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Articulo de referencia

receptor cannabinoide

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Estructuras CB 1 y CB 2

Los receptores cannabinoides , ubicados en todo el cuerpo, forman parte del sistema endocannabinoide de los vertebrados , una clase de receptores de membrana celular pertenecientes a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Como es típico de los receptores acoplados a proteínas G, los receptores cannabinoides contienen siete dominios transmembrana. [ 5 ] Los receptores cannabinoides se activan mediante tres grupos principales de ligandos :

Todos los endocannabinoides y fitocannabinoides son lipofílicos .

Existen dos subtipos conocidos de receptores cannabinoides, denominados CB1 y CB2 . [ 6 ] [ 7 ] El receptor CB1 se expresa principalmente en el cerebro ( sistema nervioso central o "SNC"), pero también en los pulmones , el hígado y los riñones . El receptor CB2 se expresa principalmente en el sistema inmunitario , en las células hematopoyéticas [ 8 ] y en partes del cerebro. [ 9 ]

Las secuencias de proteínas de los receptores CB1 y CB2 son aproximadamente un 44 % similares. [ 10 ] [ 11 ] Si solo se consideran las regiones transmembrana de los receptores, la similitud de aminoácidos entre los dos subtipos de receptores es aproximadamente un 68 %. [ 5 ] Además, se han identificado pequeñas variaciones en cada receptor. Los cannabinoides se unen de forma reversible y estereoselectiva a los receptores cannabinoides. Se han desarrollado cannabinoides selectivos de subtipo que, en teoría, podrían tener ventajas para el tratamiento de ciertas enfermedades como la obesidad. [ 12 ]

Las enzimas implicadas en la biosíntesis/inactivación de los endocannabinoides y en la señalización de los endocannabinoides en general (que involucra objetivos distintos de los receptores de tipo CB1/2) se encuentran en todo el reino animal. [ 13 ]

Descubrimiento

La existencia de receptores cannabinoides en el cerebro se descubrió mediante estudios in vitro en la década de 1980, denominándose al receptor receptor cannabinoide tipo 1 o CB1. [ 14 ] [ 15 ] La secuencia de ADN que codifica un receptor cannabinoide acoplado a proteína G en el cerebro humano se identificó y clonó en 1990. [ 16 ] [ 17 ] Estos descubrimientos llevaron a la determinación en 1993 de un segundo receptor cannabinoide cerebral denominado receptor cannabinoide tipo 2 o CB2. [ 15 ]

Un neurotransmisor para un posible sistema endocannabinoide en el cerebro y el sistema nervioso periférico , la anandamida (del sánscrito 'ananda', que significa ' felicidad '), fue caracterizada por primera vez en 1992, [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] seguida del descubrimiento de otros neurotransmisores de ácidos grasos que se comportan como cannabinoides endógenos con un rango de eficacia de bajo a alto para estimular los receptores CB1 en el cerebro y los receptores CB2 en la periferia. [ 15 ] [ 18 ]

Tipos

CB 1

Se cree que los receptores cannabinoides tipo 1 (CB1 ) son uno de los receptores acoplados a la proteína Gαi más ampliamente expresados ​​en el cerebro. Uno de los mecanismos mediante los cuales funcionan es la supresión de la inhibición inducida por despolarización mediada por endocannabinoides , una forma muy común de señalización retrógrada , en la que la despolarización de una sola neurona induce una reducción en la neurotransmisión mediada por GABA . Los endocannabinoides liberados por la neurona postsináptica despolarizada se unen a los receptores CB1 en la neurona presináptica y causan una reducción en la liberación de GABA debido a la limitada entrada de iones de calcio presinápticos.

