y la claudina , y activar la expresión de la vimentina y las metaloproteinasas de matriz , aumentando así la migración celular. Un equipo de investigadores liderado por Sánchez-Tillo descubrió que el factor de transcripción Snail no se encuentra en las células epiteliales normales y que su detección en las células del frente de invasión tumoral puede considerarse un predictor de una baja supervivencia en pacientes con cáncer. Se cree que ZEB1/2, Snail y Slug son inducidos por TGF-β , citocinas inflamatorias e hipoxia. [ 2 ]
Transición colectiva-ameboide
Los datos experimentales indican la posible existencia de una transición colectivo-ameboide, en la que las masas tumorales que invaden los tejidos circundantes en forma de grupos multicelulares colectivos se disocian en células individuales que migran mediante el movimiento ameboide. Se ha demostrado que este evento es posible con la aplicación de inhibidores de los receptores de integrina de la familia β1, ya que estas moléculas desempeñan un papel clave tanto en la formación de contactos célula-célula como en las interacciones entre las células tumorales y los componentes del tejido circundante. [ 2 ]
transición mesenquimal-epitelial
Hasta 2015 no había estudios dedicados a la investigación de los mecanismos subyacentes a la transición mesenquimal-epitelial (TME). Sin embargo, se reconoce la posibilidad de tal fenómeno. En este caso, se dice que a menudo, por ejemplo en el cáncer de mama y de próstata, la estructura del tejido en focos metastásicos distantes es similar a la estructura del tumor primario . Según Friedl y Gilmour, se pueden hacer varias suposiciones basadas en estos datos. Primero, la invasión y la metástasis pueden ocurrir sin TME. Segundo, la detección de células diseminadas individuales durante un examen patológico de rutina de muestras de tejido tumoral parece ser una tarea bastante compleja, y la identificación de estas células durante la TME no es posible. Y, tercero, las células tumorales utilizan temporalmente los mecanismos de TME para la intravasación y la propagación a órganos y tejidos distantes, donde regresan al fenotipo epitelial. Esta transformación se describe como la transición mesenquimal-epitelial. La TME se ha inducido experimentalmente, y las células que se mueven individualmente formaron complejos multicelulares, pero los mecanismos moleculares de la TME en condiciones fisiológicas siguen siendo desconocidos. Nguyen et al. Se demostró que el inhibidor selectivo PD173074 del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1) inhibe la vía de señalización MAPK , regulando la actividad de la proteína AP-1 , la cual, a su vez, induce el desarrollo de MET. La investigación sobre la posibilidad de utilizar el inhibidor PD173074 como fármaco, realizada en líneas celulares tumorales específicas, reveló una supresión distintiva del crecimiento tumoral, la capacidad de migración y la invasión. En este caso, se observó una disminución en la expresión de los genes Snail y de las metaloproteinasas de matriz 3 , 10 , 12 y 13 , y un aumento en la expresión del gen de la E-cadherina. [ 2 ]
Clasificación de los tipos de crecimiento invasivo tomando como ejemplo el cáncer de mama.
