Coenzima Q – citocromo c reductasa

La coenzima Q  : citocromo c – oxidorreductasa , a veces llamada complejo citocromo bc ₁ , y otras veces complejo III , es el tercer complejo en la cadena de transporte de electrones ( EC 1.10.2.2 ), que juega un papel crítico en la generación bioquímica de ATP ( fosforilación oxidativa ). El complejo III es una proteína transmembrana multisubunitaria codificada tanto por el genoma mitocondrial ( citocromo b ) como por el genoma nuclear (todas las demás subunidades). El complejo III está presente en las mitocondrias de todos los animales y todos los eucariotas aerobios y en las membranas internas de la mayoría de las bacterias . Las mutaciones en el complejo III causan intolerancia al ejercicio , así como trastornos multisistémicos. El complejo bc1 contiene 11 subunidades: 3 subunidades respiratorias (citocromo b, citocromo c ₁ , proteína de Rieske ), 2 proteínas centrales y 6 proteínas de bajo peso molecular .

La ubiquinol-citocromo c reductasa cataliza la reacción química.

QH ₂ + 2 ferricitocromo c${\displaystyle \rightleftharpoons }$Q + 2 ferrocitocromo c + 2 H ⁺

Así, los dos sustratos de esta enzima son quinol (QH ₂ ) y ferri- (Fe ³⁺ ) citocromo c , mientras que sus 3 productos son quinona (Q), ferro- (Fe ²⁺ ) citocromo c y H ⁺ .

Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , específicamente a aquellas que actúan sobre difenoles y sustancias relacionadas como donadores, con un citocromo como aceptor. Esta enzima participa en la fosforilación oxidativa . Posee cuatro cofactores : citocromo c1 _{, citocromo b-562, citocromo b-566 y una} ferredoxina de hierro 2 del tipo Rieske.

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es ubiquinol:ferricitocromo-c oxidorreductasa . Otros nombres de uso común incluyen:

En comparación con las otras subunidades principales de bombeo de protones de la cadena de transporte de electrones , el número de subunidades encontradas puede ser pequeño, tan pequeño como tres cadenas polipeptídicas. Este número aumenta, y se encuentran once subunidades en animales superiores. ^{[ 2 ]} Tres subunidades tienen grupos prostéticos . La subunidad del citocromo b tiene dos hemo de tipo b ( b _L y b _H ), la subunidad del citocromo c tiene un hemo de tipo c ( c ₁ ), y la subunidad de la proteína de hierro-azufre de Rieske (ISP) tiene un grupo hierro-azufre de dos hierros, dos azufres (2Fe•2S).

Estructuras del complejo III: PDB : 1KYO ​,PDB : 1L0L

En los vertebrados, el complejo bc1 _, o Complejo III, contiene 11 subunidades: 3 subunidades respiratorias, 2 proteínas centrales y 6 proteínas de bajo peso molecular. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Los complejos proteobacterianos pueden contener tan solo tres subunidades. ^{[ 5 ]}

Cataliza la reducción del citocromo c mediante la oxidación de la coenzima Q (CoQ) y el bombeo concomitante de 4 protones desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana:

QH ₂ + 2 citocromo c (Fe ^III ) + 2 H ⁺ _in → Q + 2 citocromo c (Fe ^II ) + 4 H ⁺ _out

En el proceso llamado ciclo Q , ^{[ 6 ] [ 7 ]} se consumen dos protones de la matriz (M), se liberan cuatro protones en el espacio intermembrana (IM) y se pasan dos electrones al citocromo c .

El mecanismo de reacción del complejo III (citocromo bc1, coenzima Q: citocromo c oxidorreductasa) se conoce como el ciclo de la ubiquinona ("Q"). En este ciclo, cuatro protones se liberan hacia el lado positivo "P" (espacio intermembrana), pero solo dos se incorporan desde el lado negativo "N" (matriz). Como resultado, se forma un gradiente de protones a través de la membrana. En la reacción global, dos ubiquinoles se oxidan a ubiquinonas y una ubiquinona se reduce a ubiquinol . En el mecanismo completo, dos electrones se transfieren de ubiquinol a ubiquinona, a través de dos intermediarios del citocromo c.

