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Receptor de dopamina D4

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El receptor de dopamina D4 es un receptor acoplado a proteína G similar al D2 de dopamina, codificado por el gen DRD4 en el cromosoma 11 en 11p15.5. [ 5 ]

Se ha informado que la estructura de DRD4 se encuentra en complejo con el fármaco antipsicótico nemonaprida . [ 6 ]

Al igual que otros subtipos de receptores de dopamina , el receptor D4 se activa por el neurotransmisor dopamina . Está vinculado a muchas afecciones neurológicas y psiquiátricas [ 7 ], incluyendo la esquizofrenia y el trastorno bipolar , [ 8 ] el TDAH , [ 9 ] [ 10 ] conductas adictivas, [ 11 ] la enfermedad de Parkinson , [ 12 ] y trastornos de la alimentación como la anorexia nerviosa . [ 13 ] Se ha establecido una débil asociación entre el DRD4 y el trastorno límite de la personalidad .

También es un objetivo para fármacos que tratan la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson . [ 14 ] El receptor D 4 se considera similar al D 2, en el que el receptor activado inhibe la enzima adenilato ciclasa , reduciendo así la concentración intracelular del segundo mensajero AMP cíclico . [ 15 ]

Genética

La proteína humana está codificada por el gen DRD4 en el cromosoma 11 , ubicado en 11p15.5 . [ 16 ]

Existen ligeras variaciones ( mutaciones / polimorfismos ) en el gen humano:

  • Un VNTR de 48 pares de bases en el exón 3
  • C-521T en el promotor
  • Eliminación de 13 pares de bases de las bases 235 a 247 en el exón 1
  • Repetición de 12 pares de bases en el exón 1 [ 17 ]
  • Val194Gly
  • Una duplicación en tándem polimórfica de 48 pb [ 18 ]

Las mutaciones en este gen se han asociado con varios fenotipos conductuales, incluyendo disfunción del sistema nervioso autónomo , trastorno por déficit de atención con hiperactividad , [ 19 ] esquizofrenia [ 20 ] y el rasgo de personalidad de búsqueda de novedades . [ 21 ]

VNTR de 48 pares de bases

La repetición en tándem de número variable ( VNTR ) de 48 pares de bases en el exón 3 varía de 2 a 11 repeticiones. [ 16 ] La dopamina es más potente en el receptor D4 con 2 repeticiones alélicas o 7 repeticiones alélicas que la variante con 4 repeticiones alélicas. [ 22 ]

DRD4-7R , la variante de 7 repeticiones (7R) del gen DRD4 (polimorfismo de 7 repeticiones del DRD4), se ha relacionado con una susceptibilidad al desarrollo de TDAH en varios metaanálisis y otros rasgos y trastornos psicológicos. [ 23 ] [ 24 ] Los adultos y niños con el polimorfismo de 7 repeticiones del DRD4 muestran variaciones en las oscilaciones gamma evocadas auditivamente , que pueden estar relacionadas con el procesamiento de la atención. [ 25 ] [ 26 ]

La frecuencia de los alelos varía mucho entre poblaciones; por ejemplo, la versión de 7 repeticiones tiene una alta incidencia en América y una baja en Asia. [ 27 ] Las versiones "largas" de los polimorfismos son los alelos con 6 a 10 repeticiones. El 7R parece reaccionar con menos intensidad a las moléculas de dopamina. [ 28 ]

El VNTR de 48 pares de bases ha sido objeto de mucha especulación sobre su evolución y su papel en los comportamientos humanos en diferentes culturas. El alelo 7R parece haber sido seleccionado hace unos 40 000 años. [ 27 ] En 1999, Chen y sus colegas [ 29 ] observaron que las poblaciones que migraron más lejos en los últimos 30 000 a 1 000 años tenían una mayor frecuencia de alelos 7R/largos. También demostraron que las poblaciones nómadas tenían frecuencias más altas de alelos 7R que las sedentarias. Más recientemente, se observó que el estado de salud de los hombres náuticos Ariaal era mejor si tenían alelos 7R. Sin embargo, en los Ariaal recientemente sedentarios (no nómadas), aquellos con alelos 7R parecían tener una salud ligeramente deteriorada. [ 30 ]