Krakhmal et al. han estudiado las características de la progresión del cáncer de mama en función de la heterogeneidad intratumoral. Se ha prestado atención a la diversidad fenotípica del tumor primario en el carcinoma invasivo sin tipo específico, que representa la mayor parte (80%) de todos los tipos histológicos de cáncer de mama. [ 2 ]
A pesar de la diversidad estructural del tumor primario de mama, se pueden distinguir cinco tipos principales de estructuras morfológicas: estructuras alveolares, trabeculares, tubulares y sólidas, y grupos discretos de células tumorales. Las estructuras alveolares son cúmulos de células tumorales de forma redonda o ligeramente irregular. La morfología de las células que forman este tipo de estructuras varía desde células pequeñas con citoplasma moderado y núcleos redondos hasta células grandes con núcleos hipercromáticos de forma irregular y citoplasma moderado. Las estructuras trabeculares son asociaciones cortas y lineales formadas por una sola fila de células pequeñas, más bien monomórficas, o cúmulos celulares amplios que consisten en dos filas de células de tamaño mediano con citoplasma moderado y núcleos redondos normocrómicos o hipercromáticos. Las estructuras tubulares están formadas por una o dos filas de células más bien monomórficas con núcleos redondos normocrómicos. Las estructuras sólidas son campos de diversos tamaños y formas, que consisten en células pequeñas con citoplasma moderado y núcleos monomórficos o células grandes con citoplasma abundante y núcleos polimórficos. Los grupos discretos de células se presentan en forma de cúmulos de una a cuatro células con morfologías variables. [ 2 ]
Las diferentes estructuras morfológicas de los tumores de mama corresponden a ciertos tipos de invasión. Por lo tanto, las estructuras alveolares, trabeculares y sólidas, caracterizadas por la presencia de contactos célula-célula, pueden considerarse manifestaciones morfológicas de migración colectiva, mientras que los grupos discretos de células tumorales pueden considerarse manifestaciones de migración individual. El primer conjunto de datos obtenido en un estudio de la expresión de genes de adhesión celular confirma esta hipótesis. Por ejemplo, se observó una disminución en la actividad de los genes de las cadherinas, responsables de los contactos célula-célula, en el siguiente orden: sólida – estructuras alveolares y trabeculares – grupos discretos de células tumorales. En este caso, el número de genes expresados de integrinas implicadas en la adhesión de las células tumorales a la matriz extracelular se redujo en el siguiente orden: sólida y alveolar – estructuras trabeculares – grupos discretos de células tumorales. [ 2 ]
Tipos de crecimiento invasivo en la progresión tumoral y la eficacia de la terapia
El crecimiento invasivo y el desarrollo de resistencia a los fármacos son procesos relacionados que desempeñan un papel importante en la progresión tumoral, en particular en la metástasis. Es probable que las mismas vías de señalización estén implicadas en la migración celular y el desarrollo de resistencia tumoral a la terapia. [ 2 ]
Las células tumorales migratorias (independientemente del tipo de movimiento) son más resistentes a la quimioterapia y la radioterapia que las células no migratorias. Esto se debe principalmente a que las células migratorias pierden temporalmente su capacidad de dividirse. También se debe a que las células tumorales en movimiento muestran una mayor actividad de los genes antiapoptóticos , lo que causa resistencia a los fármacos quimioterapéuticos destinados a inducir la muerte celular programada . Además, se sabe que las células en estado de transición epitelio-mesenquimal (EMT) también presentan quimiorresistencia . Esta resistencia a los fármacos se debe a la inducción, durante la EMT, de la síntesis de las proteínas de la familia ABC responsables de la expulsión de los fármacos quimioterapéuticos de la célula. Los principales factores de transcripción que desencadenan la EMT y, al mismo tiempo, regulan positivamente la actividad de los transportadores ABC incluyen TWIST1, Snail, etc. [ 2 ]
Existe una posible fuerte asociación entre la migración colectiva y la resistencia a la radioterapia y la quimioterapia. Según la investigación de Krakhmal et al., los tumores de mama que contienen estructuras alveolares y trabeculares, además de presentar una diversidad morfológica significativa, se caracterizan por una mayor resistencia a los fármacos. La contribución de las estructuras trabeculares a la quimiorresistencia probablemente se explique por la alta actividad de los transportadores ABC en las células tumorales de una variante morfológica determinada. En cambio, la resistencia de los tumores de mama que contienen la estructura alveolar se explica por otras causas aún no identificadas. [ 2 ]