En general :

• 2 x QH ₂ oxidado a Q
• 1 x Q reducido a QH ₂
• 2 x Citocromo c reducido
• Se liberan 4 x H ⁺ en el espacio intermembrana
• 2 x H ⁺ recogidos de la matriz

La reacción se desarrolla según los siguientes pasos:

Ronda 1 :

1. El citocromo b se une a un ubiquinol y a una ubiquinona.
2. El centro 2Fe/2S y el grupo hemo B _L extraen cada uno un electrón del ubiquinol unido, liberando dos protones en el espacio intermembrana.
3. Un electrón se transfiere al citocromo c ₁ desde el centro 2Fe/2S, mientras que otro se transfiere del hemo B _L al hemo B _H.
4. El citocromo c ₁ transfiere su electrón al citocromo c (que no debe confundirse con el citocromo c1), y el hemo B _H transfiere su electrón a una ubiquinona cercana, lo que da como resultado la formación de una ubisemiquinona.
5. El citocromo c se difunde. El primer ubiquinol (ahora oxidado a ubiquinona) se libera, mientras que la semiquinona permanece unida.

Ronda 2 :

1. Un segundo ubiquinol se une al citocromo b.
2. El centro 2Fe/2S y el grupo hemo B _L extraen cada uno un electrón del ubiquinol unido, liberando dos protones en el espacio intermembrana.
3. Un electrón se transfiere al citocromo c ₁ desde el centro 2Fe/2S, mientras que otro se transfiere del hemo B _L al hemo B _H.
4. El citocromo c ₁ transfiere entonces su electrón al citocromo c , mientras que la semiquinona cercana producida en la ronda 1 capta un segundo electrón del hemo B _H , junto con dos protones de la matriz.
5. El segundo ubiquinol (ahora oxidado a ubiquinona), junto con el ubiquinol recién formado, se liberan. ^{[ 8 ]}

Existen tres grupos distintos de inhibidores del Complejo III.

• La antimicina A se une al sitio Q _i e inhibe la transferencia de electrones en el Complejo III desde el hemo b _H ​​al Q oxidado (inhibidor del sitio Qi).
• El mixotiazol y la estigmatelina se unen al sitio Q _o e inhiben la transferencia de electrones del QH ₂ reducido a la proteína de hierro-azufre de Rieske. El mixotiazol y la estigmatelina se unen a cavidades distintas pero superpuestas dentro del sitio Q _o .
  • El mixotiazol se une más cerca del citocromo bL (por lo que se le denomina un inhibidor " proximal ").
  • La estigmatelina se une más lejos del grupo hemo bL y más cerca de la proteína de hierro-azufre de Rieske, con la que interactúa fuertemente.

Algunos se han comercializado como fungicidas (los derivados de la estrobilurina , el más conocido de los cuales es la azoxistrobina ; inhibidores de QoI ) y como agentes antipalúdicos ( atovaquona ). Algunos inhibidores del sitio Qo _se han comercializado como insecticidas ( grupo IRAC 20). ^{[ 9 ]}