Buscador de novedades

A pesar de los primeros hallazgos de una asociación entre el VNTR de 48 pb del DRD4 y la búsqueda de novedades (una característica normal de las personas exploradoras y excitables), [ 31 ] [ 32 ] un metaanálisis de 2008 comparó 36 estudios publicados sobre la búsqueda de novedades y el polimorfismo y no encontró ningún efecto. Los resultados son consistentes con que el comportamiento de búsqueda de novedades sea un rasgo complejo asociado con muchos genes, y la varianza atribuible al DRD4 por sí solo es muy pequeña. El metaanálisis de 11 estudios sí encontró que otro polimorfismo en el gen, el -521C/T , mostró una asociación con la búsqueda de novedades. [ 21 ] Si bien los resultados en humanos no son sólidos, la investigación en animales ha sugerido asociaciones más fuertes [33] [34] [35] [36] [37] [ 38 ] y nueva evidencia sugiere que la invasión humana puede ejercer presión selectiva a favor de las variantes del DRD4 asociadas con la búsqueda de novedades . [ 39 ]

Cognición

Varios estudios han demostrado que los agonistas que activan el receptor D4 aumentan el rendimiento de la memoria de trabajo y la adquisición del miedo en monos y roedores según una curva de respuesta a la dosis en forma de U. [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] Sin embargo, los antagonistas del receptor D4 revierten los déficits de memoria de trabajo inducidos por estrés o fármacos. [ 43 ] [ 44 ] Las oscilaciones gamma , que pueden estar correlacionadas con el procesamiento cognitivo, pueden aumentar con los agonistas del D4R, pero no se reducen significativamente con los antagonistas del D4R. [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]

Desarrollo cognitivo

Varios estudios han sugerido que la crianza puede afectar el desarrollo cognitivo de los niños con el alelo de 7 repeticiones de DRD4 . [ 39 ] Se encontró que la crianza que incluye sensibilidad materna, atención plena y apoyo a la autonomía a los 15 meses modifica las funciones ejecutivas de los niños entre los 18 y 20 meses. [ 39 ] Los niños con una crianza de menor calidad eran más impulsivos y buscaban más sensaciones que aquellos con una crianza de mayor calidad. [ 39 ] Una crianza de mayor calidad se asoció con un mejor control ejecutivo en niños de 4 años. [ 39 ]

Ligandos

Estructuras químicas de ligandos representativos con preferencia por D 4 .

Agonistas

  • 13-Hidroxi-LSD – EC 50 Tooltip concentración efectiva media máxima = 36  pM, entre los más potentes conocidos [ 48 ]
  • LSD – EC 50 Tooltip concentración efectiva media máxima = 14  nM, 380 veces más débil que el 13-hidroxi-LSD [ 48 ]
  • WAY-100635 : agonista completo potente , con componente antagonista de 5-HT 1A [ 49 ]
  • A-412,997 : agonista completo, > 100 veces más selectivo sobre un panel de setenta receptores y canales iónicos diferentes [ 50 ]
  • ABT-724 - desarrollado para el tratamiento de la disfunción eréctil [ 51 ]
  • ABT-670 - mejor biodisponibilidad oral que ABT-724 [ 52 ]
  • FAUC 316: agonista parcial, > 8600 veces más selectivo que otros subtipos de receptores de dopamina [ 53 ]
  • FAUC 299: agonista parcial [ 53 ]
  • F-15063 : antipsicótico con agonismo parcial del receptor D4.
  • ( E )-1-aril-3-(4-piridinapiperazin-1-il)propanona oximas [ 54 ]
  • PIP3EA: agonista parcial [ 55 ]
  • Flibanserina - agonista parcial
  • PD-168,077 - Selectivo para D 4 , pero también se une a α1A, α2C y 5HT 1A.
  • CP-226,269 - Selectivo para D4 , pero también se une a D2 , D3 , α2A, α2C y 5HT1A .
  • Ro10-5824 – agonista parcial
  • Roxindol – agonista selectivo del receptor D4, pero también de los autorreceptores D2 y D3, agonista del receptor 5HT1A , inhibidor de la recaptación de serotonina .
  • Apomorfina : agonista selectivo de D4, pero también de D2 y D3, y antagonista débil α - adrenérgico y serotoninérgico .
  • Nuciferina : agonista selectivo completo de D4 , pero también agonista parcial de D2 y D5 .

Antagonistas

Agonistas inversos

La novela policíaca de Michael Connelly de 2020 , Fair Warning (ISBN 978-0-316-53942-5), gira en torno a un asesino en serie que utiliza perfiles de ADN obtenidos en la Dark Web para atacar a víctimas femeninas, específicamente a aquellas cuyos perfiles DRD4 supuestamente las hacen más susceptibles a asumir riesgos y a la promiscuidad sexual.

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .