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Infección por Clostridioides difficile

La infección por Clostridioides difficile [ 5 ] ( CDI o C-diff ), anteriormente conocida como infección por Clostridium difficile , es una infección sintomática causada por laba...

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La infección por Clostridioides difficile [ 5 ] ( CDI o C-diff ), anteriormente conocida como infección por Clostridium difficile , es una infección sintomática causada por labacteria formadora de esporas Clostridioides difficile . [ 6 ] Los síntomas incluyen diarrea acuosa , fiebre, náuseas y dolor abdominal . [ 1 ] Representa aproximadamente el 20% de los casos de diarrea asociada a antibióticos . [ 1 ] Los antibióticos pueden contribuir a cambios perjudiciales en la microbiota intestinal ; específicamente, disminuyen la absorción de ácidos grasos de cadena corta, lo que produce diarrea osmótica o acuosa. [ 7 ] Las complicaciones pueden incluir colitis pseudomembranosa , megacolon tóxico , perforación del colon y sepsis . [ 1 ]

La infección por Clostridioides difficile se transmite por esporas bacterianas presentes en las heces . [ 1 ] Las superficies pueden contaminarse con las esporas, y la propagación continúa a través de las manos del personal sanitario. [ 1 ] Los factores de riesgo de infección incluyen el uso de antibióticos o inhibidores de la bomba de protones , la hospitalización, la hipoalbuminemia , [ 8 ] otros problemas de salud y la edad avanzada. [ 1 ] El diagnóstico se realiza mediante cultivo de heces o pruebas para detectar el ADN o las toxinas de la bacteria . [ 1 ] Si una persona da positivo pero no presenta síntomas, la afección se conoce como colonización por C. difficile en lugar de infección. [ 1 ]

Las medidas de prevención incluyen la limpieza terminal de las habitaciones en los hospitales, la limitación del uso de antibióticos y las campañas de lavado de manos en los hospitales. [ 2 ] El desinfectante de manos a base de alcohol no parece ser eficaz. [ 2 ] La interrupción de los antibióticos puede resultar en la resolución de los síntomas en tres días en aproximadamente el 20% de los infectados. [ 1 ]

Los antibióticos metronidazol , vancomicina o fidaxomicina curarán la infección. [ 1 ] [ 3 ] No se recomienda repetir la prueba después del tratamiento, siempre que los síntomas hayan desaparecido, ya que una persona a menudo puede permanecer colonizada. [ 1 ] Se han reportado recurrencias en hasta el 25% de las personas. [ 9 ] Algunas evidencias preliminares indican que el trasplante de microbiota fecal y los probióticos pueden disminuir el riesgo de recurrencia. [ 2 ] [ 10 ]

colitis pseudomembranosa

Las infecciones por C. difficile ocurren en todas las áreas del mundo. [ 11 ] Alrededor de 453 000 casos ocurrieron en los Estados Unidos en 2011, lo que resultó en 29 000 muertes. [ 2 ] [ 4 ] Las tasas globales de la enfermedad aumentaron entre 2001 y 2016. [ 2 ] [ 11 ] Las infecciones por C. difficile ocurren con más frecuencia en mujeres que en hombres. [ 2 ] La bacteria fue descubierta en 1935 y se encontró que era causante de la enfermedad en 1978. [ 11 ] Los costos atribuibles para la infección por Clostridioides difficile en adultos hospitalizados varían de $4500 a $15 000. [ 12 ] En los Estados Unidos, las infecciones asociadas a la atención médica aumentan el costo de la atención en US$1500 millones cada año. [ 13 ] Aunque C. difficile es una infección común asociada a la atención médica, como máximo el 30 % de las infecciones se transmiten dentro de los hospitales. [ 14 ] La mayoría de las infecciones se adquieren fuera de los hospitales, donde se cree que los medicamentos y un historial reciente de enfermedades diarreicas (por ejemplo, abuso de laxantes o intoxicación alimentaria por salmonelosis ) aumentan el riesgo de colonización. [ 15 ]

colitis pseudomembranosa

Signos y síntomas

Los signos y síntomas de la infección por C. difficile varían desde diarrea leve hasta inflamación grave del colon que puede poner en peligro la vida . [ 16 ]

En adultos, una regla de predicción clínica encontró que los mejores signos eran diarrea significativa ("aparición reciente de más de tres deposiciones parcialmente formadas o líquidas por período de 24 horas"), exposición reciente a antibióticos, dolor abdominal, fiebre (hasta 40.5  °C o 105  °F) y un olor fétido distintivo en las heces que se asemeja al estiércol de caballo. [ 17 ] En una población hospitalaria, el tratamiento antibiótico previo más diarrea o dolor abdominal tuvo una sensibilidad del 86% y una especificidad del 45%. [ 18 ] En este estudio con una prevalencia de ensayos de citotoxina positivos del 14%, el valor predictivo positivo fue del 18% y el valor predictivo negativo fue del 94%.

En los niños, el síntoma más frecuente de una infección por C. difficile es diarrea acuosa con al menos tres deposiciones al día durante dos o más días, que puede ir acompañada de fiebre, pérdida de apetito, náuseas y/o dolor abdominal. [ 19 ] Quienes padecen una infección grave también pueden desarrollar una inflamación grave del colon y presentar poca o ninguna diarrea.

