GPR55

El receptor acoplado a proteína G 55, también conocido como GPR55, es un receptor acoplado a proteína G que en humanos está codificado por el gen GPR55 . ^{[ 5 ]}

GPR55, junto con GPR119 y GPR18 , han sido implicados como nuevos receptores cannabinoides . ^{[ 6 ] [ 7 ]}

El GPR55 fue identificado y clonado por primera vez en 1999. ^{[ 8 ]} Posteriormente, mediante un análisis in silico, se identificó como un posible receptor cannabinoide debido a una secuencia de aminoácidos similar en la región de unión. ^{[ 9 ]} Grupos de investigación de GlaxoSmithKline y AstraZeneca caracterizaron el receptor exhaustivamente, ya que se esperaba que fuera responsable de las propiedades hipotensoras de los cannabinoides. El GPR55 se activa, en efecto, por cannabinoides endógenos y exógenos, como los cannabinoides vegetales y sintéticos, pero los ratones knockout de GPR-55 generados por un grupo de investigación de GlaxoSmithKline no mostraron alteraciones en la regulación de la presión arterial tras la administración del derivado de cannabidiol , el cannabidiol anormal . ^{[ 10 ]}

GPR55 está acoplado a la proteína G G ₁₃ y la activación del receptor conduce a la estimulación de rhoA , cdc42 y rac1 . ^{[ 11 ]}

El GPR55 es activado por los fitocannabinoides Δ ⁹ -THC y CBD, ^{[ 12 ]} así como por los endocannabinoides anandamida , 2-AG y éter de noladina en el rango nanomolar bajo. Los exocannabinoides como el cannabinoide sintético CP-55940 también pueden activar el receptor ^{[ 12 ]} mientras que el análogo de cannabinoide estructuralmente no relacionado WIN 55,212-2 no logra activar el receptor. ^{[ 10 ]} Investigaciones recientes sugieren que el lisofosfatidilinositol y su derivado 2-araquidonilo, el 2-araquidonil lisofosfatidilinositol (2-ALPI), pueden ser los ligandos endógenos del GPR55 ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} y el receptor parece ser un posible objetivo para el tratamiento de la inflamación y el dolor, al igual que otros receptores cannabinoides. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Este perfil como un receptor distinto no CB ₁ /CB ₂ que responde a una variedad de ligandos cannabinoides tanto endógenos como exógenos ha llevado a algunos grupos a sugerir que GPR55 debería ser categorizado como el receptor CB ₃ , y esta reclasificación puede ocurrir con el tiempo. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} Sin embargo, esto se complica por el hecho de que se ha descubierto otro posible receptor CB ₃ en el hipocampo , aunque su gen aún no ha sido clonado, ^{[ 22 ]} lo que sugiere que puede haber al menos cuatro receptores cannabinoides que eventualmente serán caracterizados.

La evidencia acumulada durante los últimos años sugiere que GPR55 desempeña un papel relevante en el cáncer y abre la posibilidad de considerar este receptor huérfano como una nueva diana terapéutica y un biomarcador potencial en oncología. ^{[ 23 ]}

Agonistas

Entre los ligandos que se ha descubierto que se unen a GPR55 como agonistas se incluyen:

• Lisofosfatidilinositol
• 2-araquidonil lisofosfatidilinositol
• Cannabidiol anormal (Abn-CBD)
• AM-251 (también antagonista de _CB1 )
• CP 55.940
• GSK-319,197
• GSK-494,581 - también inhibidor del transportador de glicina 1 ^{[ 24 ]}
• GSK-522,373
• O-1602
• Δ ⁹ -Tetrahidrocannabinol ^{[ 12 ]}
• Tetrahidrocannabivarina (THCV)
• 2-araquidonilglicerol (2-AG) ^{[ 12 ]}
• Éter de Noladin
• oleoiletanolamida
• Palmitoiletanolamida
• PACAP ^{[ 25 ]}
• ML-184, ML-185 y ML-186 ^{[ 26 ]}

Antagonistas

• CID-16020046 - agonista inverso del GPR55
• O-1918
• ML-191, ML-192 y ML-193 ^{[ 26 ]}
• PSB-SB-487 y PSB-SB-1203 ^{[ 27 ]}
• Cannabidiol ^{[ 12 ]}
• KLS-13019 ^{[ 28 ]}

El papel fisiológico de GPR55 no está claro. Los ratones con una deleción dirigida del gen GPR55 no muestran un fenotipo específico . ^{[ 10 ]} GPR55 se expresa ampliamente en el cerebro, especialmente en el cerebelo . Se expresa en el yeyuno y el íleon , pero aparentemente no de forma más generalizada en la periferia. ^{[ 12 ]} Los osteoblastos y osteoclastos expresan GPR55 y se ha demostrado que esto regula la función de las células óseas. ^{[ 29 ]}