Además, la propilhexedrina inhibe la citocromo c reductasa. ^{[ 10 ]}

Una pequeña fracción de electrones abandona la cadena de transporte de electrones antes de llegar al complejo IV . La fuga prematura de electrones al oxígeno da como resultado la formación de superóxido . La relevancia de esta reacción secundaria, por lo demás menor, es que el superóxido y otras especies reactivas de oxígeno son altamente tóxicas y se cree que desempeñan un papel en varias patologías, así como en el envejecimiento (la teoría de los radicales libres del envejecimiento ). ^{[ 11 ]} La fuga de electrones ocurre principalmente en el sitio Q _{o y es estimulada por} la antimicina A. La antimicina A bloquea los hemo b en el estado reducido al impedir su reoxidación en el sitio Q _i , lo que, a su vez, hace que aumenten las concentraciones en estado estacionario de la semiquinona Q o, esta última especie reacciona con el oxígeno _para formar superóxido . Se cree que el efecto del alto potencial de membrana tiene un efecto similar. ^{[ 12 ]} El superóxido producido en el sitio Qo puede liberarse tanto en la matriz mitocondrial ^{[ 13 ] [ 14 ]} como en el espacio intermembrana, donde luego puede llegar al citosol. ^{[ 13 ] [ 15 ]} Esto podría explicarse por el hecho de que el Complejo III podría producir superóxido como HOO ^• permeable a la membrana en lugar de como O ^{− impermeable a la membrana.} ₂ . ^{[ 14 ]}

• MT-CYB : citocromo b codificado por el ADN mitocondrial ; mutaciones asociadas con la intolerancia al ejercicio.
• CYC1 : citocromo c1
• CYCS : citocromo c
• UQCRFS1 : proteína de hierro-azufre de Rieske
• UQCRB : Proteína de unión a ubiquinona, mutación ligada a la deficiencia del complejo III mitocondrial de tipo nuclear 3
• UQCRH : proteína bisagra
• UQCRC2 : Núcleo 2, mutaciones vinculadas a la deficiencia del complejo III mitocondrial, tipo nuclear 5
• UQCRC1 : Núcleo 1
• UQCR : subunidad de 6,4 kDa
• UQCR10 : subunidad de 7,2 kDa
• TTC19 : Subunidad recientemente identificada, mutaciones vinculadas a la deficiencia nuclear tipo 2 del complejo III. Ayuda a eliminar el fragmento N-terminal de UQCRFS1, que de otro modo interferiría con la función del complejo III. ^{[ 16 ]}

Las mutaciones en genes relacionados con el complejo III suelen manifestarse como intolerancia al ejercicio. ^{[ 17 ] [ 18 ]} Se ha informado que otras mutaciones causan displasia septoóptica ^{[ 19 ]} y trastornos multisistémicos. ^{[ 20 ]} Sin embargo, las mutaciones en BCS1L , un gen responsable de la maduración adecuada del complejo III, pueden dar lugar al síndrome de Björnstad y al síndrome GRACILE , que en neonatos son afecciones letales con manifestaciones multisistémicas y neurológicas características de trastornos mitocondriales graves. La patogenicidad de varias mutaciones se ha verificado en sistemas modelo como la levadura. ^{[ 21 ]}

Actualmente se desconoce hasta qué punto estas diversas patologías se deben a déficits bioenergéticos o a una sobreproducción de superóxido .

• Respiración celular
• Centro de reacción fotosintética

• 
  ETC

• Sitio del complejo citocromo bc1 (Edward A. Berry) en Wayback Machine (archivado el 9 de octubre de 2006) _en lbl.gov
• Sitio del complejo citocromo bc1 (Antony R. Crofts) _Archivado el 17 de septiembre de 2007 en Wayback Machine en uiuc.edu
• Enlace obsoleto en archive.today (archivado el 27 de agosto de 1999) en scripps.edu
• Modelo molecular interactivo del complejo III en Wayback Machine (archivado el 12 de enero de 2009) (Requiere MDL Chime )
• Orientación de proteínas en membranas (familias/superfamilia-3 ) de la Universidad de Michigan: posiciones calculadas de bc1 y complejos relacionados en membranas.
• Coenzima Q-citocromo c reductasa en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• #124000 DEFICIENCIA DEL COMPLEJO III MITOCONDRIAL, TIPO NUCLEAR 1; MC3DN1 en OMIM ; enumera todos los demás tipos de deficiencia del complejo III.