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Inducción asimétrica

Un gráfico de energía libre de Gibbs de una reacción de adición enantioselectiva. El efecto de la inducción asimétrica es disminuir la energía del estado de transición para la f...

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Un gráfico de energía libre de Gibbs de una reacción de adición enantioselectiva. El efecto de la inducción asimétrica es disminuir la energía del estado de transición para la formación de un enantiómero sobre el otro.

La inducción asimétrica describe la formación preferencial en una reacción química de un enantiómero (enantioinducción) o diasteroisómero (diastereoinducción) sobre el otro como resultado de la influencia de una característica quiral presente en el sustrato , reactivo , catalizador o entorno. [ 1 ] La inducción asimétrica es un elemento clave en la síntesis asimétrica .

La inducción asimétrica fue introducida por Hermann Emil Fischer basándose en su trabajo sobre carbohidratos . [ 2 ] Existen varios tipos de inducción.

La inducción asimétrica interna utiliza un centro quiral unido al centro reactivo mediante un enlace covalente , permaneciendo así durante la reacción. El material de partida suele derivarse de la síntesis de grupos quirales . En la inducción asimétrica por transferencia, la información quiral se introduce en una etapa separada y se elimina en una reacción química independiente. Los sintones especiales se denominan auxiliares quirales . En la inducción asimétrica externa, la información quiral se introduce en el estado de transición mediante un catalizador de ligando quiral . Este método de síntesis asimétrica es el más conveniente desde el punto de vista económico.

Inducción asimétrica 1,2 del carbonilo

Existen varios modelos para describir la inducción quiral en los carbonos carbonílicos durante las adiciones nucleofílicas. Estos modelos se basan en una combinación de consideraciones estéricas y electrónicas y, a menudo, son contradictorios entre sí. Algunos autores, como Cram (1952), Cornforth (1959), Felkin (1969) y otros, han desarrollado modelos.

La regla de Cram

La regla de inducción asimétrica de Cram, que lleva el nombre de Donald J. Cram, establece que en ciertas reacciones no catalíticas predominará el diastereómero que se forma por la aproximación del grupo entrante desde el lado menos impedido cuando la conformación rotacional del enlace C-C es tal que el doble enlace está flanqueado por los dos grupos menos voluminosos unidos al centro asimétrico adyacente. [ 3 ] La regla indica que la presencia de un centro asimétrico en una molécula induce la formación de un centro asimétrico adyacente a él en función del impedimento estérico ( esquema 1 ).

Esquema 1. Ilustración de la regla de inducción asimétrica de Cram.

Los experimentos involucraron dos reacciones. En el experimento uno, el 2-fenilpropionaldehído ( 1 , racémico pero se muestra el enantiómero (R)) reaccionó con el reactivo de Grignard bromuro de fenilmagnesio para dar 1,2-difenil-1-propanol ( 2 ) como una mezcla de diastereómeros , predominantemente el isómero treo (véase para explicación la proyección de Fischer ).

La preferencia por la formación del isómero treo se puede explicar por la regla mencionada anteriormente, en la que el nucleófilo activo en esta reacción ataca al grupo carbonilo desde el lado menos impedido (véase la proyección de Newman A ) cuando el carbonilo está posicionado en una formación alternada con el grupo metilo y el átomo de hidrógeno , que son los dos sustituyentes más pequeños que crean un mínimo impedimento estérico , en una orientación gauche y el fenilo como el grupo más voluminoso en la conformación anti .

La segunda reacción es la reducción orgánica de 1,2-difenil-1-propanona 2 con hidruro de litio y aluminio , que produce el mismo producto de reacción que el anterior, pero ahora con preferencia por el isómero eritro ( 2a ). Ahora, un anión hidruro (H⁻ ) es el nucleófilo que ataca desde el lado menos impedido (imaginemos que el hidrógeno entra desde el plano cartesiano).

Modelo Felkin

El modelo de Felkin (1968), que lleva el nombre de Hugh Felkin, también predice la estereoquímica de las reacciones de adición nucleofílica a grupos carbonilo . [ 4 ] Felkin argumentó que el modelo de Cram sufría un gran inconveniente: una conformación eclipsada en el estado de transición entre el sustituyente carbonilo (el átomo de hidrógeno en los aldehídos) y el sustituyente α-carbonilo más grande. Demostró que al aumentar el volumen estérico del sustituyente carbonilo de metilo a etilo a isopropilo a terc-butilo , la estereoselectividad también aumentaba, lo cual no predice la regla de Cram:

Esquema 3. Modelo de Felkin para la inducción quiral.

Las reglas de Felkin son:

  • Los estados de transición son similares a los de los reactivos.
  • La tensión torsional (tensión de Pitzer) que involucra enlaces parciales (en estados de transición) representa una fracción sustancial de la tensión entre enlaces completamente formados, incluso cuando el grado de enlace es bastante bajo. La conformación en el TS es alternada y no eclipsada, con el sustituyente R sesgado con respecto a dos grupos adyacentes, uno de ellos el más pequeño en el TS A.
Esquema 4. Estado de transición A de Felkin y estado de transición B de Cram.
A modo de comparación, TS B es el estado de transición de Cram.
  • Las principales interacciones estéricas involucran las que ocurren alrededor de R y el nucleófilo, pero no el átomo de oxígeno carbonílico.
  • El ataque del nucleófilo se produce según el ángulo de Dunitz (107 grados), eclipsando el hidrógeno, en lugar de ser perpendicular al carbonilo.
  • Un efecto polar o electrónico estabiliza un estado de transición con la máxima separación entre el nucleófilo y un grupo atractor de electrones . Por ejemplo, las halocetonas no cumplen la regla de Cram y, en el ejemplo anterior, reemplazar el grupo fenilo atractor de electrones por un grupo ciclohexilo reduce considerablemente la estereoselectividad.

Modelo de Felkin-Anh

El modelo Felkin-Anh [ 5 ] es una extensión del modelo Felkin que incorpora mejoras sugeridas por Nguyễn Trọng Anh y Odile Eisenstein para corregir dos debilidades clave en el modelo de Felkin. La primera debilidad abordada fue la afirmación de Felkin de un fuerte efecto polar en los estados de transición de adición nucleofílica, que conduce a la inversión completa de la estereoquímica por reacciones S N 2, sin ofrecer justificaciones de por qué se observó este fenómeno. La solución de Anh fue ofrecer el efecto antiperiplanar como consecuencia de que la inducción asimétrica está controlada tanto por efectos de sustituyentes como orbitales. [ 6 ] [ 7 ] En este efecto, el mejor orbital σ* aceptor de nucleófilo está alineado paralelamente a los orbitales π y π* del carbonilo, lo que proporciona estabilización al anión entrante.

La segunda debilidad del modelo de Felkin radicaba en la suposición de minimización de sustituyentes alrededor del grupo carbonilo R, lo cual no se puede aplicar a los aldehídos.

La incorporación de las ideas del ángulo de Bürgi-Dunitz [ 8 ] [ 9 ] permitió a Anh postular un ataque no perpendicular del nucleófilo sobre el centro carbonílico, en cualquier punto entre 95° y 105° con respecto al doble enlace oxígeno-carbono, favoreciendo el acercamiento al sustituyente más pequeño y, por lo tanto, resolviendo el problema de la predictibilidad para los aldehídos. [ 6 ] [ 10 ] [ 11 ]

Selectividad anti-Felkin

Aunque los modelos de Cram y Felkin-Anh difieren en los conformeros considerados y otras suposiciones, ambos intentan explicar el mismo fenómeno básico: la adición preferencial de un nucleófilo a la cara estéricamente más favorecida de un grupo carbonilo . Sin embargo, existen muchos ejemplos de reacciones que muestran una estereoselectividad opuesta a la predicha por los principios básicos de los modelos de Cram y Felkin-Anh. Si bien ambos modelos incluyen intentos de explicar estas inversiones, los productos obtenidos se siguen denominando productos "anti-Felkin". Uno de los ejemplos más comunes de selectividad de inducción asimétrica alterada requiere un carbono α sustituido con un componente con carácter de base de Lewis (es decir, sustituyentes O, N, S, P). En esta situación, si se introduce un ácido de Lewis como Al-iPr₂ o Zn²⁺ , se puede observar un efecto de quelación bidentada . Esto fija el carbonilo y el sustituyente de la base de Lewis en una conformación eclipsada, y el nucleófilo atacará entonces desde el lado con el sustituyente de carbono α libre más pequeño. [ 12 ] Si el grupo R quelante se identifica como el más grande, esto dará como resultado un producto "anti-Felkin".

