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ADN metiltransferasa

En bioquímica , la familia de enzimas ADN metiltransferasa ( ADN MTasa , DNMT ) cataliza la transferencia de un grupo metilo al ADN . La metilación del ADN cumple una amplia var...

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En bioquímica , la familia de enzimas ADN metiltransferasa ( ADN MTasa , DNMT ) cataliza la transferencia de un grupo metilo al ADN . La metilación del ADN cumple una amplia variedad de funciones biológicas. Todas las ADN metiltransferasas conocidas utilizan S-adenosilmetionina (SAM) como donador de metilo.

Clasificación

Sustrato

Las MTasas se pueden dividir en tres grupos diferentes según las reacciones químicas que catalizan:

Las metiltransferasas m6A y m4C se encuentran principalmente en procariotas (aunque evidencia reciente ha sugerido que la m6A es abundante en eucariotas [ 1 ] ). Las metiltransferasas m5C se encuentran en algunos eucariotas inferiores, en la mayoría de las plantas superiores y en animales comenzando con los equinodermos .

Las metiltransferasas m6A (metilasa de ADN específica de adenina N-6) (A-Mtasa) son enzimas que metilan específicamente el grupo amino en la posición C-6 de las adeninas en el ADN. Se encuentran en los tres tipos existentes de sistemas de restricción-modificación bacterianos (en el sistema de tipo I, la A-Mtasa es el producto del gen hsdM, y en el de tipo III, es el producto del gen mod). Estas enzimas son responsables de la metilación de secuencias de ADN específicas para evitar que el huésped digiera su propio genoma mediante sus enzimas de restricción . Estas metilasas tienen la misma especificidad de secuencia que sus enzimas de restricción correspondientes. Estas enzimas contienen un motivo conservado Asp / Asn - Pro -Pro - Tyr / Phe en su sección N-terminal; esta región conservada podría estar involucrada en la unión al sustrato o en la actividad catalítica . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] La estructura de la N6-MTasa TaqI (M.TaqI) se ha resuelto a 2,4 Å . La molécula se pliega en 2 dominios, un dominio catalítico N-terminal, que contiene los sitios de unión catalítica y de cofactor , y comprende una lámina beta central de 9 hebras, rodeada por 5 hélices; y un dominio de reconocimiento de ADN C-terminal, que está formado por 4 pequeñas láminas beta y 8 hélices alfa . Los dominios N- y C-terminales forman una hendidura que aloja el sustrato de ADN . [ 6 ] Se ha propuesto una clasificación de las N-MTasas, basada en disposiciones de motivos conservados (CM). [ 5 ] Según esta clasificación, las N6-MTasas que tienen un motivo DPPY (CM II) que aparece después del motivo FxGxG (CM I) se denominan N6-adenina MTasas de clase D12. El sistema de restricción y modificación de tipo I está compuesto por tres polipéptidos R, M y S. Las subunidades M (hsdM) y S juntas forman una metiltransferasa que metila dos residuos de adenina enhebras complementarias de una secuencia de reconocimiento de ADN bipartita . En presencia de la subunidad R, el complejo también puede actuar como una endonucleasa , uniéndose a la misma secuencia diana pero cortando el ADN a cierta distancia de este sitio. Si el ADN se corta o se modifica depende del estado de metilación de la secuencia diana . Cuando el sitio diana no está modificado, el ADN se corta. Cuando el sitio diana está hemimetilado, el complejo actúa como una metiltransferasa de mantenimiento, modificando el ADN de manera que ambas hebras se metilen . hsdM contiene un dominio alfa-helicoidal en el extremo N , el dominio N-terminal de HsdM. [ 7 ]

Entre las metiltransferasas m6A (metilasa de ADN específica de adenina N-6) existe un grupo de MTasas huérfanas que no participan en el sistema de restricción/metilación bacteriana. [ 8 ] Estas enzimas tienen una función reguladora en la expresión génica y la regulación del ciclo celular. EcoDam de E. coli [ 9 ] y CcrM de Caulobacter crescentus [ 10 ] son ​​miembros bien caracterizados de esta familia. Más recientemente, se demostró que CamA de Clostridioides difficile desempeña funciones clave en la esporulación , la formación de biopelículas y la adaptación al huésped. [ 11 ]

