estimulación cerebral profunda

La estimulación cerebral profunda ( ECP ) es un tipo de terapia de neuroestimulación en la que se implanta quirúrgicamente un generador de impulsos debajo de la piel del tórax y se conecta mediante electrodos al cerebro para administrar impulsos eléctricos controlados . Estas cargas interrumpen y promueven terapéuticamente circuitos disfuncionales del sistema nervioso de forma bidireccional, tanto en sentido anterógrado como retrógrado . ^{[ 1 ]} Aunque se desarrolló inicialmente para el temblor parkinsoniano , la tecnología se ha adaptado posteriormente a una amplia variedad de trastornos neurológicos crónicos. ^{[ 2 ]}

Los mecanismos exactos de la DBS son complejos y no se comprenden completamente, aunque se cree que imita los efectos de una lesión al interrumpir el flujo de información patológicamente elevado y sobresincronizado en redes cerebrales con funcionamiento anómalo. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} A diferencia de la ablación permanente, el efecto se puede revertir apagando el dispositivo de DBS. ^{[ 6 ]} Los objetivos comunes incluyen el globo pálido, el grupo nuclear ventral del tálamo , la cápsula interna y el núcleo subtalámico . Es uno de los pocos procedimientos neuroquirúrgicos que permite experimentos ciegos , ^{[ 7 ]} aunque la mayoría de los estudios hasta la fecha no han aprovechado este factor discriminante. ^{[ 8 ]}

Desde su introducción a finales de la década de 1980, la ECP se ha convertido en un importante foco de investigación para el tratamiento quirúrgico del temblor en la enfermedad de Parkinson, ^{[ 9 ]} y el tratamiento quirúrgico de elección para la enfermedad de Parkinson, el temblor esencial y la distonía . Sus indicaciones se han ampliado posteriormente para incluir el trastorno obsesivo-compulsivo , la epilepsia refractaria , el dolor crónico, el síndrome de Tourette y la cefalea en racimos . ^{[ 10 ]} En las últimas tres décadas, más de 244 000 pacientes en todo el mundo han recibido un implante de ECP. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

La DBS ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos como tratamiento para el temblor esencial y parkinsoniano desde 1997 y para la enfermedad de Parkinson desde 2002. ^{[ 13 ]} Fue aprobada como exención de dispositivo humanitario para la distonía en 2003, ^{[ 14 ]} el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) en 2009, ^{[ 15 ]} y la epilepsia en 2018. ^{[ 16 ] [ 17 ]} La DBS se ha estudiado en ensayos clínicos como un tratamiento potencial para el dolor crónico , los trastornos afectivos, la depresión , la enfermedad de Alzheimer y la adicción a las drogas , entre otros.

El sistema DBS consta de tres componentes: un neuroestimulador conocido como generador de impulsos implantable (IPG), sus electrodos y una extensión. El neuroestimulador comprende una carcasa de titanio y una batería que envía impulsos eléctricos al cerebro para interferir con la actividad neuronal mediante la desaferentación .

Los cables son dos alambres enrollados aislados en poliuretano con cuatro electrodos de platino-iridio que permiten la administración de carga eléctrica desde la batería implantada en la pared torácica. La batería suele estar situada subcutáneamente debajo de la clavícula y rara vez en el abdomen . Los cables, a su vez, están conectados a la batería mediante un cable de extensión aislado que va desde la pared torácica superiormente a lo largo de la parte posterior del cuello por debajo de la piel, detrás de la oreja, y finalmente entra en el cráneo a través de un orificio de trépano realizado quirúrgicamente para terminar en los núcleos profundos del cerebro. ^{[ 18 ]} Se introducen microelectrodos (generalmente de 1 a 5) a través de los orificios de trépano. Se utiliza una combinación de registros de microelectrodos, microestimulación, macroestimulación y mapeo neurofisiológico a nivel de neuronas individuales o poblaciones neuronales locales mediante análisis de potenciales de campo locales para aumentar la especificidad de la colocación y lograr el efecto neurofisiológico más preciso posible. ^{[ 2 ]}

Después de la cirugía, la dosis de la batería se ajusta a los síntomas individuales, un proceso que requiere visitas repetidas a un médico para su reajuste. ^{[ 19 ]}

Los electrodos de DBS se colocan en el cerebro según los síntomas específicos que se pretenden tratar, y la implantación puede realizarse con anestesia local o general.  Se perfora un orificio de aproximadamente 14 mm de diámetro en el cráneo y se inserta el electrodo de sonda mediante estereotaxia , ya sea con o sin marco. ^{[ 20 ]} Durante el procedimiento con el paciente despierto y anestesia local , se utiliza la retroalimentación del paciente para determinar la ubicación óptima del electrodo permanente. Durante el procedimiento con el paciente dormido, se utiliza resonancia magnética intraoperatoria para obtener imágenes del cerebro durante la colocación del dispositivo. ^{[ 21 ]} La instalación del IPG y los cables de extensión se realiza con anestesia general. ^{[ 22 ]}

La cirugía se utiliza en la enfermedad de Parkinson para aliviar los síntomas motores y reducir la medicación dopaminérgica, pero generalmente no ayuda con los síntomas axiales no motores, como la postura, la inestabilidad de la marcha y las caídas mecánicas, y puede tener efectos adversos como la pérdida de la función cognitiva, la depresión, la apatía y el suicidio. ^{[ 23 ]}

La selección del individuo adecuado para someterse al procedimiento es un proceso complejo. Se toman en cuenta múltiples características clínicas, incluyendo la identificación de los síntomas más problemáticos, la medicación actual y las comorbilidades . La cirugía y el cuidado posterior suelen ser gestionados por equipos multidisciplinarios en instituciones especializadas. Se estimula el hemisferio derecho del cerebro para tratar los síntomas del hemisferio izquierdo y viceversa. ^{[ 2 ]}

La cirugía suele estar contraindicada en personas con demencia, depresión u otros trastornos psiquiátricos, o que sufren caídas frecuentes a pesar de estar en su mejor estado farmacológico. La evaluación sistemática de síntomas precursores benignos o incluso beneficiosos de un síndrome hiperdopaminérgico, como las actividades de bricolaje, la creatividad y la hiperactividad nocturna, también ayuda a prevenir las devastadoras adicciones conductuales o los trastornos del control de los impulsos que pueden aparecer tras el procedimiento. ^{[ 1 ]}

La resonancia magnética estereotáctica se utiliza para localizar los núcleos diana, aunque es más susceptible a la distorsión del campo anatómico que la ventriculografía ; esta última ya no se realiza, pues se considera demasiado invasiva para su beneficio en cuanto a precisión anatómica y la llegada de las resonancias magnéticas intraoperatorias de alta Tesla. La variante de la cirugía con el paciente despierto permite la evaluación de los síntomas en tiempo real. Se pueden evaluar varios síntomas motores, excepto la marcha; sin embargo, la rigidez de la muñeca se evalúa con frecuencia porque no requiere la participación activa del paciente y se puede puntuar en el quirófano mediante una escala semicuantitativa. El habla y el temblor también se pueden evaluar en tiempo real, aunque el habla puede ser difícil de evaluar debido a la fatiga que experimenta el paciente durante las últimas horas del procedimiento. Cuando se ha identificado el mejor tracto, se retira el microelectrodo correspondiente y se reemplaza por un electrodo permanente. ^{[ 24 ]} Debido a su mayor tamaño, el GPi no requiere necesariamente una micrograbación previa a la colocación de un electrodo crónico, lo que conlleva un menor riesgo de hemorragia o déficit cognitivo. ^{[ 25 ]}

La programación postoperatoria tras la ECP es compleja y personalizada, pero está poco estandarizada entre instituciones a pesar de décadas de investigación. En la práctica, sigue siendo un proceso iterativo basado en el método de ensayo y error . Los parámetros se establecen inicialmente en función de la experiencia y luego se ajustan según la respuesta clínica individual. Si bien esto funciona para síntomas que responden rápidamente a la estimulación, como el temblor, para otros síntomas con un perfil de respuesta más retardado o matizado, conlleva el riesgo de una sobreestimulación crónica que puede provocar efectos adversos, como alteraciones de la marcha y el habla. La estimulación inapropiada también puede causar efectos secundarios no motores, como deterioro cognitivo o desinhibición maníaca. Estos efectos suelen depender de la energía y son reversibles con el ajuste. ^{[ 26 ]} Aunque se reconoce que el parámetro más importante en la estimulación es la frecuencia por encima del voltaje o el ancho de pulso, no existe un consenso global sobre los parámetros iniciales de la ECP, ni un protocolo para las opciones de estimulación en caso de un mal resultado. ^{[ 25 ]}

A diferencia de la estimulación cerebral profunda (DBS), si bien las lesiones quirúrgicas en el globo pálido mejoran las discinesias y los síntomas parkinsonianos, son irreversibles y conllevan el riesgo de un déficit neurológico permanente. De manera similar, las lesiones del núcleo subtalámico (STN) mejoran los síntomas parkinsonianos, pero pueden causar hemibalismo. ^{[ 27 ]}

enfermedad de Parkinson

La DBS se utiliza para controlar los síntomas de la enfermedad de Parkinson que son resistentes a la medicación. ^{[ 18 ] [ 28 ]} El candidato ideal para la DBS es aquel que no tiene demencia, no está gravemente deprimido y no sufre caídas estando en su mejor estado farmacológico, pero que sí tiene fluctuaciones motoras incapacitantes o discinesias que requieren cirugía bilateral. ^{[ 1 ]} El tratamiento consiste en aplicar  estimulación de alta frecuencia (> 100 Hz) a estructuras diana en la sustancia blanca subcortical profunda de los ganglios basales. Las dianas utilizadas con frecuencia incluyen el núcleo subtalámico (NST), el globo pálido interno (GPi) y el núcleo ventrointermedio del tálamo (VIM). La neuroestimulación puede considerarse para personas con Parkinson con fluctuaciones motoras y temblores insuficientemente controlados con medicación, o para aquellas que son intolerantes a la medicación siempre que no tengan problemas neuropsiquiátricos graves . ^{[ 29 ]} Un grado de respuesta sintomática a la dopamina >30% es un fuerte predictor de una buena respuesta a la cirugía de ECP, aunque no es obligatorio. Esto ha llevado a la mayoría de los centros a requerir una evaluación tanto con como sin dopamina antes del procedimiento para aumentar la probabilidad de éxito. ^{[ 30 ]} Actualmente, la ECP no se considera un tratamiento modificador de la enfermedad . ^{[ 31 ]} Una menor duración de la enfermedad antes de la cirugía tiende a conducir a mejores resultados después de la cirugía. La respuesta a la ECP es tan buena como el mejor tiempo "on" del paciente, con la excepción del temblor, que puede mostrar una mayor mejoría que la observada con la medicación. ^{[ 32 ]}

Comparaciones entre objetivos terapéuticos y terapias

Inicialmente, se consideró que el STN era superior al GPi para la reducción del temblor, la rigidez y la bradicinesia, además de permitir mayores reducciones en la medicación dopaminérgica después de la cirugía, y que el GPi era superior para reducir la discinesia. ^{[ 33 ]} Estudios a largo plazo han encontrado que ambos objetivos son equivalentes en los síntomas motores, pero ambos son relativamente ineficaces para los síntomas cognitivos y motores axiales de la enfermedad de Parkinson, como la marcha, la postura y el habla. ^{[ 23 ]}

La comparación del STN y el GPi en la DBS también es inconsistente debido a que diferentes centros médicos tienden a obtener mejores resultados con núcleos específicos y a que los estudios se centran en resultados a corto plazo en lugar de a largo plazo. Los tres objetivos más estudiados hasta la fecha son el globo pálido interno (GPi), el núcleo subtalámico (STN) y el núcleo ventrointermedio (VIM). La DBS también se ha comparado con terapias de infusión como la levodopa intestinal y la apomorfina subcutánea . La gran mayoría de la investigación sobre DBS hasta la fecha se ha centrado en el núcleo subtalámico. ^{[ 1 ] [ 32 ]}

Un metaanálisis amplio e inclusivo que comparó el STN con el GPi entre los 6 y los 12 meses encontró que el STN era superior para los síntomas motores y las actividades de la vida diaria, pero encontró que los estudios eran demasiado heterogéneos o insuficientes para comparar los objetivos para la discinesia, el tiempo off diario, la calidad de vida o la reducción de levodopa. ^{[ 34 ]}

En estudios a largo plazo, sin embargo, el impacto de ambos núcleos en los síntomas motores se iguala, pero el GPi se vuelve superior al STN para la mejora de las actividades de la vida diaria y la discinesia. Por el contrario, el STN es superior al GPi para la reducción de la medicación dopaminérgica. Tanto los análisis a corto como a largo plazo mostraron que los objetivos eran equivalentes en cuanto a los efectos adversos. ^{[ 35 ]}

Un metaanálisis de regresión mostró que, combinado con levodopa, el GPi preservó mejor la inestabilidad postural y la discapacidad de la marcha que el STN. ^{[ 36 ]} La marcha o la disartria a menudo no se ven afectadas o incluso empeoran con la DBS, particularmente en estado ON de medicación. Al comparar 60 vs 130  Hz,  la frecuencia de 60 Hz redujo sustancialmente el bloqueo de la marcha, pero estudios posteriores no han replicado esto, encontrando a menudo un empeoramiento de los síntomas motores y un menor beneficio en la marcha con frecuencias más bajas. Un estudio retrospectivo reciente mostró que el 64% de los pacientes tuvieron una mejoría subjetiva de los síntomas axiales al cambiar de estimulación de mayor a menor frecuencia con aumento de voltaje. ^{[ 37 ]}

Desde 2015, se han realizado varios experimentos para evaluar la eficacia de la aDBS (estimulación cerebral profunda adaptativa), que utiliza la potencia de la banda beta de los potenciales de campo locales (PCL) subtalámicos como objetivo para adaptar los parámetros de la estimulación cerebral profunda a las fluctuaciones motoras. Los resultados de los experimentos demostraron que la aDBS es altamente efectiva para controlar los síntomas de la enfermedad de Parkinson en pacientes, además de la terapia habitual con levodopa , reduciendo las discinesias. ^{[ 38 ]}

comparaciones a corto plazo

Un análisis de sistemas indirectos comparó la DBS con la STN, la DBS del GPi, la subtalamotomía, la levodopa yeyunal y la apomorfina subcutánea, en los primeros 6 meses. Se observaron resultados diferentes dependiendo de la respuesta a la dopamina y de si se evaluaron los síntomas motores (UPDRS II) o las actividades de la vida diaria (UPDRS III): ^{[ 39 ]}

Un análisis bayesiano que utilizó la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) comparó la DBS (predominantemente del STN y en menor medida del GPi) con infusiones de dopamina intestinal, apomorfina y terapia farmacológica. El análisis estuvo significativamente limitado porque siguió prospectivamente la dopamina solo hasta 3 meses, mientras que otras terapias como la DBS se extendieron hasta cinco años. También hubo una diferencia de 10 veces en la cantidad de pacientes con DBS en comparación con otras terapias. Encontraron que la LCIG era similar a la DBS, aunque con un intervalo de confianza más amplio para la dopamina debido a la menor cantidad de participantes. En los grupos de cohortes no prospectivos, la LCIG perdió su beneficio para las actividades de la vida diaria después de 2 a 3 años. Ambas terapias fueron superiores a la apomorfina y a la mejor terapia farmacológica para las actividades de la vida diaria y el tiempo "on" para la respuesta a la dopamina, mientras que la DBS tuvo la tasa más alta de efectos adversos, particularmente quirúrgicos y neuropsiquiátricos. La LCIG fue similar a la DBS en efecto sobre la calidad de vida, aunque el análisis para la levodopa nuevamente tuvo poca potencia. ^{[ 40 ]}

Un metaanálisis a corto plazo que analizó principalmente los cambios durante el primer año encontró que el STN era mejor que el GPi para los síntomas motores y las actividades de la vida diaria, pero incluyó estudios que analizaron los objetivos por separado. Para las actividades de la vida diaria (UPDRS II) con DBS durante el estado de falta de respuesta a la dopamina, los pacientes mejoraron un 50 % con STN pero solo un 20 % con GPi. Para los síntomas motores (UPDRS III), hubo un 50 % con STN pero solo un 30 % con GPi-DBS. El STN redujo la discinesia en un 64 %, el tiempo OFF en un 69 %, mejoró la QOL en un 20 % y la dosis de levodopa se redujo en un 50 %. GPi: datos insuficientes para evaluar la discinesia, el tiempo OFF y la reducción de levodopa. ^{[ 34 ]}