Causa

Cómo se propaga el Clostridium difficile

La infección por la bacteria C. difficile es la responsable de la diarrea causada por C. difficile .

C. difficile

Bacilos individuales de C. difficile con forma de baqueta vistos mediante microscopía electrónica de barrido.
Colonias de C. difficile en una placa de agar sangre

Las bacterias del género Clostridium son bacterias móviles anaerobias , omnipresentes en la naturaleza y especialmente frecuentes en el suelo. Al microscopio, se observan como células largas e irregulares (a menudo con forma de baqueta o huso) con una protuberancia en sus extremos. Mediante tinción de Gram , las células de C. difficile son grampositivas y muestran un crecimiento óptimo en agar sangre a temperatura corporal humana en ausencia de oxígeno . Ante el estrés, las bacterias producen esporas que pueden tolerar condiciones extremas que las bacterias activas no pueden soportar. [ 20 ]

C. difficile puede colonizar el colon humano sin síntomas; aproximadamente entre el 2 % y el 5 % de la población adulta son portadores, aunque esto varía considerablemente según la demografía . [ 20 ] El riesgo de colonización se ha relacionado con antecedentes de enfermedades diarreicas no relacionadas (por ejemplo, abuso de laxantes e intoxicación alimentaria por salmonelosis o infección por Vibrio cholerae ). [ 15 ]

Las cepas patógenas de C. difficile producen múltiples toxinas . [ 21 ] Las mejor caracterizadas son la enterotoxina ( toxina A de C. diff ) y la citotoxina ( toxina B de C. diff ), las cuales pueden producir diarrea e inflamación en las personas infectadas. Sus contribuciones relativas han sido objeto de debate. [ 20 ] Las toxinas A y B son glucosiltransferasas que actúan sobre la familia Rho de GTPasas , inactivándolas . La toxina B (citotoxina) induce la despolimerización de la actina mediante un mecanismo correlacionado con una disminución en la ADP-ribosilación de las proteínas Rho de unión a GTP de bajo peso molecular. [ 22 ] También se ha descrito otra toxina, la toxina binaria . Su papel en la enfermedad no se comprende completamente. [ 23 ]

El tratamiento antibiótico de las infecciones por C. difficile puede ser difícil, debido tanto a la resistencia a los antibióticos como a factores fisiológicos de la bacteria (formación de esporas, efectos protectores de la pseudomembrana). [ 20 ] En 2005 se informó de la aparición de una nueva cepa altamente tóxica de C. difficile resistente a antibióticos fluoroquinolonas como la ciprofloxacina y la levofloxacina , que supuestamente causa brotes geográficamente dispersos en Norteamérica. [ 24 ] Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU . en Atlanta advirtieron de la aparición de una cepa epidémica con mayor virulencia, resistencia a los antibióticos o ambas. [ 25 ]

C. difficile se transmite de persona a persona por vía fecal-oral . El microorganismo forma esporas termorresistentes que no se eliminan con desinfectantes de manos a base de alcohol ni con la limpieza rutinaria de superficies. Por lo tanto, estas esporas sobreviven en entornos clínicos durante largos períodos. Debido a esto, la bacteria puede cultivarse a partir de casi cualquier superficie. Una vez ingeridas, su resistencia a los ácidos les permite atravesar el estómago sin sufrir daños. Al exponerse a los ácidos biliares , germinan y se multiplican en células vegetativas en el colon. La presencia del ácido biliar desoxicólico en el ambiente intestinal puede promover la inducción de la formación de biopelículas de C. difficile . [ 26 ] Las personas sin antecedentes de trastornos gastrointestinales debido al uso de antibióticos o enfermedades diarreicas tienen menos probabilidades de colonizarse por C. difficile . [ 15 ]

En 2005, el análisis molecular permitió identificar la cepa de C. difficile caracterizada como grupo BI mediante análisis de endonucleasas de restricción , como tipo NAP1 de campo pulsado norteamericano mediante electroforesis en gel de campo pulsado y como ribotipo 027; la terminología diversa refleja las técnicas predominantes utilizadas para la tipificación epidemiológica. Esta cepa se denomina C. difficile BI/NAP1/027. [ 27 ]

Factores de riesgo

antibióticos

La colitis por C. difficile se asocia más fuertemente con el uso de estos antibióticos: fluoroquinolonas , cefalosporinas y clindamicina . [ 28 ]

Algunas investigaciones sugieren que el uso rutinario de antibióticos en la cría de ganado está contribuyendo a brotes de infecciones bacterianas como C. difficile . [ 29 ]

Entorno sanitario

Las personas se infectan con mayor frecuencia en hospitales , residencias de ancianos [ 30 ] u otras instituciones médicas, aunque la infección fuera de los entornos médicos está aumentando. Las personas pueden desarrollar la infección si tocan objetos o superficies contaminadas con heces y luego se tocan la boca o las membranas mucosas. Los trabajadores de la salud podrían propagar la bacteria o contaminar superficies a través del contacto con las manos. [ 31 ] Se estima que la tasa de adquisición de C. difficile es del 13 % en aquellos con estancias hospitalarias de hasta dos semanas, y del 50 % en estancias de más de cuatro semanas. [ 32 ]

La hospitalización prolongada o la residencia en un hogar de ancianos durante el año anterior son factores de riesgo independientes para una mayor colonización . [ 33 ]