Las metiltransferasas m4C (metilasas de ADN específicas de citosina N-4) son enzimas que metilan específicamente el grupo amino en la posición C-4 de las citosinas en el ADN. [ 5 ] Estas enzimas se encuentran como componentes de los sistemas de restricción-modificación de tipo II en procariotas . Dichas enzimas reconocen una secuencia específica en el ADN y metilan una citosina en esa secuencia . Mediante esta acción, protegen el ADN de la escisión por enzimas de restricción de tipo II que reconocen la misma secuencia.

Las metiltransferasas m5C (metilasa de ADN específica de citosina C-5) (C5 Mtase) son enzimas que metilan específicamente el carbono C-5 de las citosinas en el ADN para producir C5-metilcitosina . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] En las células de mamíferos , las metiltransferasas específicas de citosina metilan ciertas secuencias CpG , que se cree que modulan la expresión génica y la diferenciación celular . En bacterias , estas enzimas son un componente de los sistemas de restricción-modificación y sirven como herramientas valiosas para la manipulación del ADN. [ 13 ] [ 15 ] La estructura de la metiltransferasa HhaI (M.HhaI) se ha resuelto a 2,5 Å : la molécula se pliega en 2 dominios : un dominio catalítico más grande que contiene sitios de unión catalítica y de cofactor , y un dominio de reconocimiento de ADN más pequeño. [ 16 ]

Se han descrito metiltransferasas de ADN altamente conservadas de los tipos m4C, m5C y m6A, [ 17 ] que parecen objetivos prometedores para el desarrollo de nuevos inhibidores epigenéticos para combatir la virulencia bacteriana, la resistencia a los antibióticos, entre otras aplicaciones biomédicas.

De novo vs. mantenimiento

Las metiltransferasas de novo reconocen algo en el ADN que les permite metilar citosinas. Estas se expresan principalmente en el desarrollo embrionario temprano y establecen el patrón de metilación. Las metiltransferasas de novo también están activas cuando una célula sensible a señales, como una neurona , necesita modificar la expresión de proteínas. [ 18 ] Por ejemplo, cuando el condicionamiento del miedo crea una nueva memoria en una rata, el 9,17 % de los genes en el genoma de las neuronas del hipocampo de la rata se metilan diferencialmente. [ 19 ]

Las metiltransferasas de mantenimiento añaden metilación al ADN cuando una de las hebras ya está metilada. Estas enzimas actúan durante toda la vida del organismo para mantener el patrón de metilación establecido por las metiltransferasas de novo.

Mamífero

Se han identificado al menos cuatro metiltransferasas de ADN con actividad diferente en mamíferos. Se denominan DNMT1 , [ 20 ] dos isoformas transcritas del gen DNMT3a : DNMT3a1 y DNMT3a2, [ 21 ] y DNMT3b . [ 22 ] Recientemente, se ha descubierto otra enzima, DNMT3c, que se expresa específicamente en la línea germinal masculina del ratón. [ 23 ]

Algunas señales de activación en un nucleosoma . Los nucleosomas constan de cuatro pares de proteínas histonas en una región central compacta más hasta un 30% de cada histona que permanece en una cola poco organizada (solo se muestra una cola de cada par). El ADN se enrolla alrededor de las proteínas centrales de histonas en los cromosomas . Las lisinas (K) se designan con un número que muestra su posición como, por ejemplo (K4), lo que indica que la lisina es el cuarto aminoácido desde el extremo amino (N) de la cola en la proteína histona. Las metilaciones {Me} y las acetilaciones [Ac] son ​​modificaciones postraduccionales comunes en las lisinas de las colas de las histonas.

Algunas señales de represión en un nucleosoma .

Manzo et al. [ 24 ] observaron diferencias en la unión genómica de DNMT3a1, DNMT3a2 y DNMT3b. Encontraron 3.970 regiones enriquecidas exclusivamente para DNMT3a1, 3.838 enriquecidas exclusivamente para DNMT3a2 y 3.432 enriquecidas exclusivamente para DNMT3b.