El crecimiento invasivo y su diversidad fenotípica se asocian, tanto directamente como a través del desarrollo de resistencia a fármacos, con la metástasis. Las células tumorales circulantes , responsables del desarrollo de futuras metástasis, son el resultado de la invasión y posterior penetración de células tumorales en vasos linfáticos o sanguíneos. No solo las células tumorales migratorias individuales, sino también los grupos celulares pueden tener la capacidad de intravasación . Se presume que la migración colectiva conduce a la metástasis con mucha más frecuencia que la migración individual. Estudios en modelos animales han demostrado que las metástasis se forman con mayor frecuencia tras la inyección intravenosa de cúmulos tumorales que de células tumorales individuales. Además, se han encontrado cúmulos de células tumorales circulantes en la sangre de pacientes con diversos tipos de cáncer. Se ha supuesto que la intravasación colectiva está relacionada con la formación de vasos dilatados dependiente del VEGF y la acumulación de cúmulos tumorales intravasados. Asimismo, los grupos de células tumorales pueden entrar en circulación a través de vasos dañados o mediante la cooperación con células en estado de transición epitelio-mesenquimal (EMT) y fibroblastos asociados al cáncer que alteran la matriz extracelular liberando proteasas. La metástasis depende de la migración colectiva. Por ejemplo, la presencia de estructuras alveolares en tumores de pacientes con cáncer de mama posmenopáusicas se asocia con una alta tasa de metástasis linfática, mientras que el riesgo de este tipo de progresión en mujeres premenopáusicas aumenta con el incremento del número de diferentes tipos de estructuras morfológicas. Esta última dependencia también es cuantitativa: se detectaron metástasis linfáticas con mayor frecuencia en casos con un mayor número de estructuras alveolares en tumores de mama. Además, las pacientes con estructuras alveolares en los tumores presentaron una baja tasa de supervivencia libre de metástasis (datos propios no publicados). [ 2 ]
La relación entre las estructuras alveolares, como una de las manifestaciones de la migración colectiva, y la tasa de metástasis linfática y hematógena respalda las siguientes suposiciones. Los elementos celulares de las estructuras alveolares difieren de las células tumorales de otras estructuras por un conjunto de propiedades biológicas que determinan el fenotipo metastásico. La relación entre las estructuras alveolares y la metástasis linfática en el período menopáusico sugiere un cierto papel de los estrógenos, incluyendo también su producción in situ , en el sentido de que las células tumorales de las estructuras alveolares adquieren el fenotipo metastásico a través de la vía linfática. [ 2 ]
In situ versus invasivo
Según el grado de invasión, un cáncer se clasifica como in situ cuando las células malignas están presentes como un tumor, pero no han metastatizado ni invadido más allá de la capa o el tipo de tejido donde se originó. Por ejemplo, un cáncer de origen epitelial con estas características se denomina carcinoma in situ y se define como aquel que no ha invadido más allá de la membrana basal . En cambio, un carcinoma invasivo sí ha invadido más allá de la membrana basal. Una vez que esto ocurre, el frente de invasión del cáncer muestra varios cambios moleculares que indican una mayor propensión a invadir y metastatizar. [ 3 ]
Conclusión
La migración de células tumorales durante el crecimiento invasivo puede ocurrir tanto a través de células individuales como de grupos celulares. Esta diversidad de tipos de migración celular probablemente conduce al desarrollo de heterogeneidad intratumoral, representada, por ejemplo, en el cáncer de mama, por diferentes estructuras morfológicas: estructuras alveolares, trabeculares y sólidas, y grupos discretos de células tumorales. Se conocen varios mecanismos bioquímicos y genético-moleculares que permiten a las células malignas invadir los tejidos circundantes y adquirir la capacidad de diseminarse más allá del sitio del tumor primario, dando lugar al desarrollo de focos metastásicos secundarios en órganos y tejidos distantes. Sin embargo, aún quedan interrogantes sin explorar sobre una posible relación entre los diferentes tipos de crecimiento celular invasivo y los parámetros de la metástasis linfática y hematógena, las características de la progresión de la enfermedad, así como la eficacia de la terapia elegida. Las soluciones a estos problemas podrían ayudar a determinar el pronóstico de la enfermedad y, posiblemente, a desarrollar nuevos enfoques para el manejo de pacientes con cáncer. [ 2 ]
Véase también
Referencias
- ↑ "Invasión y metástasis" . Cancer Australia . 17 de diciembre de 2014. Consultado el 26 de octubre de 2018 .
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- ↑ Sharma, Mohit; Sah, Parul; Sharma, Sonal Soi; Radhakrishnan, Raghu (mayo de 2013). "Cambios moleculares en el frente invasivo del cáncer oral" . Journal of Oral and Maxillofacial Pathology . 17 (2): 240– 7. doi : 10.4103/0973-029X.119740 . PMC 3830234. PMID 24250086 .
- Patología del cáncer
