Reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky

Se pueden preparar muchos tipos de iluros con diversos grupos funcionales tanto en el centro de carbono aniónico como en el azufre. El patrón de sustitución puede influir en la facilidad de preparación de los reactivos (típicamente a partir del haluro de sulfonio, por ejemplo, yoduro de trimetilsulfonio ) y en la velocidad de reacción global de diversas maneras. El formato general del reactivo se muestra a la derecha. ^{[ 1 ]}

Un iluro de sulfoxonio, derivado de un sulfóxido , es más estable que un iluro de sulfonio. Por consiguiente, la preparación del reactivo es menos exigente: la sal de onio puede desprotonarse con bases más débiles y el iluro se conserva durante más tiempo. ^{[ 10 ]} Los reactivos derivados de sulfóxidos también son mucho más preferibles que los subproductos de sulfuro , significativamente más tóxicos, volátiles y olorosos, derivados de los reactivos de sulfonio. ^{[ 1 ]} Por el contrario, los iluros de sulfoxonio experimentan la reacción de JCC más lentamente (o, equivalentemente, requieren temperaturas más altas para la misma). Los iluros de sulfinamidonio (derivados de una sulfinamida ) son aún más estables y se utilizan principalmente para la síntesis asimétrica . ^{[ 10 ]}

La gran mayoría de los reactivos son monosustituidos en el carbono del iluro (ya sea R ₁ o R ₂ como hidrógeno). Los reactivos disustituidos son mucho más raros, pero se han descrito: ^{[ 1 ]}

1. Si el carbono del iluro se sustituye por un grupo atractor de electrones (GAE), el reactivo se denomina iluro estabilizado . Estos, al igual que los reactivos de sulfoxonio, reaccionan mucho más lentamente y suelen ser más fáciles de preparar. Su uso es limitado, ya que la reacción puede volverse excesivamente lenta: abundan los ejemplos con amidas , son muchos menos con ésteres y prácticamente no existen ejemplos con otros GAE. En estos casos, la reacción de Darzens, relacionada con la anterior , suele ser más apropiada.
2. Si el carbono del iluro se sustituye por un grupo arilo o alilo , el reactivo se denomina iluro semiestabilizado . Estos se han desarrollado ampliamente, solo superados por los reactivos de metileno clásicos (R ₁ =R ₂ =H). El patrón de sustitución en los reactivos arílicos puede influir notablemente en la selectividad de la reacción según los criterios mencionados anteriormente.
3. Si el carbono del iluro está sustituido con un grupo alquilo, el reactivo se denomina iluro no estabilizado . El tamaño de los grupos alquilo es el factor principal que influye en la selectividad de estos reactivos.

Los grupos R en el azufre, aunque típicamente metilos , se han utilizado para sintetizar reactivos que pueden realizar variantes enantioselectivas de la reacción (véase Variaciones más adelante). El tamaño de los grupos también puede influir en la diastereoselectividad en sustratos alicíclicos . ^{[ 1 ]}

Las reacciones de iluros de azufre con cetonas y aldehídos para formar epóxidos son, con mucho, la aplicación más común de la reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky. Se han descrito ejemplos que involucran sustratos complejos e iluros "exóticos", como se muestra a continuación. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

La reacción se ha utilizado en varias síntesis totales notables, incluyendo la síntesis total de taxol de Danishefsky , que produce el fármaco quimioterapéutico taxol , y la síntesis total de estricnina de Kuehne , que produce el pesticida estricnina . ^{[ 13 ] [ 14 ]}

La síntesis de aziridinas a partir de iminas es otra aplicación importante de la reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky y proporciona una alternativa a la transferencia de aminas desde oxaziridinas . Aunque menos extendida, la reacción tiene un alcance de sustrato y una tolerancia a grupos funcionales similares a los del equivalente carbonílico. Los ejemplos que se muestran a continuación son representativos; en este último, una aziridina se forma in situ y se abre mediante ataque nucleofílico para formar la amina correspondiente . ^{[ 3 ] [ 11 ]}