Un metaanálisis que siguió a 1148 pacientes durante un año y con una distribución equitativa entre los grupos encontró que tanto el STN como el GPi mejoraron la función motora, pero de diferentes maneras. El GPi preservó mejor la inestabilidad postural y la discapacidad de la marcha que el STN. El GPi no produjo ninguna mejora significativa sobre el STN en los síntomas motores durante el estado on, aunque una estimación puntual favoreció el uso del GPi. Los síntomas motores en el estado off mostraron que el STN no produjo ninguna mejora significativa sobre el GPi, aunque nuevamente una estimación puntual favoreció el uso del STN. El STN tuvo una mayor reducción de dopamina que el GPi, mientras que el GPi mejoró la depresión más que el STN después de la cirugía. En comparación con el GPi, el STN mostró una mayor mejora en los síntomas motores del estado off y las actividades de la vida diaria. Por el contrario, el GPi fue mejor que el STN para los síntomas motores del estado on y las actividades de la vida diaria, ^{[ 41 ]} similar a los datos del estudio NSTAPS de los Países Bajos. ^{[ 42 ]}

comparaciones a largo plazo

A largo plazo y con ensayos que comparan objetivos directamente, se encontró que el STN y el GPi eran iguales para las actividades de la vida diaria en el estado off y para la función motora tanto en el estado on como en el off. El GPi tuvo menos discinesia y mejoró las actividades de la vida diaria en el estado on para la enfermedad de Parkinson avanzada. No hubo diferencia significativa entre el STN y el GPi para las puntuaciones motoras durante la fase on de medicación. ^{[ 35 ]} El GPi reduce la discinesia a través de un mecanismo independiente de la medicación y tiene menos efectos neuropsiquiátricos (es decir, depresión, apatía y suicidio). ^{[ 1 ]} La duración a largo plazo del beneficio terapéutico no se ha establecido claramente, aunque los informes sugieren que los individuos pueden tener una mejora clínica sostenida durante al menos 10 años. ^{[ 44 ]}

Generalmente se observa una mayor mejoría en la acinesia al estimular el STN en comparación con el globo pálido, mientras que el excelente efecto antiacinético inicial de la estimulación palidal puede disminuir después de 5 años. ^{[ 1 ]} Por el contrario, la estimulación cerebral profunda del GPi ha demostrado consistentemente una reducción superior y sostenida de la discinesia. ^{[ 45 ]} Si bien se ha informado que la marcha general mejora de manera consistente después de la DBS, la inestabilidad postural, que puede afectar la marcha, tiene menos probabilidades de responder. Se produce un mayor número de caídas después de la cirugía con DBS del STN en comparación con la del GPi. ^{[ 45 ]}

La programación del GPi requiere una monitorización menos intensiva de la medicación y ajustes de estimulación en la mayoría de los pacientes. El STN tiene múltiples vías motoras, cognitivas y límbicas que no están completamente segregadas anatómicamente. Por el contrario, el mayor tamaño de la región motora del GPi reduce la probabilidad de que la corriente se propague a áreas funcionales adyacentes o a la cápsula interna, causando menos efectos secundarios neuropsicológicos, ^{[ 45 ]} comorbilidades a largo plazo ^{[ 46 ]} y deterioro cognitivo global. ^{[ 47 ]} Esto podría deberse a que el GPi está separado del componente límbico del STN, a la mayor reducción de dopamina permitida con la estimulación del STN, o a que la gran mayoría de los estudios en la literatura se centran en el STN, causando un sesgo de publicación inadvertido . ^{[ 1 ] [ 32 ]}

En pacientes con resultados insatisfactorios tras la estimulación cerebral profunda (DBS) en la enfermedad de Parkinson, la revisión de los electrodos produjo una mejoría del 30 % cuando se reposicionaron del GPi al STN, y ninguna mejoría cuando se reposicionaron del GPi al STN. Los casos en los que se produjo mejoría fueron aquellos en los que existía evidencia clara de una mala colocación de los electrodos. ^{[ 48 ]}