También se encuentran en otras partes del cuerpo. Por ejemplo, en el hígado, se sabe que la activación del receptor CB1 aumenta la lipogénesis de novo . [ 21 ]

CB 2

Los receptores CB2 se expresan en las células T del sistema inmunitario , en los macrófagos y las células B , en las células hematopoyéticas y en el cerebro y el SNC (2019). [ 22 ] También tienen una función en los queratinocitos . Asimismo , se expresan en las terminaciones nerviosas periféricas . Estos receptores desempeñan un papel en la antinocicepción , o el alivio del dolor . En el cerebro, se expresan principalmente en las células microgliales , donde su función aún no está clara. Si bien los objetivos celulares y ejecutores más probables de los efectos mediados por el receptor CB2 de los endocannabinoides o agonistas sintéticos son las células inmunitarias y derivadas del sistema inmunitario (por ejemplo, leucocitos , diversas poblaciones de linfocitos T y B, monocitos /macrófagos, células dendríticas , mastocitos , microglía en el cerebro, células de Kupffer en el hígado, astrocitos , etc.), el número de otros objetivos celulares potenciales se está ampliando, incluyendo ahora células endoteliales y de músculo liso, fibroblastos de diversos orígenes, cardiomiocitos y ciertos elementos neuronales de los sistemas nerviosos periférico o central (2011). [ 8 ]

Otro

Desde hace tiempo se sospecha la existencia de receptores cannabinoides adicionales, debido a las acciones de compuestos como el cannabidiol anormal que producen efectos similares a los de los cannabinoides en la presión arterial y la inflamación , pero que no activan ni CB 1 ni CB 2. [ 23 ] [ 24 ] Investigaciones recientes respaldan firmemente la hipótesis de que el receptor de N -araquidonilglicina (NAGly) GPR18 es la identidad molecular del receptor de cannabidiol anormal y, además, sugieren que la NAGly, el metabolito lipídico endógeno de la anandamida ( también conocida como araquidoniletanolamida o AEA), inicia la migración dirigida de la microglía en el SNC a través de la activación de GPR18. [ 25 ] Otros estudios de biología molecular han sugerido que el receptor huérfano GPR55 debería, de hecho, caracterizarse como un receptor cannabinoide, basándose en la homología de secuencia en el sitio de unión. Estudios posteriores demostraron que GPR55 sí responde a los ligandos cannabinoides. [ 26 ] [ 27 ] Este perfil como un receptor distinto no CB 1 /CB 2 que responde a una variedad de ligandos cannabinoides tanto endógenos como exógenos, ha llevado a algunos grupos a sugerir que GPR55 debería categorizarse como el receptor CB 3 , y esta reclasificación podría ocurrir con el tiempo. [ 28 ] Sin embargo, esto se complica por el hecho de que se ha descubierto otro posible receptor cannabinoide en el hipocampo , aunque su gen aún no ha sido clonado, [ 29 ] lo que sugiere que puede haber al menos dos receptores cannabinoides más por descubrir, además de los dos que ya se conocen. Se ha sugerido que GPR119 es un quinto posible receptor cannabinoide, [ 30 ] mientras que la familia PPAR de receptores de hormonas nucleares también puede responder a ciertos tipos de cannabinoides. [ 31 ]

Señalización

Los receptores cannabinoides se activan mediante cannabinoides, generados naturalmente en el organismo ( endocannabinoides ) o introducidos en él como cannabis o un compuesto sintético relacionado. [ 10 ] Se producen respuestas similares cuando se introducen mediante métodos alternativos, solo que en una forma más concentrada que la que se produce de forma natural.

Tras la activación del receptor, se activan múltiples vías de transducción de señales intracelulares . Inicialmente, se pensó que los receptores cannabinoides inhibían principalmente la enzima adenilato ciclasa (y, por lo tanto, la producción de la molécula de segundo mensajero AMP cíclico ) e influían positivamente en los canales de potasio rectificadores internos (=Kir o IRK). [ 32 ] Sin embargo, en diferentes tipos celulares ha surgido un panorama mucho más complejo, que implica otros canales de iones de potasio , canales de calcio , proteína quinasa A y C , Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun y muchos más. [ 32 ] Por ejemplo, en leucocitos primarios humanos, CB2 muestra un perfil de señalización complejo, activando la adenilato ciclasa a través de Gαs estimuladoras junto con la señalización clásica de Gαi , e induce las vías de ERK, p38 y pCREB . [ 33 ]

Sin embargo, no se ha informado de una separación entre los efectos psicotrópicos terapéuticamente indeseables y los clínicamente deseables con los agonistas que se unen a los receptores cannabinoides. El THC , así como los dos principales compuestos endógenos identificados hasta ahora que se unen a los receptores cannabinoides —anandamida y 2-araquidonilglicerol (2-AG)— producen la mayoría de sus efectos al unirse tanto a los receptores cannabinoides CB1 como a los CB2 . Si bien los efectos mediados por CB1 , principalmente en el sistema nervioso central, se han investigado exhaustivamente, los mediados por CB2 no están igualmente bien definidos.