Este control estereoselectivo fue reconocido y discutido en el primer artículo que estableció el modelo de Cram, lo que llevó a Cram a afirmar que su modelo requiere condiciones no quelantes. [ 13 ] Un ejemplo de control de quelación de una reacción puede verse aquí, en un artículo de 1987 que fue el primero en observar directamente un intermedio de "quelato de Cram" de este tipo, [ 14 ] lo que justifica el modelo:

Aquí, el cloruro de metil titanio forma un quelato de Cram. El grupo metilo se disocia del titanio y ataca al carbonilo, dando lugar al diastereómero anti-Felkin.

Un efecto de sustituyente atractor de electrones no quelante también puede resultar en selectividad anti-Felkin. Si un sustituyente en el carbono α es suficientemente atractor de electrones, el nucleófilo se agregará anti- con respecto al grupo atractor de electrones , incluso si el sustituyente no es el más grande de los 3 unidos al carbono α. Cada modelo ofrece una explicación ligeramente diferente para este fenómeno. El modelo de Cornforth [ 15 ] y el modelo original de Felkin [ 16 ] postularon un efecto polar que colocaba al sustituyente EWG y al nucleófilo entrante anti- entre sí para cancelar de la manera más efectiva el momento dipolar de la estructura de transición .

Esta proyección de Newman ilustra el estado de transición de Cornforth y Felkin que coloca al EWG en posición anti- respecto al nucleófilo entrante , independientemente de su volumen estérico en relación con R S y R L.

El modelo Felkin-Anh mejorado, como se mencionó anteriormente, realiza una evaluación más sofisticada del efecto polar al considerar las interacciones de orbitales moleculares en la estabilización del estado de transición preferido. A continuación se muestra una reacción típica que ilustra la selectividad anti-Felkin potencial de este efecto, junto con su estructura de transición propuesta :

Inducción asimétrica 1,3 del carbonilo

Se ha observado que el entorno estereoelectrónico en el carbono β también puede dirigir la inducción asimétrica. A lo largo de los años, se han desarrollado varios modelos predictivos para definir la estereoselectividad de dichas reacciones.

modelo de quelación

Según Reetz, el modelo de quelación de Cram para inducciones 1,2 puede extenderse para predecir el complejo quelado de un β-alcoxialdehído y un metal. Se observa que el nucleófilo ataca desde el lado menos impedido estéricamente y en posición anti respecto al sustituyente Rβ , lo que da lugar al aducto anti como producto mayoritario. [ 17 ]

Para formar dichos quelatos, el centro metálico debe tener al menos dos sitios de coordinación libres y los ligandos protectores deben formar un complejo bidentado con el ácido de Lewis.

Modelo sin quelación

Modelo de Cram-Reetz

Cram y Reetz demostraron que el control estereoquímico 1,3 es posible si la reacción transcurre a través de un estado de transición acíclico. La reacción del β-alcoxialdehído con aliltrimetilsilano mostró buena selectividad para el anti- 1,3-diol, lo cual se explicó mediante el modelo polar de Cram. El grupo benciloxi polar se orienta en posición anti respecto al carbonilo para minimizar las interacciones dipolares, y el nucleófilo ataca en posición anti respecto al sustituyente más voluminoso (R M ) de los dos restantes. [ 18 ] [ 19 ]

Modelo Evans

Más recientemente, Evans presentó un modelo diferente para las inducciones 1,3 no quelantes. En el estado de transición propuesto, el estereocentro β se orienta en posición anti respecto al nucleófilo entrante, como se observa en el modelo de Felkin-Anh. El grupo polar X en el estereocentro β se sitúa en posición anti respecto al carbonilo para reducir las interacciones dipolares, y Rβ se sitúa en posición anti respecto al grupo aldehído para minimizar el impedimento estérico. En consecuencia, se predice que el 1,3- anti -diol será el producto mayoritario. [ 20 ]

Inducción asimétrica 1,2 y 1,3 del carbonilo

Si el sustrato posee un estereocentro α y otro β, deben considerarse simultáneamente la regla de Felkin-Anh (inducción 1,2) y el modelo de Evans (inducción 1,3). Si estos dos estereocentros presentan una relación anti , ambos modelos predicen el mismo diastereómero (el caso de refuerzo estereoquímico).

Sin embargo, en el caso del sustrato syn, los modelos de Felkin-Anh y Evans predicen productos diferentes (caso sin refuerzo estereoquímico). Se ha observado que el tamaño del nucleófilo entrante determina el tipo de control ejercido sobre la estereoquímica. En el caso de un nucleófilo grande, la interacción del estereocentro α con el nucleófilo entrante se vuelve dominante; por lo tanto, el producto de Felkin es el mayoritario. Por otro lado, los nucleófilos más pequeños dan lugar a un control 1,3 que determina la asimetría. [ 21 ]

alquenos acíclicos inducción asimétrica

Los alquenos acíclicos quirales también muestran diastereoselectividad en reacciones como la epoxidación y la alquilación de enolatos. Los sustituyentes alrededor del alqueno pueden favorecer el acercamiento del electrófilo desde una u otra cara de la molécula. Esta es la base del modelo de Houk , basado en el trabajo teórico de Kendall Houk , que predice que la selectividad es mayor para los enlaces dobles cis que para los trans . [ 22 ]

Epoxidación diastereoselectiva de un alqueno cis

En el ejemplo mostrado, el alqueno cis adopta la conformación indicada para minimizar el impedimento estérico entre R S y el grupo metilo. El electrófilo se aproxima preferentemente desde el mismo lado del grupo mediano (R M ) en lugar del grupo grande (R L ), produciendo principalmente el diastereoisómero mostrado. Dado que para un alqueno trans el impedimento estérico entre R S y el grupo H no es tan grande como en el caso cis , la selectividad es mucho menor.

Modelo de Felkin-Ahn para la adición nucleofílica a aldehídos quirales
Control del sustrato. Adición de alilmetales aquirales a aldehídos α-quirales.
Un ejemplo de adición controlada por sustrato de alilboro aquiral a aldehído α-quiral.

Control del sustrato: inducción asimétrica por estructura molecular en sistemas acíclicos

La inducción asimétrica por la estructura molecular de un sustrato acíclico se basa en la idea de que las propiedades estéricas y electrónicas asimétricas de una molécula pueden determinar la quiralidad de las reacciones químicas posteriores que se producen sobre ella. Este principio se utiliza para diseñar síntesis químicas en las que se dispone de un estereocentro y se requieren estereocentros adicionales.

Al considerar cómo reaccionan dos grupos funcionales o especies, las configuraciones 3D precisas de las entidades químicas involucradas determinarán cómo pueden acercarse entre sí. Cualquier restricción sobre cómo estas especies pueden acercarse determinará la configuración del producto de la reacción. En el caso de la inducción asimétrica, estamos considerando los efectos de un centro asimétrico en una molécula sobre la reactividad de otros grupos funcionales en esa molécula. Cuanto más cerca estén estos dos sitios, mayor será la influencia que se espera observar. Un enfoque más holístico para evaluar estos factores es mediante el modelado computacional , [ 23 ] sin embargo, también se pueden usar factores cualitativos simples para explicar las tendencias predominantes observadas en algunos pasos sintéticos. La facilidad y precisión de este enfoque cualitativo hace que se aplique con mayor frecuencia en la síntesis y el diseño de sustratos. Ejemplos de estructuras moleculares apropiadas son los aldehídos quirales alfa y el uso de auxiliares quirales.

Inducción asimétrica en aldehídos alfa-quirales

Entre las posibles reacciones en aldehídos se incluyen el ataque nucleofílico y la adición de alilmetales. La estereoselectividad del ataque nucleofílico en aldehídos α-quirales puede describirse mediante los modelos de Felkin-Anh o Felkin-Anh polar, y la adición de alilmetales aquirales puede describirse mediante la regla de Cram.

Modelo de Felkin-Anh y modelo polar de Felkin-Anh

La selectividad en las adiciones nucleofílicas a aldehídos quirales se explica a menudo mediante el modelo de Felkin-Anh [ 24 ] (véase la figura). El nucleófilo se aproxima al carbono del grupo carbonilo en el ángulo de Burgi-Dunitz . [ 25 ] En esta trayectoria, el ataque desde la cara inferior se ve desfavorecido debido al impedimento estérico del grupo funcional adyacente, que es grande.

El modelo polar de Felkin-Anh se aplica en el caso de que X sea un grupo electronegativo. Este modelo postula que la estereoquímica observada surge de la estabilización por hiperconjugación derivada de la interacción antiperiplanar entre el orbital σ* antienlazante del grupo CX y el enlace que se forma.

La mejora de la selectividad de Felkin-Anh en las adiciones organometálicas a aldehídos puede lograrse utilizando nucleófilos de organoaluminio en lugar de los correspondientes nucleófilos de Grignard u organolitio. Claude Spino y colaboradores [ 26 ] demostraron mejoras significativas en la estereoselectividad al cambiar de reactivos de vinilgrignard a reactivos de vinilalanina con varios aldehídos quirales.

La regla de Cram

La adición de alilmetales aquirales a aldehídos forma un alcohol quiral; el resultado estereoquímico de esta reacción está determinado por la quiralidad del carbono α del sustrato aldehído (Figura "Control del sustrato: adición de alilmetales aquirales a aldehídos α-quirales"). Los reactivos de alilmetal utilizados incluyen boro , estaño y titanio .

La regla de Cram explica la estereoselectividad al considerar el estado de transición representado en la figura 3. En el estado de transición, el par de electrones no enlazantes del oxígeno puede interactuar con el centro de boro, mientras que el grupo alilo puede adicionarse al extremo de carbono del grupo carbonilo. La demanda estérica de este estado de transición se minimiza mediante la configuración del carbono α, que mantiene al grupo más grande alejado (en posición trans) del grupo carbonilo congestionado y al grupo alilmetal acercándose más allá del grupo más pequeño en el centro del carbono α. En el ejemplo siguiente (Figura "Un ejemplo de adición controlada por sustrato de alilboro aquiral a aldehído α-quiral"), el (R)-2-metilbutanal (1) reacciona con el reactivo de alilboro (2) con dos posibles diastereómeros, de los cuales el isómero (R, R) es el producto mayoritario. El modelo de Cram de esta reacción se muestra con el grupo carbonilo colocado en posición trans respecto al grupo etilo (el grupo grande) y el alilboro acercándose más allá del hidrógeno (el grupo pequeño). La estructura se muestra en proyección de Newman . En este caso, la reacción de adición nucleofílica ocurre en la cara donde se encuentra el hidrógeno (el grupo pequeño), produciendo el isómero (R, R) como producto mayoritario.

Auxiliares quirales

La estereoinducción asimétrica puede lograrse mediante el uso de auxiliares quirales. Estos auxiliares pueden unirse reversiblemente al sustrato, induciendo una reacción diastereoselectiva previa a la escisión, lo que da como resultado un proceso enantioselectivo. Algunos ejemplos de auxiliares quirales son los auxiliares de oxazolidinona quirales de Evans (para reacciones aldólicas asimétricas) [ 27 ] , las amidas de pseudoefedrina y las iminas de terc-butanosulfinamida .

Control del sustrato: inducción asimétrica por estructura molecular en sistemas cíclicos

Las moléculas cíclicas suelen presentar conformaciones mucho más rígidas que sus contrapartes lineales. Incluso macrociclos muy grandes como la eritromicina presentan geometrías definidas a pesar de tener muchos grados de libertad. Debido a estas propiedades, suele ser más fácil lograr la inducción asimétrica con sustratos macrocíclicos que con los lineales. Los primeros experimentos realizados por W. Clark Still [ 28 ] y sus colegas demostraron que las moléculas orgánicas de anillos medianos y grandes pueden proporcionar niveles notables de inducción estereoquímica como sustratos en reacciones como la alquilación cinética de enolatos , la adición de dimetilcuprato y la hidrogenación catalítica . Incluso un solo grupo metilo suele ser suficiente para influir en el resultado diastereomérico de la reacción. Estos estudios, entre otros, contribuyeron a cuestionar la creencia científica generalizada de que los anillos grandes son demasiado flexibles para proporcionar algún tipo de control estereoquímico.