Medicamentos supresores de ácido

El aumento de las tasas de infección por C. difficile adquirida en la comunidad se asocia con el uso de medicamentos para suprimir la producción de ácido gástrico : los antagonistas de los receptores H2 aumentaron el riesgo 1,5 veces, y los inhibidores de la bomba de protones 1,7 veces con el uso una vez al día y 2,4 veces con el uso más de una vez al día. [ 34 ] [ 35 ] También se ha encontrado un mayor riesgo de infección recurrente por C. difficile con el uso de supresión del ácido gástrico en estudios observacionales, con una tasa del 22,1%, en comparación con los pacientes sin supresión del ácido gástrico que tienen una tasa del 17,3% de CDI recurrente. [ 36 ]

Enfermedades diarreicas

Las personas con antecedentes recientes de diarrea tienen mayor riesgo de colonizarse por C. difficile al exponerse a esporas, incluyendo el abuso de laxantes y patógenos gastrointestinales. [ 15 ] Se cree que las alteraciones que aumentan la motilidad intestinal elevan transitoriamente la concentración de azúcares dietéticos disponibles, lo que permite que C. difficile prolifere y se establezca en el intestino. [ 37 ] Aunque no todos los eventos de colonización conducen a la enfermedad, los portadores asintomáticos permanecen colonizados durante años. [ 15 ] Durante este tiempo, la abundancia de C. difficile varía considerablemente de un día a otro, causando períodos de mayor excreción que podrían contribuir sustancialmente a las tasas de infección adquiridas en la comunidad. [ 15 ]

Otro

Como resultado de la supresión de bacterias beneficiosas, debido a la pérdida de su fuente de alimento, el uso prolongado de una dieta elemental aumenta el riesgo de desarrollar una infección por C. difficile . [ 38 ] Los niveles bajos de albúmina sérica son un factor de riesgo para el desarrollo de la infección por C. difficile y, en caso de infección, para la enfermedad grave. [ 39 ] [ 40 ] Los efectos protectores de la albúmina sérica pueden estar relacionados con la capacidad de esta proteína para unirse a las toxinas A y B de C. difficile , lo que dificulta su entrada en los enterocitos. [ 40 ]

La enfermedad renal crónica (ERC) se ha identificado como un factor de riesgo en el desarrollo de una infección por C. difficile . [ 41 ] [ 42 ] Los pacientes con ERC tienen un mayor riesgo de infección inicial y recurrente, así como una mayor probabilidad de infección grave, que aquellos sin ERC. [ 43 ] Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) también tienen un mayor riesgo de infección y un estudio reciente sugiere que pueden tener una infección intermitente por C. difficile enmascarada por los síntomas de la EII, por lo que se debe considerar la realización de pruebas en pacientes con cambios en la actividad de la enfermedad. [ 44 ]

Fisiopatología

El uso de antibióticos sistémicos, incluyendo penicilinas/cefalosporinas de amplio espectro, fluoroquinolonas y clindamicina, altera la microbiota intestinal normal. En particular, cuando el antibiótico elimina otras bacterias competidoras en el intestino, las bacterias restantes tendrán menos competencia por el espacio y los nutrientes. El efecto neto es permitir un crecimiento más extenso de lo normal de ciertas bacterias. C. difficile es un ejemplo de este tipo de bacteria. Además de proliferar en el intestino, C. difficile también produce toxinas . Sin la toxina A o la toxina B, C. difficile puede colonizar el intestino, pero es poco probable que cause colitis pseudomembranosa. [ 45 ] La colitis asociada con la infección grave forma parte de una reacción inflamatoria, con la "pseudomembrana" formada por una acumulación viscosa de células inflamatorias, fibrina y células necróticas. [ 20 ]

Diagnóstico

Micrografía de una pseudomembrana colónica en la colitis por C. difficile , un tipo de colitis pseudomembranosa, tinción con hematoxilina-eosina.
Imagen endoscópica de colitis pseudomembranosa, con pseudomembranas amarillas visibles en la pared del colon sigmoide.
Colitis pseudomembranosa en la tomografía computarizada

Antes de la aparición de las pruebas para detectar las toxinas de C. difficile , el diagnóstico se realizaba con mayor frecuencia mediante colonoscopia o sigmoidoscopia . La aparición de "pseudomembranas" en la mucosa del colon o el recto es muy sugestiva, pero no diagnóstica de la enfermedad. [ 46 ] Las pseudomembranas están compuestas por un exudado formado por detritos inflamatorios y leucocitos . Aunque la colonoscopia y la sigmoidoscopia todavía se utilizan, actualmente el análisis de heces para detectar la presencia de toxinas de C. difficile es frecuentemente el método diagnóstico de primera línea. Por lo general, solo se analizan dos toxinas —la toxina A y la toxina B—, pero el microorganismo produce varias más. Esta prueba no es 100% precisa, con una tasa considerable de falsos negativos incluso con pruebas repetidas. [ 47 ]

Clasificación

La infección por C. difficile puede clasificarse como CDI no grave, CDI grave y CDI fulminante, dependiendo de los parámetros de creatinina y recuento de glóbulos blancos. [ 48 ]

Ensayo de citotoxicidad

Las toxinas de C. difficile tienen un efecto citopático en cultivos celulares, y la neutralización de cualquier efecto observado con antisueros específicos es el método de referencia práctico para los estudios que investigan nuevas técnicas de diagnóstico de la infección por C. difficile . [ 20 ] El cultivo toxigénico, en el que los organismos se cultivan en medios selectivos y se analiza la producción de toxinas, sigue siendo el método de referencia y es la prueba más sensible y específica, aunque es lenta y laboriosa. [ 49 ]