Se ha demostrado que la exposición prenatal al cannabis (EPC) altera el sistema de señalización cannabinoide endógeno fetal. No se ha demostrado que esta alteración afecte directamente al neurodesarrollo ni cause anomalías cognitivas, conductuales o funcionales de por vida, pero puede predisponer a la descendencia a anomalías cognitivas y emocionales alteradas debido a factores posnatales. [ 34 ] Además, la EPC puede alterar la conectividad de los circuitos cerebrales durante el desarrollo fetal y causar modificaciones moleculares significativas en los programas de neurodesarrollo que pueden conducir a trastornos neurofisiológicos y anomalías conductuales. [ 35 ]

Tratamientos con cannabinoides

El tetrahidrocannabinol (THC) sintético se prescribe bajo la DCI dronabinol o con el nombre comercial Marinol para tratar los vómitos y aumentar el apetito , principalmente en personas con SIDA , así como para las náuseas y los vómitos refractarios en personas sometidas a quimioterapia . [ 36 ] El uso de THC sintético se está volviendo más común a medida que sus beneficios conocidos se hacen más evidentes en la industria médica. El THC también es un ingrediente activo en nabiximols , un extracto específico de Cannabis que fue aprobado como medicamento botánico en el Reino Unido en 2010 como aerosol bucal para personas con esclerosis múltiple para aliviar el dolor neuropático , la espasticidad , la vejiga hiperactiva y otros síntomas. [ 37 ]

Ligandos

Afinidad de unión y selectividad de los ligandos cannabinoides:

Véase también

Referencias

  1. ↑ Howlett AC (agosto de 2002). "Los receptores cannabinoides". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 68–69 : 619–31 . doi : 10.1016/S0090-6980(02)00060-6 . PMID 12432948 . 
  2. ↑ Mackie K (mayo de 2008). "Receptores cannabinoides: dónde están y qué hacen" . Journal of Neuroendocrinology . 20 (Supl. 1): 10–4 . doi : 10.1111 /j.1365-2826.2008.01671.x . PMID 18426493. S2CID 20161611 .  
  3. ↑ Graham ES, Ashton JC, Glass M (enero de 2009). "Receptores de cannabinoides: una breve historia y demás" . Frontiers in Bioscience . 14 (14): 944– 57. doi : 10.2741/3288 . PMID 19273110 . 
  4. ↑ Aizpurua-Olaizola O, Elezgarai I, Rico-Barrio I, Zarandona I, Etxebarria N, Usobiaga A (enero 2017). "Dirigirse al sistema endocannabinoide: futuras estrategias terapéuticas" . Descubrimiento de fármacos hoy . 22 (1): 105– 110. doi : 10.1016/j.drudis.2016.08.005 . PMID 27554802 . S2CID 3460960 . Archivado desde el original el 27 de enero de 2023 . Consultado el 19 de octubre de 2022 .  
  5. 1 2 Galiègue S, Mary S, Marchand J, Dussossoy D, Carrière D, Carayon P, et al. (agosto de 1995). "Expresión de receptores cannabinoides centrales y periféricos en tejidos inmunitarios humanos y subpoblaciones de leucocitos" . European Journal of Biochemistry . 232 (1): 54– 61. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20780.x . PMID 7556170 .  
  6. ↑ Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI (agosto de 1990). "Estructura de un receptor cannabinoide y expresión funcional del cDNA clonado". Nature . 346 ( 6284): 561– 4. Bibcode : 1990Natur.346..561M . doi : 10.1038/346561a0 . PMID 2165569. S2CID 4356509 .  
  7. ↑ Gérard CM, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M (octubre de 1991). "Clonación molecular de un receptor cannabinoide humano que también se expresa en los testículos" . The Biochemical Journal . 279 (Pt 1): 129–34 . doi : 10.1042/bj2790129 . PMC 1151556. PMID 1718258 .  
  8. 1 2 Pacher P, Mechoulam R (abril de 2011). "¿La señalización lipídica a través de los receptores cannabinoides 2 forma parte de un sistema protector?" . Progress in Lipid Research . 50 (2): 193– 211. doi : 10.1016/j.plipres.2011.01.001 . PMC 3062638 . PMID 21295074 .  
  9. ↑ Jordan CJ, Xi ZX (marzo de 2019). "Avances en la investigación del receptor cannabinoide CB2 del cerebro: de los genes al comportamiento" . Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 98 : 208–220 . doi : 10.1016/j.neubiorev.2018.12.026 . PMC 6401261. PMID 30611802 .  
  10. 1 2 Latek D, Kolinski M, Ghoshdastider U, Debinski A, Bombolewski R, Plazinska A, et al. (septiembre de 2011). "Modelado de la unión de ligandos a receptores acoplados a proteínas G: cannabinoides CB1, CB2 y adrenérgicos β 2 AR". Journal of Molecular Modeling . 17 (9): 2353– 66. doi : 10.1007/s00894-011-0986-7 . PMID 21365223 . S2CID 28365397 .   
  11. ↑ Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M (septiembre de 1993). "Caracterización molecular de un receptor periférico para cannabinoides". Nature . 365 ( 6441): 61– 5. Bibcode : 1993Natur.365...61M . doi : 10.1038/365061a0 . PMID 7689702. S2CID 4349125 .  
  12. ↑ Kyrou I, Valsamakis G, Tsigos C (noviembre de 2006). "El sistema endocannabinoide como objetivo para el tratamiento de la obesidad visceral y el síndrome metabólico". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1083 ( 1): 270– 305. Bibcode : 2006NYASA1083..270K . doi : 10.1196/annals.1367.024 . PMID 17148745. S2CID 23486551 .  
  13. ↑ Elphick MR (diciembre de 2012). "La evolución y la neurobiología comparada de la señalización endocannabinoide" . Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B, Ciencias Biológicas . 367 ( 1607): 3201–15 . doi : 10.1098/rstb.2011.0394 . PMC 3481536. PMID 23108540 .  
  14. ↑ Elphick MR, Egertová M (marzo de 2001). "La neurobiología y evolución de la señalización cannabinoide" . Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B, Ciencias Biológicas ( Revisión). 356 (1407): 381– 408. doi : 10.1098/rstb.2000.0787 . PMC 1088434. PMID 11316486 .  
  15. 1 2 3 Pertwee RG (enero de 2006). "Farmacología de los cannabinoides: los primeros 66 años" . British Journal of Pharmacology (Revisión). 147 (Supl. 1): S163–71. doi : 10.1038/sj.bjp.0706406 . PMC 1760722. PMID 16402100 .  
  16. ↑ Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI (agosto de 1990). "Estructura de un receptor cannabinoide y expresión funcional del cDNA clonado". Nature . 346 ( 6284): 561– 4. Bibcode : 1990Natur.346..561M . doi : 10.1038/346561a0 . PMID 2165569. S2CID 4356509 .  
  17. ↑ Howlett AC, Barth F, Bonner TI, Cabral G, Casellas P, Devane WA, et al. (junio de 2002). "Unión Internacional de Farmacología. XXVII. Clasificación de los receptores cannabinoides". Pharmacological Reviews (Revisión). 54 (2): 161– 202. doi : 10.1124/pr.54.2.161 . PMID 12037135 . S2CID 8259002 .   
  18. 1 2 Mechoulam R, Fride E (1995). "El camino sin pavimentar hacia los ligandos cannabinoides endógenos del cerebro, las anandamidas". En Pertwee RG (ed.). Receptores cannabinoides (Revisión). Boston: Academic Press. págs. 233–258 . ISBN  978-0-12-551460-6.
  19. ↑ Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, et al. (diciembre de 1992). "Aislamiento y estructura de un componente cerebral que se une al receptor cannabinoide". Science . 258 (5090): 1946– 9. Bibcode : 1992Sci...258.1946D . doi : 10.1126/science.1470919 . PMID 1470919 .  
  20. ↑ Hanus LO (agosto de 2007). "Descubrimiento y aislamiento de anandamida y otros endocannabinoides". Química y Biodiversidad . 4 (8): 1828– 41. doi : 10.1002/cbdv.200790154 . PMID 17712821. S2CID 745528 .  
  21. ↑ Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, Liu J, Radaeva S, Bátkai S, et al. (mayo de 2005). "La activación de los endocannabinoides en los receptores CB1 hepáticos estimula la síntesis de ácidos grasos y contribuye a la obesidad inducida por la dieta" . The Journal of Clinical Investigation . 115 (5): 1298–305 . doi : 10.1172/JCI23057 . PMC 1087161. PMID 15864349 .   
  22. ↑ Onaivi J (2019). "Componentes del sistema endocannabinoide: descripción general y distribución tisular" . En Bukiya A (ed.). Avances recientes en fisiología y patología de los cannabinoides . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 1162. Cham.: Springer. pp. 1–12 . doi : 10.1007/978-3-030-21737-2_1 . ISBN   978-3-030-21736-5. PMID 31332731 . S2CID 198172390 . Archivado del original el 20 de abril de 2023 . Recuperado el 19 de octubre de 2021 .  
  23. ↑ Járai Z, Wagner JA, Varga K, Lake KD, Compton DR, Martin BR, et al. (noviembre de 1999). "Vasodilatación mesentérica inducida por cannabinoides a través de un sitio endotelial distinto de los receptores CB1 o CB2" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (24): 14136– 41. Bibcode : 1999PNAS...9614136J . doi : 10.1073/pnas.96.24.14136 . PMC 24203. PMID 10570211 .   
  24. ↑ McHugh D, Tanner C, Mechoulam R, Pertwee RG, Ross RA (febrero de 2008). "Inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos humanos por cannabinoides endógenos y fitocannabinoides: evidencia de un sitio distinto de CB1 y CB2". Farmacología molecular . 73 (2): 441– 50. doi : 10.1124/mol.107.041863 . PMID 17965195. S2CID 15182303 .  
  25. ↑ McHugh D, Hu SS, Rimmerman N, Juknat A, Vogel Z, Walker JM, Bradshaw HB (marzo de 2010). " La N-araquidonilglicina, un lípido endógeno abundante, impulsa potentemente la migración celular dirigida a través de GPR18, el supuesto receptor anormal de cannabidiol" . BMC Neuroscience . 11 : 44. doi : 10.1186/1471-2202-11-44 . PMC 2865488. PMID 20346144 .  
  26. ↑ Ryberg E, Larsson N, Sjögren S, Hjorth S, Hermansson NO, Leonova J, et al. (diciembre de 2007). " El receptor huérfano GPR55 es un nuevo receptor cannabinoide" . British Journal of Pharmacology . 152 (7): 1092–101 . doi : 10.1038/sj.bjp.0707460 . PMC 2095107. PMID 17876302 .   
  27. ↑ Johns DG, Behm DJ, Walker DJ, Ao Z, Shapland EM, Daniels DA, et al. (noviembre de 2007). "El nuevo receptor endocannabinoide GPR55 es activado por cannabinoides atípicos pero no media sus efectos vasodilatadores" . British Journal of Pharmacology . 152 (5): 825–31 . doi : 10.1038/ sj.bjp.0707419 . PMC 2190033. PMID 17704827 .   
  28. ↑ Overton HA, Babbs AJ, Doel SM, Fyfe MC, Gardner LS, Griffin G, et al. (marzo de 2006). "Desorfanización de un receptor acoplado a proteína G para oleoiletanolamida y su uso en el descubrimiento de agentes hipofágicos de molécula pequeña" . Cell Metabolism . 3 (3): 167–75 . doi : 10.1016/j.cmet.2006.02.004 . PMID 16517404 .  