Varias síntesis totales han utilizado el control estereoquímico macrocíclico para lograr los productos de reacción deseados. En la síntesis de (−)-cladiella-6,11-dien-3-ol, [ 29 ] una olefina trisustituida tensionada se dihidroxiló diasetereoselectivamente con N -metilmorfolina N -óxido (NMO) y tetróxido de osmio , en presencia de una olefina no tensionada. En la ruta hacia (±)-periplanona B, [ 30 ] los químicos lograron una epoxidación selectiva facial de un intermedio de enona utilizando hidroperóxido de terc-butilo en presencia de otros dos alquenos. La reducción con borohidruro de sodio de un intermedio de enona de anillo de 10 miembros en la ruta hacia el sesquiterpeno eucannabinolida [ 31 ] procedió como predijeron los cálculos de modelado molecular que tuvieron en cuenta la conformación macrocíclica de menor energía. Los métodos de síntesis controlados por sustrato presentan muchas ventajas, ya que no requieren el uso de reactivos asimétricos complejos para lograr transformaciones selectivas.

Control de reactivos: adición de alilmetales quirales a aldehídos aquirales.

En síntesis orgánica , el control de reactivos es un método para formar selectivamente un estereoisómero entre varios. La estereoselectividad está determinada por la estructura y la quiralidad del reactivo utilizado. Cuando se emplean alilmetales quirales en reacciones de adición nucleofílica a aldehídos aquirales , la quiralidad del carbono del alcohol recién generado está determinada por la quiralidad de los reactivos de alilmetal (Figura 1). La quiralidad de los alilmetales suele provenir de los ligandos asimétricos utilizados. Entre los metales presentes en los reactivos de alilmetal se incluyen boro , estaño , titanio , silicio , etc.

Figura 1: Control de reactivos: adición de alilmetales quirales a aldehídos aquirales.

Se han desarrollado varios ligandos quirales para preparar alilmetales quirales para la reacción con aldehídos. HC Brown fue el primero en informar sobre los reactivos de alilboro quirales para reacciones de alilación asimétrica con aldehídos. [ 32 ] Los reactivos de alilboro quirales se sintetizaron a partir del producto natural (+)-α-pineno en dos pasos. Los ligandos TADDOL desarrollados por Dieter Seebach se han utilizado para preparar compuestos de alil-lititanio quirales para la alilación asimétrica con aldehídos. [ 33 ] Jim Leighton ha desarrollado compuestos de alil-silicio quirales en los que la liberación de la tensión del anillo facilitó la reacción de alilación estereoselectiva, pudiéndose alcanzar un exceso enantiomérico del 95% al ​​98% para una gama de aldehídos aquirales. [ 34 ]

Figura 2: Ejemplo de alilmetales quirales utilizados: (a) alilboro, (b) aliltitanio y (c) alilsilicio

Véase también

Referencias

  1. ↑ Enlace a la definición del Libro de Oro de la IUPAC
  2. ↑ Síntesis asimétrica de productos naturales , Ari Koskinen ISBN 0-471-93848-3
  3. ↑ Cram, Donald J.; Elhafez, Fathy Ahmed Abd (1952). "Estudios en estereoquímica. X. La regla del "control estérico de la inducción asimétrica" ​​en la síntesis de sistemas acíclicos". Journal of the American Chemical Society . 74 (23): 5828– 5835. Bibcode : 1952JAChS..74.5828C . doi : 10.1021/ja01143a007 .
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  5. ↑ Cabe mencionar que en vietnamita el apellido se escribe primero, por lo que sería mejor llamarlo Modelo Felkin-Nguyen.
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