Para la adición de iluros de azufre a enonas, se obtiene típicamente una mayor selectividad 1,4 con reactivos de sulfoxonio que con reactivos de sulfonio. Una explicación basada en la teoría HSAB afirma que esto se debe a que los reactivos de sulfoxonio tienen una carga negativa menos concentrada en el átomo de carbono (más blando), por lo que prefieren el ataque 1,4 en el sitio nucleofílico más blando. Otra explicación respaldada por estudios de teoría funcional de la densidad (DFT) sugiere que un ataque 1,4 irreversible que conduce al ciclopropano es energéticamente favorecido frente a un ataque 1,2 reversible que conduciría al epóxido. ^{[ 15 ]} Con sistemas conjugados extendidos, la adición 1,6 tiende a predominar sobre la adición 1,4. ^{[ 3 ] [ 11 ]} Se ha demostrado que muchos grupos electroatractores promueven la ciclopropanación, incluyendo cetonas , ésteres , amidas (el ejemplo a continuación involucra una amida de Weinreb ), sulfonas , grupos nitro , fosfonatos , isocianuros e incluso algunos heterociclos deficientes en electrones. ^{[ 16 ]}

Además de las reacciones descritas originalmente por Johnson, Corey y Chaykovsky, los iluros de azufre se han utilizado en varias reacciones de homologación relacionadas que suelen agruparse bajo el mismo nombre.

• Con epóxidos y aziridinas, la reacción sirve como una expansión de anillo para producir el oxetano o azetidina correspondiente . Los largos tiempos de reacción requeridos para estas reacciones evitan que ocurran como reacciones secundarias significativas durante la síntesis de epóxidos y aziridinas. ^{[ 11 ]}

• Se han descrito varias cicloadiciones en las que el iluro actúa como un " equivalente carbenoide nucleofílico ". ^{[ 11 ]}

• Se han descrito polimerizaciones vivas utilizando trialquilboranos como catalizador y (dimetiloxosulfaniil)metanida como monómero para la síntesis de diversos polímeros complejos. ^{[ 17 ]}

A continuación se muestran los reactivos más exitosos empleados de forma estequiométrica. El primero es un oxatiano bicíclico que se ha empleado en la síntesis del compuesto β-adrenérgico dicloroisoproterenol (DCI), pero su uso está limitado por la disponibilidad de un solo enantiómero. La síntesis del diastereómero axial se justifica mediante el efecto anomérico 1,3 , que reduce la nucleofilicidad del par de electrones no enlazantes ecuatoriales . La conformación del iluro está limitada por la tensión transanular y el acercamiento del aldehído se limita a una cara del iluro debido a las interacciones estéricas con los sustituyentes metilo. ^{[ 5 ] [ 2 ]}

El otro reactivo principal es un reactivo derivado del alcanfor desarrollado por Varinder Aggarwal de la Universidad de Bristol . Ambos enantiómeros se sintetizan fácilmente, aunque los rendimientos son menores que para el reactivo de oxatiano. La conformación del iluro está determinada por la interacción con los hidrógenos de cabeza de puente y el acercamiento del aldehído está bloqueado por la porción de alcanfor . La reacción emplea una base de fosfazeno para promover la formación del iluro. ^{[ 5 ] [ 2 ]}

Los reactivos catalíticos han tenido menos éxito, y la mayoría de las variantes presentan bajos rendimientos, baja enantioselectividad o ambas. También existen problemas con el alcance del sustrato, ya que la mayoría tiene limitaciones con la transferencia de metileno y los aldehídos alifáticos . El problema radica en la necesidad de un sulfuro nucleofílico que genere eficientemente el iluro, el cual también puede actuar como un buen grupo saliente para formar el epóxido. Dado que los factores subyacentes a estos requisitos son contradictorios, el ajuste de las propiedades del catalizador ha resultado difícil. A continuación se muestran algunos de los catalizadores más exitosos, junto con los rendimientos y el exceso enantiomérico para su uso en la síntesis de óxido de (E)-estilbeno . ^{[ 5 ] [ 2 ]}

Aggarwal ha desarrollado un método alternativo que emplea el mismo sulfuro mencionado anteriormente y una alquilación novedosa que involucra un carbenoide de rodio formado in situ . El método también tiene un alcance de sustrato limitado, fallando con cualquier electrófilo que posea sustituyentes básicos debido al consumo competitivo del carbenoide. ^{[ 2 ]}