Las enzimas DNMT no solo están reguladas en sus ubicaciones de metilación en el genoma por donde se unen al ADN, [ 24 ] sino que también están reguladas por las modificaciones postraduccionales en las proteínas histonas de los nucleosomas alrededor de los cuales se enrolla el ADN genómico (ver Figuras). Rose y Klose [ 25 ] revisaron la relación entre la metilación del ADN y la metilación de la lisina de las histonas . Por ejemplo, indicaron que H3K4me3 parece bloquear la metilación del ADN mientras que H3K9me3 juega un papel en la promoción de la metilación del ADN.

DNMT3L [ 26 ] es una proteína estrechamente relacionada con DNMT3a y DNMT3b en estructura y fundamental para la metilación del ADN, pero parece ser inactiva por sí sola.

DNMT1

DNMT1 es la ADN metiltransferasa más abundante en las células de mamíferos y se considera la metiltransferasa de mantenimiento clave en mamíferos . Predominantemente metila dinucleótidos CpG hemimetilados en el genoma de mamíferos. El motivo de reconocimiento para la enzima humana involucra solo tres de las bases en el par de dinucleótidos CpG: una C en una hebra y CpG en la otra. Este requisito de especificidad de sustrato relajado le permite metilar estructuras inusuales como intermediarios de deslizamiento de ADN a tasas de novo que igualan su tasa de mantenimiento. [ 27 ] Al igual que otras ADN citosina-5 metiltransferasas, la enzima humana reconoce citosinas volteadas hacia afuera en el ADN de doble hebra y opera mediante el mecanismo de ataque nucleofílico. [ 28 ] En células cancerosas humanas, DNMT1 es responsable tanto de la metilación de novo como de mantenimiento de genes supresores de tumores. [ 29 ] [ 30 ] La enzima tiene aproximadamente 1620 aminoácidos de longitud. Los primeros 1100 aminoácidos constituyen el dominio regulador de la enzima, y ​​los residuos restantes conforman el dominio catalítico. Estos están unidos por repeticiones de glicina - lisina . Ambos dominios son esenciales para la función catalítica de la DNMT1.

DNMT1 tiene varias isoformas : la DNMT1 somática, una variante de empalme (DNMT1b) y una isoforma específica del ovocito (DNMT1o). La DNMT1o se sintetiza y almacena en el citoplasma del ovocito y se transloca al núcleo celular durante el desarrollo embrionario temprano , mientras que la DNMT1 somática siempre se encuentra en el núcleo del tejido somático .

Las células madre embrionarias mutantes nulas de DNMT1 eran viables y contenían un pequeño porcentaje de ADN metilado y actividad metiltransferasa. Los embriones de ratón homocigotos para una deleción en Dnmt1 mueren a los 10-11 días de gestación. [ 31 ]

TRDMT1

Aunque esta enzima tiene fuertes similitudes de secuencia con las metiltransferasas de 5-metilcitosina tanto de procariotas como de eucariotas, en 2006 se demostró que la enzima metila la posición 38 en el ARN de transferencia de ácido aspártico y no metila el ADN. [ 32 ] El nombre de esta metiltransferasa se cambió de DNMT2 a TRDMT1 (tRNA aspartato ácido metiltransferasa 1) para reflejar mejor su función biológica. [ 33 ] TRDMT1 es la primera metiltransferasa de ARN citosina identificada en células humanas.

DNMT3

DNMT3 es una familia de ADN metiltransferasas que pueden metilar CpG hemimetilados y no metilados a la misma velocidad. La arquitectura de las enzimas DNMT3 es similar a la de DNMT1, con una región reguladora unida a un dominio catalítico. Existen al menos cinco miembros de la familia DNMT3: DNMT3a1, DNMT3a2, 3b, 3c y 3L.