  29. ↑ de Fonseca FR, Schneider M (junio de 2008). "El sistema cannabinoide endógeno y la adicción a las drogas: 20 años después del descubrimiento del receptor CB1" ( PDF) . Addiction Biology . 13 (2): 143–6 . doi : 10.1111/j.1369-1600.2008.00116.x . PMID 18482429. S2CID 205400322. Archivado del original (PDF) el 18 de julio de 2011.  
  30. ↑ Brown AJ (noviembre de 2007). " Nuevos receptores cannabinoides" . British Journal of Pharmacology . 152 (5): 567– 75. doi : 10.1038/sj.bjp.0707481 . PMC 2190013. PMID 17906678 .  
  31. ↑ O'Sullivan SE (junio de 2016). "Actualización sobre la activación de PPAR por cannabinoides" . British Journal of Pharmacology . 173 (12): 1899–910 . doi : 10.1111/bph.13497 . PMC 4882496. PMID 27077495 .  
  32. 1 2 Demuth DG, Molleman A (enero de 2006). "Señalización de cannabinoides". Life Sciences . 78 (6): 549– 63. doi : 10.1016/j.lfs.2005.05.055 . PMID 16109430 . 
  33. ↑ Saroz Y, Kho DT, Glass M, Graham ES, Grimsey NL (octubre de 2019). "El receptor cannabinoide 2 (CB2) señaliza a través de G-alfa-s e induce la secreción de citocinas IL-6 e IL-10 en leucocitos primarios humanos" . ACS Pharmacology & Translational Science . 2 (6): 414– 428. doi : 10.1021/acsptsci.9b00049 . PMC 7088898. PMID 32259074 .  
  34. ↑ Richardson KA, Hester AK, McLemore GL (2016). "Exposición prenatal al cannabis: el "primer golpe" al sistema endocannabinoide". Revisión. Neurotoxicología y teratología . 58 : 5–14 . doi : 10.1016/j.ntt.2016.08.003 . PMID 27567698. S2CID 5656802 .  
  35. ↑ Calvigioni D, Hurd YL, Harkany T, Keimpema E (octubre de 2014). "Sustratos neuronales y consecuencias funcionales de la exposición prenatal al cannabis" . Revisión. European Child & Adolescent Psychiatry . 23 (10): 931– 41. doi : 10.1007/s00787-014-0550-y . PMC 4459494. PMID 24793873 .  
  36. ↑ Badowski ME (septiembre de 2017). "Una revisión de los cannabinoides orales y la marihuana medicinal para el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia: un enfoque en la variabilidad farmacocinética y la farmacodinámica" . Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 80 (3): 441– 449. doi : 10.1007/s00280-017-3387-5 . PMC 5573753. PMID 28780725 .  
  37. ↑ "Sativex Oromucosal Spray - Resumen de las características del producto" . Compendio electrónico de medicamentos del Reino Unido. Marzo de 2015. Archivado del original el 22 de agosto de 2016. Consultado el 9 de octubre de 2017 .
  38. ↑ "Base de datos PDSP - UNC" . Archivado del original el 8 de noviembre de 2013. Consultado el 11 de junio de 2013 .
  39. ^ Korte G, Dreiseitel A, Schreier P, Oehme A, Locher S, Geiger S, et al. (Enero de 2010). "Afinidad de las catequinas del té por los receptores cannabinoides humanos". Fitomedicina . 17 (1): 19– 22. doi : 10.1016/j.phymed.2009.10.001 . PMID 19897346 .  
  40. ↑ Ligresti A, Villano R, Allarà M, Ujváry I, Di Marzo V (agosto de 2012). "Kavalactonas y el sistema endocannabinoide: la yangonina derivada de plantas es un nuevo ligando del receptor CB₁". Investigación farmacológica . 66 (2): 163– 9. doi : 10.1016/j.phrs.2012.04.003 . PMID 22525682 . 
  41. ↑ Patente WO 200128557   , Makriyannis A , Deng H, "Derivados de indol canabimiméticos", otorgada el 7 de junio de 2001. 
  42. 1 2 Patente estadounidense 7241799   , Makriyannis A, Deng H, "Derivados de indol cannabimiméticos", otorgada el 10 de julio de 2007 
  43. ↑ Frost JM, Dart MJ, Tietje KR, Garrison TR, Grayson GK, Daza AV, et al. (enero de 2010). "Indol-3-ilcicloalquil cetonas: efectos de las variaciones de la cadena lateral de indol sustituida en N1 sobre la actividad del receptor cannabinoide CB(2)". Journal of Medicinal Chemistry . 53 (1): 295– 315. doi : 10.1021/jm901214q . PMID 19921781 .  
  44. 1 2 3 Aung MM, Griffin G, Huffman JW, Wu M, Keel C, Yang B, et al. (agosto de 2000). "Influencia de la longitud de la cadena alquílica N-1 de los indoles canabimiméticos sobre la unión a los receptores CB(1) y CB(2)". Drug and Alcohol Dependence . 60 (2): 133– 40. doi : 10.1016/S0376-8716(99)00152-0 . PMID 10940540 .