ELISA de toxinas

La evaluación de las toxinas A y B mediante ensayo inmunoenzimático ( ELISA ) para la toxina A o B (o ambas) tiene una sensibilidad del 63-99% y una especificidad del 93-100%, dependiendo de los ensayos de detección. [ 47 ]

Anteriormente, los expertos recomendaban enviar hasta tres muestras de heces para descartar la enfermedad si las pruebas iniciales eran negativas. La evidencia sugiere que las pruebas repetidas durante el mismo episodio de diarrea tienen un valor limitado y deben desaconsejarse. [ 50 ] La toxina de C. difficile debería eliminarse de las heces de una persona previamente infectada si el tratamiento es efectivo. Muchos hospitales realizan pruebas para la toxina A predominante. Las cepas que expresan solo la toxina B están presentes ahora en muchos hospitales; sin embargo, se deben realizar pruebas para ambas toxinas. [ 51 ] [ 52 ] No realizar pruebas para ambas puede contribuir a un retraso en la obtención de resultados de laboratorio, que a menudo es la causa de una enfermedad prolongada y malos resultados.

Otras pruebas de heces

También se han propuesto como pruebas diagnósticas las mediciones de leucocitos en heces y los niveles de lactoferrina en heces, pero pueden tener una precisión diagnóstica limitada. [ 53 ]

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

Las pruebas de muestras de heces mediante reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real pueden detectar C. difficile aproximadamente el 93% de las veces, y cuando es positivo, es incorrectamente positivo aproximadamente el 3% de las veces. [ 54 ] Esto es más preciso que el cultivo citotoxigénico o el ensayo de citotoxicidad celular. [ 54 ] Otra ventaja es que el resultado se puede obtener en tres horas. [ 54 ] Las desventajas incluyen un costo más alto y el hecho de que la prueba evalúa el gen de la toxina y no la toxina en sí. [ 54 ] Esto último significa que si la prueba se usa sin confirmación, puede ocurrir un sobrediagnóstico. [ 54 ] Las pruebas repetidas pueden ser engañosas, y es muy poco probable que analizar muestras más de una vez cada siete días en personas sin nuevos síntomas proporcione información útil. [ 55 ] La especificidad de la detección es relativamente baja debido a la alta cantidad de casos falsos positivos de infección asintomática. [ 47 ]

Prevención

El aislamiento mediante el alojamiento de las personas en habitaciones privadas es importante para prevenir la propagación de C. difficile . [ 56 ] Las precauciones de contacto son una parte importante de la prevención de la propagación de C. difficile . C. difficile no suele presentarse en personas que no toman antibióticos, por lo que limitar el uso de antibióticos disminuye el riesgo. [ 57 ] 

antibióticos

El método más eficaz para prevenir la infección por C. difficile es la prescripción adecuada de antibióticos . En el ámbito hospitalario, donde la infección por C. difficile es más frecuente, la mayoría de las personas que la desarrollan están expuestas a antibióticos. Si bien se recomienda encarecidamente la prescripción adecuada de antibióticos, aproximadamente el 50 % se considera inapropiada. Esto se observa tanto en hospitales, clínicas, centros comunitarios como en entornos académicos. Se ha demostrado que la disminución de la infección por C. difficile mediante la limitación de antibióticos o la omisión de prescripciones innecesarias, tanto en situaciones de brote como en periodos sin brote, está fuertemente asociada con una reducción de la infección por C. difficile . Además, las reacciones a los medicamentos pueden ser graves: las infecciones por C. difficile fueron la causa más común de eventos adversos relacionados con medicamentos observados en hospitales de EE. UU. en 2011. [ 58 ] En algunas regiones del Reino Unido, la reducción del uso de antibióticos fluoroquinolonas parece conducir a una disminución de las tasas de CDI. [ 59 ]

Probióticos

Algunas evidencias indican que los probióticos pueden ser útiles para prevenir la infección y la recurrencia. [ 60 ] [ 61 ] El tratamiento con Saccharomyces boulardii en aquellos que no están inmunocomprometidos con C. difficile también puede ser útil. [ 62 ] [ 63 ] Inicialmente, en 2010, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América recomendó no utilizarlos debido al riesgo de complicaciones. [ 60 ] [ 62 ] Sin embargo, revisiones posteriores no encontraron un aumento en los efectos adversos con el tratamiento, [ 61 ] y en general el tratamiento parece seguro y moderadamente efectivo para prevenir la diarrea asociada a C. difficile. [ 64 ]

Un estudio en particular halló un "efecto protector" de los probióticos, reduciendo específicamente el riesgo de diarrea asociada a antibióticos (DAA) en un 51 % en 3631 pacientes ambulatorios. No se especificaron los tipos de infecciones en los sujetos. [ 65 ]

Control de infecciones

Se requieren protocolos de infección rigurosos para minimizar el riesgo de transmisión. [ 66 ] Las medidas de control de infecciones, como el uso de guantes y dispositivos médicos no críticos utilizados para una sola persona con infección por C. difficile , son eficaces para la prevención. [ 67 ] Esto funciona al limitar la propagación de C. difficile en el entorno hospitalario. Además, lavarse las manos con agua y jabón eliminará mecánicamente algunas esporas de las manos contaminadas. Los desinfectantes de manos a base de alcohol son ineficaces. [ 68 ] Estas precauciones deben mantenerse entre los pacientes hospitalizados durante al menos 2 días después de que haya cesado la diarrea. [ 69 ]

Se ha demostrado que las toallitas con lejía que contienen 0,55 % de hipoclorito de sodio matan las esporas y previenen la transmisión. [ 70 ] Instalar inodoros con tapa y cerrarla antes de tirar de la cadena también reduce el riesgo de contaminación. [ 71 ]

Quienes padecen infecciones por C. difficile deben estar en habitaciones con otras personas que también padecen la misma infección o solos cuando estén en el hospital. [ 67 ]

Los desinfectantes hospitalarios comunes son ineficaces contra las esporas de C. difficile y pueden promover su formación, pero diversos oxidantes (por ejemplo, solución de hipoclorito de sodio al 1% ) destruyen rápidamente las esporas. [ 72 ] Se ha demostrado que los sistemas de vapor de peróxido de hidrógeno (HPV) utilizados para esterilizar una habitación después de completar el tratamiento reducen las tasas de infección y el riesgo de contagio a otras personas. La incidencia de infección por C. difficile se redujo en un 53% [ 73 ] o un 42% [ 74 ] mediante el uso de HPV. Los dispositivos de limpieza ultravioleta y el personal de limpieza dedicado específicamente a desinfectar las habitaciones de personas con C. difficile después del alta pueden ser eficaces. [ 75 ]

Tratamiento

Es común portar C. difficile sin síntomas. El tratamiento en personas asintomáticas es controvertido. En general, los casos leves no requieren tratamiento específico. [ 3 ] [ 20 ]

Medicamentos

Se utilizan varios antibióticos para C. difficile , y los agentes disponibles son más o menos igualmente efectivos. [ 76 ]

La vancomicina o la fidaxomicina por vía oral se recomiendan generalmente para infecciones leves, moderadas y graves. [ 77 ] También son el tratamiento de primera línea para mujeres embarazadas, especialmente porque el metronidazol puede causar defectos congénitos. [ 78 ] La vancomicina típica  se toma 125 mg cuatro veces al día por vía oral durante 10 días. [ 78 ] [ 48 ] La fidaxomicina se administra en dosis de 200  mg dos veces al día durante 10 días. [ 48 ] También se puede administrar por vía rectal si la persona desarrolla un íleo . [ 77 ]

La fidaxomicina se tolera tan bien como la vancomicina, [ 79 ] y puede tener un menor riesgo de recurrencia. [ 76 ] La fidaxomicina es tan eficaz como la vancomicina en aquellos con enfermedad leve a moderada, y puede ser mejor que la vancomicina en aquellos con enfermedad grave. [ 3 ] [ 80 ] La fidaxomicina puede usarse en aquellos que tienen infecciones recurrentes y no han respondido a otros antibióticos. [ 80 ] El metronidazol (500  mg 3 veces al día durante 10 días [ 48 ] ) por vía oral se recomienda como tratamiento alternativo solo para infecciones por C. difficile cuando la persona afectada es alérgica a los tratamientos de primera línea, no puede tolerarlos o tiene dificultades económicas que le impiden acceder a ellos. [ 77 ] [ 81 ] En la enfermedad fulminante, la vancomicina por vía oral y el metronidazol intravenoso se usan comúnmente juntos. [ 77 ]

Los medicamentos que se usan para ralentizar o detener la diarrea , como la loperamida , pueden usarse después de iniciar el tratamiento. [ 48 ]

La colestiramina , una resina de intercambio iónico , es eficaz para unirse a las toxinas A y B, lo que ralentiza la motilidad intestinal. Ayuda a prevenir la deshidratación. [ 82 ] Se recomienda la colestiramina junto con vancomicina. Un tratamiento de último recurso en personas inmunodeprimidas es la inmunoglobulina intravenosa . [ 82 ] Los anticuerpos monoclonales contra la toxina A y la toxina B de C. difficile están aprobados para prevenir la recurrencia de la infección por C. difficile , incluido el bezlotoxumab . [ 83 ]

Probióticos

La evidencia que respalda el uso de probióticos en el tratamiento de la enfermedad activa es insuficiente. [ 62 ] [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] Recientemente, los investigadores han comenzado a adoptar un enfoque mecánico para los productos derivados de las heces. Se sabe que ciertos microbios con actividad 7α-deshidroxilasa pueden metabolizar los ácidos biliares primarios en secundarios, lo que inhibe a C. difficile . Por lo tanto, la incorporación de dichos microbios en productos terapéuticos como los probióticos podría ser protectora, aunque se necesitan más investigaciones preclínicas. [ 87 ]

Trasplante de microbiota fecal

El trasplante de microbiota fecal , también conocido como trasplante de heces, tiene una eficacia aproximada del 85 % al 90 % en aquellos pacientes en quienes los antibióticos no han funcionado. [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] Consiste en la infusión de la microbiota obtenida de las heces de un donante sano para revertir el desequilibrio bacteriano responsable de la recurrencia de la infección. [ 91 ] El procedimiento repone la microbiota colónica normal que había sido eliminada por los antibióticos y restablece la resistencia a la colonización por Clostridioides difficile . [ 92 ] Los efectos secundarios, al menos inicialmente, son escasos. [ 90 ]

La microbiota fecal viva (Rebyota) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en noviembre de 2022. [ 93 ]

Las esporas de microbiota fecal vivas (Vowst) fueron aprobadas para uso médico en los Estados Unidos en abril de 2023. [ 94 ] [ 95 ] Es el primer producto de microbiota fecal que se toma por vía oral . [ 94 ] Un artículo de revisión de 2023 analiza los efectos beneficiosos del trasplante de microbiota fecal en la infección recurrente por Clostridioides difficile . [ 96 ]

Cirugía

En aquellos con colitis grave por C. difficile , la colectomía puede mejorar los resultados. [ 97 ] Se pueden utilizar criterios específicos para determinar quién se beneficiará más de la cirugía. [ 98 ]

Infección recurrente

La infección recurrente por C. difficile ocurre en el 20 al 30% de las personas afectadas, con una tasa de recurrencia mayor con cada episodio subsiguiente. [ 99 ] En entornos de laboratorio, los aislamientos emparejados se pueden diferenciar mediante secuenciación del genoma completo o análisis de repeticiones en tándem de número variable de múltiples loci . [ 100 ]

Existen varias opciones de tratamiento para la infección recurrente por C. difficile . Para el primer episodio de infección recurrente por C. difficile , las guías de la IDSA de 2017 recomiendan vancomicina oral a una dosis de 125  mg cuatro veces al día durante 10 días si se usó metronidazol para el episodio inicial. Si se usó vancomicina oral para el episodio inicial, entonces una dosis de pulso prolongada de vancomicina oral de 125  mg cuatro veces al día durante 10 a 14 días seguida de una reducción gradual (dos veces al día durante una semana, luego cada dos o tres días durante 2 a 8 semanas) o fidaxomicina 200  mg dos veces al día durante 10 días. Para un segundo episodio recurrente, la IDSA recomienda opciones que incluyen la dosis de pulso de vancomicina oral mencionada anteriormente seguida de la reducción gradual prolongada; vancomicina oral 125  mg cuatro veces al día durante 10 días seguida de rifaximina 400  mg tres veces al día durante 20 días; fidaxomicina 200  mg dos veces al día durante 10 días, o un trasplante de microbiota fecal. [ 81 ]

Para pacientes con infecciones por C. diff que no se resuelven con regímenes antibióticos tradicionales, los trasplantes de microbiota fecal tienen una tasa de curación promedio de >90%. [ 101 ] En una revisión de 317 pacientes, se demostró que conduce a la resolución en el 92% de los casos de enfermedad persistente y recurrente. [ 102 ] Es claro que la restauración de la flora intestinal es primordial en la lucha contra la infección recurrente por C. difficile . Con una terapia antibiótica eficaz, se puede reducir C. difficile y la resistencia a la colonización natural puede desarrollarse con el tiempo a medida que la comunidad microbiana natural se recupera. La reinfección o recurrencia puede ocurrir antes de que este proceso se complete. El trasplante de microbiota fecal puede acelerar esta recuperación al reemplazar directamente a los miembros faltantes de la comunidad microbiana. [ 103 ] Sin embargo, la materia fecal de origen humano es difícil de estandarizar y tiene múltiples riesgos potenciales, incluida la transferencia de material infeccioso y las consecuencias a largo plazo de inocular el intestino con material fecal extraño. Como resultado, es necesaria más investigación para estudiar los resultados efectivos a largo plazo del TMF.

Pronóstico

Tras un primer tratamiento con metronidazol o vancomicina, la infección por C. difficile reaparece en aproximadamente el 20 % de las personas. Este porcentaje aumenta al 40 % y al 60 % con las recaídas posteriores. [ 104 ]

Epidemiología

Se estima que la diarrea por C. difficile ocurre en ocho de cada 100 000 personas cada año. [ 105 ] Entre quienes son hospitalizados, ocurre en entre cuatro y ocho personas por cada 1000. [ 105 ] En 2011, causó aproximadamente medio millón de infecciones y 29 000 muertes en los Estados Unidos. [ 4 ]

Debido en parte a la aparición de una cepa resistente a las fluoroquinolonas , las muertes relacionadas con C. difficile aumentaron un 400 % entre 2000 y 2007 en Estados Unidos. [ 106 ] Según los CDC, « C. difficile  se ha convertido en la causa microbiana más común de infecciones asociadas a la atención médica en los hospitales de EE. UU. y cuesta hasta 4800 millones de dólares al año en gastos sanitarios adicionales solo para los centros de atención aguda». [ 107 ]

Historia

Ivan C. Hall y Elizabeth O'Toole nombraron por primera vez la bacteria Bacillus difficilis en 1935, eligiendo su epíteto específico porque era resistente a los primeros intentos de aislamiento y crecía muy lentamente en cultivo. [ 104 ] [ 108 ] Posteriormente, André Romain Prévot la transfirió a Clostridium , binomen Clostridium difficile . [ 109 ] [ 110 ] Su combinación se cambió más tarde a Clostridioides difficile después de ser transferida al nuevo género Clostridioides . [ 111 ]

La colitis pseudomembranosa se describió por primera vez como una complicación de la infección por C. difficile en 1978, [ 112 ] cuando se aisló una toxina de personas con colitis pseudomembranosa y se cumplieron los postulados de Koch .

Brotes notables

  • El 4 de junio de 2003, se notificaron dos brotes de una cepa altamente virulenta de esta bacteria en Montreal, Quebec , y Calgary, Alberta . Las fuentes indicaron que el número de fallecimientos osciló entre 36 y 89, con alrededor de 1400 casos en 2003 y durante los primeros meses de 2004. Las infecciones por C. difficile siguieron siendo un problema en el sistema sanitario de Quebec a finales de 2004. En marzo de 2005, se había extendido al área de Toronto , donde 10 personas fueron hospitalizadas. Una falleció, mientras que las demás fueron dadas de alta.
  • Un brote similar tuvo lugar en el Hospital Stoke Mandeville del Reino Unido entre 2003 y 2005. La epidemiología local de C. difficile puede ofrecer pistas sobre cómo su propagación se relaciona con el tiempo que un paciente pasa en un hospital o centro de rehabilitación. También permite evaluar la capacidad de las instituciones para detectar aumentos en los índices de contagio y su capacidad de respuesta con campañas de lavado de manos más intensivas, métodos de cuarentena y la disponibilidad de yogur con cultivos vivos para pacientes en riesgo de infección.
  • Los brotes en Canadá e Inglaterra posiblemente estén relacionados con la cepa NAP1/027, aparentemente más virulenta, de la bacteria. Conocida como la cepa de Quebec, se la ha relacionado con una epidemia en dos hospitales holandeses ( Harderwijk y Amersfoort , ambos en 2005). Una teoría para explicar la mayor virulencia de la cepa 027 es que produce en exceso las toxinas A y B, y que ciertos antibióticos pueden estimular esta hiperproducción bacteriana.
  • El 1 de octubre de 2006, se informó que C. difficile había causado la muerte de al menos 49 personas en hospitales de Leicester , Inglaterra , durante un período de ocho meses, según una investigación del Servicio Nacional de Salud . Otros 29 casos similares fueron investigados por los forenses . [ 113 ] Un memorando del Departamento de Salud del Reino Unido, filtrado poco después, reveló una preocupación significativa en el gobierno sobre la bacteria, descrita como "endémica en todo el sistema de salud". [ 114 ]
  • El 27 de octubre de 2006, se atribuyeron nueve muertes a la bacteria en Quebec. [ 115 ]
  • El 18 de noviembre de 2006, se informó que la bacteria había causado 12 muertes en Quebec. La duodécima muerte se registró solo dos días después de que el Hospital Honoré Mercier de St. Hyacinthe anunciara que el brote estaba bajo control. Treinta y una personas fueron diagnosticadas con infecciones por C. difficile . Los equipos de limpieza tomaron medidas para erradicar el brote. [ 116 ]
  • En 2006, en el Reino Unido, se mencionó C. difficile en 6.480 certificados de defunción. [ 117 ]
  • En febrero de 2007, se identificó un brote en el Centro de Salud Trillium en Mississauga , Ontario, donde 14 personas fueron diagnosticadas con infecciones por C. difficile . La bacteria era de la misma cepa que la de Quebec. Las autoridades no han podido determinar si el C. difficile fue responsable de las muertes de cuatro personas en los dos meses anteriores. [ 118 ]
  • Entre febrero y junio de 2007, el forense determinó que tres personas fallecieron en el Hospital Loughlinstown de Dublín, Irlanda, a causa de una infección por Clostridium difficile . En la investigación judicial, el Tribunal Forense constató que el hospital no contaba con un equipo de control de infecciones ni con un microbiólogo consultor en su plantilla. [ 119 ]
  • Entre junio de 2007 y agosto de 2008, los hospitales del Northern Health and Social Care Trust, Northern Ireland, Antrim Area, Braid Valley y Mid Ulster fueron objeto de una investigación. Durante la investigación, los expertos concluyeron que C. difficile estuvo implicado en 31 de estas muertes, como causa subyacente en 15 y como causa contribuyente en 16. Durante ese período, la revisión también registró 375 casos de infecciones por C. difficile en pacientes tratados en el hospital. [ 120 ]
  • En octubre de 2007, el Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust fue duramente criticado por la Comisión de Atención Médica en relación con su gestión de un importante brote de C. difficile en sus hospitales de Kent entre abril de 2004 y septiembre de 2006. En su informe, la Comisión estimó que aproximadamente 90 personas murieron "definitivamente o probablemente" como consecuencia de la infección. [ 121 ] [ 122 ]
  • En noviembre de 2007, la cepa 027 se propagó a varios hospitales del sur de Finlandia, con 10 muertes de 115 personas infectadas reportadas el 14 de diciembre de 2007. [ 123 ]
  • En noviembre de 2009, cuatro muertes en el Hospital Nuestra Señora de Lourdes en Irlanda tuvieron posibles vínculos con la infección por C. difficile . Otras 12 personas dieron positivo por la infección y otras 20 mostraron signos de infección. [ 124 ]
  • Entre febrero de 2009 y febrero de 2010, se sospechó que 199 personas en el Hospital Herlev de Dinamarca estaban infectadas con la cepa 027. En el primer semestre de 2009, 29 personas fallecieron en hospitales de Copenhague tras infectarse con la bacteria. [ 125 ]
  • En mayo de 2010, un total de 138 personas en cuatro hospitales diferentes de Dinamarca se infectaron con la cepa 027, [ 126 ] y hubo algunos casos aislados en otros hospitales. [ 127 ]
  • En mayo de 2010, se registraron 14 muertes relacionadas con la bacteria en el estado australiano de Victoria. Dos años después, se detectó la misma cepa de la bacteria en Nueva Zelanda. [ 128 ]
  • El 28 de mayo de 2011 se informó de un brote en Ontario, con 26 fallecimientos hasta el 24 de julio de 2011. [ 129 ]
  • En 2012/2013, un total de 27 personas en un hospital del sur de Suecia (Ystad) resultaron infectadas, con 10 fallecimientos. Cinco murieron a causa de la cepa 017. [ 130 ]

Etimología y pronunciación

El nombre del género proviene del griego klōstēr ( κλωστήρ ), "huso" [ 131 ] y el nombre específico proviene del latín difficile , forma singular neutra de difficilis "difícil, obstinado" [ 132 ], elegido en referencia a su exigencia al cultivarlo.

En cuanto a la pronunciación de las asignaciones de género actuales y anteriores, Clostridioides se pronuncia / k l ɒ ˌ s t r ɪ d i ˈ ɔɪ d i s / y Clostridium se pronuncia / k l ɒ ˈ s t r ɪ d i əm / . Ambos géneros aún tienen especies asignadas, pero esta especie ahora se clasifica en el primero. Según las normas de la nomenclatura binomial , se entiende que el nombre binomial anterior de esta especie ahora es un alias.

En cuanto al nombre específico, / d ɪ ˈ f ɪ s ɪ l i / [ 133 ] es la norma tradicional, que refleja cómo el inglés médico suele pronunciar las palabras del latín nuevo naturalizadas (que a su vez refleja en gran medida la pronunciación tradicional inglesa del latín ), aunque a veces también se utiliza una pronunciación restaurada de / d ɪ ˈ f ɪ k ɪ l eɪ / (la pronunciación clásica del latín se reconstruye como [ kloːsˈtrɪdɪ.ũː dɪfˈfɪkɪlɛ ] ). El nombre específico también se pronuncia comúnmente / ˌ d iː f i ˈ s iː l / , como si fuera francés, lo que desde un punto de vista prescriptivo es una "mala pronunciación" [ 133 ] pero desde un punto de vista lingüísticamente descriptivo no puede describirse como erróneo porque es muy utilizado entre los profesionales de la salud; Se puede describir como "la variante no preferida" desde el punto de vista de apegarse con mayor regularidad al latín neolatino en la nomenclatura binomial , lo cual también es un punto de vista válido, aunque los nombres específicos del latín neolatino contienen una gama tan amplia de raíces extralatinas (incluidos apellidos y referencias jocosas) que la pronunciación extralatina está involucrada de todos modos (como se ve, por ejemplo, con Ba humbugi , Spongiforma squarepantsii y cientos de otros).

Investigación

  • Hasta 2019, las vacunas candidatas que proporcionan inmunidad contra la toxina A y la toxina B de C. difficile han avanzado más en la investigación clínica, pero no previenen la colonización bacteriana. [ 134 ] Una vacuna candidata de Pfizer estaba en un ensayo clínico de fase 3 que se estimaba que finalizaría en septiembre de 2021 y una vacuna candidata de GlaxoSmithKline estaba en un ensayo clínico de fase 1 que se estimaba que finalizaría en julio de 2021. [ 135 ] [ 136 ]
  • CDA-1 and CDB-1 (also known as MDX-066/MDX-1388 and MBL-CDA1/MBL-CDB1) are an investigational, monoclonal antibody combination co-developed by Medarex and Massachusetts Biologic Laboratories (MBL) to target and neutralize C. difficile toxins A and B, for the treatment of CDI. Merck & Co., Inc. gained worldwide rights to develop and commercialize CDA-1 and CDB-1 through an exclusive license agreement signed in April 2009. It is intended as an add-on therapy to one of the existing antibiotics to treat CDI.[137][138][139]
  • Nitazoxanide is a synthetic nitrothiazolyl-salicylamide derivative indicated as an antiprotozoal agent (FDA-approved for the treatment of infectious diarrhea caused by Cryptosporidium parvum and Giardia lamblia) and also is currently being studied in C. difficile infections vs. vancomycin.[140]
  • Rifaximin,[140] is a clinical-stage semisynthetic, rifamycin-based, nonsystemic antibiotic for CDI. It is FDA-approved for the treatment of infectious diarrhea and is being developed by Salix Pharmaceuticals.
  • Other drugs for the treatment of C. difficile infection are under development and include rifalazil,[140]tigecycline,[140]ramoplanin,[140]ridinilazole, and SQ641.[141]
  • Research has studied whether the appendix has any importance in C. difficile. The appendix is thought to have a function of housing good gut flora. In a 2011 study, it was shown that when C. difficile bacteria were introduced into the gut, the appendix housed cells that strengthened the antibody response. The B cells of the appendix migrate, mature, and increase the production of toxin A-specific IgA and IgGantibodies, leading to an increased probability of good gut flora surviving against the C. difficile bacteria.[142]
  • Taking non-toxic types of C. difficile after an infection showed promising results for preventing future infections.[143]
  • Treatment with bacteriophages directed against specific toxin-producing strains of C difficile are also being tested.[81]
  • Un estudio de 2017 relacionó la enfermedad grave con la trehalosa en la dieta. [ 144 ]

Otros animales

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