DNMT3a1, DNMT3a2 y DNMT3b pueden mediar la metilación de sitios CpG en promotores génicos, lo que resulta en la represión génica . Estas ADN metiltransferasas también pueden metilar sitios CpG dentro de las regiones codificantes de los genes, donde dicha metilación puede aumentar la transcripción génica. [ 34 ] El trabajo con DNMT3a1 mostró que se localiza preferentemente en islas CpG marcadas bivalentemente por H3K4me3 (una marca promotora de la transcripción) y H3K27me3 (una marca represora de la transcripción), coincidiendo con los promotores de muchos factores de transcripción . El trabajo con DNMT3a2, en neuronas , encontró que los cambios de metilación del ADN causados ​​por DNMT3a2 ocurren predominantemente en regiones intergénicas e intrónicas. Se pensó que estas metilaciones de ADN intergénicas e intrónicas probablemente regulan la actividad de los potenciadores , el empalme alternativo o la expresión de ARN no codificantes . [ 35 ]

DNMT3a1 puede colocalizarse con la proteína de heterocromatina (HP1) y la proteína de unión a metil-CpG (MeCBP), entre otros factores. [ 36 ] También pueden interactuar con DNMT1, lo que podría ser un evento cooperativo durante la metilación del ADN. DNMT3a prefiere la metilación de CpG a la de CpA, CpT y CpC, aunque parece haber cierta preferencia de secuencia de metilación para DNMT3a y DNMT3b. DNMT3a metila los sitios CpG a una velocidad mucho más lenta que DNMT1, pero mayor que DNMT3b.

La expresión de DNMT3a2 difiere de DNMT3a1 y DNMT3b porque la expresión de DNMT3a2 ocurre en el patrón de un gen de respuesta temprana inmediata . DNMT3a2 se induce a expresarse en neuronas, por ejemplo, por nueva actividad neuronal. [ 37 ] [ 35 ] Esto puede ser importante en el establecimiento de la memoria a largo plazo . [ 38 ] En una rata, altos niveles de nuevas metilaciones de ADN en neuronas del hipocampo ocurren después de que se impone un evento memorable a una rata, como el condicionamiento de miedo contextual . [ 19 ] Bayraktar y Kreutz [ 39 ] encontraron que los inhibidores de DNMT, aplicados en el cerebro, impedían la formación de recuerdos a largo plazo.

DNMT3L contiene motivos de ADN metiltransferasa y es esencial para el establecimiento de la impronta genómica materna , a pesar de ser catalíticamente inactivo. DNMT3L se expresa durante la gametogénesis , cuando tiene lugar la impronta genómica . La pérdida de DNMT3L provoca la expresión bialélica de genes que normalmente no se expresan mediante el alelo materno. DNMT3L interactúa con DNMT3a y DNMT3b y se localiza conjuntamente en el núcleo. Aunque DNMT3L parece incapaz de metilar , podría participar en la represión transcripcional .

Importancia clínica

inhibidores de DNMT

Debido a los efectos epigenéticos de la familia DNMT, algunos inhibidores de DNMT están siendo investigados para el tratamiento de algunos tipos de cáncer: [ 40 ]

  • Vidaza ( azacitidina ) en ensayos de fase III para síndromes mielodisplásicos y LMA
  • Dacogen ( decitabina ) en ensayos de fase III para LMA y LMC . Aprobado por la UE en 2012 para LMA. [ 41 ]
  • La guadecitabina, un fármaco experimental en desarrollo por Astex Pharmaceuticals y Otsuka Pharmaceutical, no alcanzó los objetivos primarios en un ensayo de fase III para la leucemia mieloide aguda (LMA) realizado en 2018.

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Pradhan S, Esteve PO (octubre de 2003). "Metiltransferasas de ADN (citosina-5) de mamíferos y su expresión". Inmunología Clínica . 109 (1): 6– 16. doi : 10.1016/S1521-6616(03)00204-3 . PMID 14585271 . 
  • Goll MG, Bestor TH (2005). "Metiltransferasas de citosina eucariotas". Annual Review of Biochemistry . 74 : 481–514 . doi : 10.1146/annurev.biochem.74.010904.153721 . PMID 15952895. S2CID 32123961 .  
  • Información sobre las ADN metiltransferasas y la metilación del ADN en epigeneticstation.com
  • Datos para un anticuerpo de ADN metiltransferasa (DNMT)
  • ADN+Modificación+Metiltransferasas en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
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