Un análisis bayesiano que comparó la DBS con la levodopa intestinal, la apomorfina subcutánea y la mejor terapia médica encontró que la DBS y la levodopa intestinal eran los tratamientos superiores, aunque no distinguió núcleos específicos como objetivos de la DBS. En el contexto de esta limitación, encontraron que la levodopa intestinal era la mejor para mejorar más la calidad de vida y la DBS la mejor para reducir el tiempo off. ^{[ 49 ]} Un análisis bayesiano de Monte Carlo más específico que comparó núcleos individuales encontró que la levodopa bilateral del STN, GPi y la levodopa intrayeyunal eran mejores que la apomorfina subcutánea o la mejor terapia médica. Entre los tres, el STN tuvo la mayor probabilidad de mejoría, aunque no fue estadísticamente significativo. ^{[ 39 ]}

Comparaciones entre sistemas convencionales y de bucle cerrado.

En un estudio de investigación de 2021 realizado por Alberto Priori, se presentó un análisis comparativo entre los impactos en los síntomas motores entre la estimulación cerebral profunda convencional (cDBS) y la estimulación cerebral profunda adaptativa de bucle cerrado (aDBS) en pacientes con enfermedad de Parkinson. Este trabajo destacó la seguridad y la eficacia de la estimulación aDBS en comparación con la cDBS en una sesión diaria, tanto en términos de rendimiento motor como TEED para el paciente. ^{[ 50 ]} Simon Little ha considerado que el enfoque aDBS es superior a la DBS convencional en la EP en primates utilizando el desencadenamiento de picos neuronales corticales y en humanos empleando biomarcadores de potencial de campo local. ^{[ 51 ]} Al presentar un protocolo para un estudio clínico pseudoaleatorizado para la estimulación cerebral profunda adaptativa como tratamiento avanzado de la enfermedad de Parkinson, se demostró que la aDBS no induce disartria, a diferencia de la cDBS. ^{[ 52 ]} También se ha sugerido que la aDBS y la cDBS pueden mejorar los síntomas axiales del paciente en una medida similar, pero en comparación con la cDBS, la aDBS mejora significativamente su síntoma principal, la bradicinesia. ^{[ 53 ]}

Complicaciones postoperatorias

La tasa general de hemorragia intracraneal en la cirugía es del 5%, con hemorragia sintomática en el 2% y hemorragia que causa déficit permanente o muerte en el 1%. Se produjo accidente cerebrovascular en el 1%, infección en el 8%, erosión del electrodo sin infección en el 2%, fractura del electrodo en el 8%, migración del electrodo en el 10% y muerte en el 2%. ^{[ 54 ]} Otros eventos adversos incluyen la necesidad de revisión en el 5%, malposición del electrodo en el 3%, complicaciones en el sitio quirúrgico en el 3%, complicaciones relacionadas con el hardware en el 2% y convulsiones en el 2%. Hubo un aumento no lineal significativo con cada trayecto adicional, por ejemplo, en situaciones en las que fue necesario reposicionar los electrodos o en procedimientos de múltiples objetivos. ^{[ 55 ]}

A corto plazo, los estudios han reportado un riesgo de hemorragia cerebral del 1,4%, infección del hardware del 1,1%, cambio del estado mental postoperatorio en el 4,6% y convulsiones en el 1,4%; a largo plazo, los eventos adversos incluyen confusión en el 3,9%, infección del hardware en el 4,5% y mal funcionamiento del generador de impulsos implantable en el 1,4%. ^{[ 30 ]}

La colocación de electrodos guiada por imágenes tiende a tener tiempos quirúrgicos más cortos, menores tasas de hemorragia intracraneal y menos complicaciones. ^{[ 56 ]} Los métodos combinados que utilizan tanto el registro con microelectrodos como la guía por imágenes no son tan breves en el tiempo de quirófano y tienen un mayor riesgo de hemorragia, pero dan como resultado una colocación de electrodos más precisa. ^{[ 57 ]}

cuidadores

Más de la mitad de los cuidadores califican negativamente la ECP al NST un año después de la cirugía. Algunos de los síntomas que causaron insatisfacción a los cuidadores incluyeron manía, apatía, depresión, impulsividad , compulsividad, agresividad y desinhibición. Los hijos de personas con Parkinson tendían a estar más felices que sus cónyuges. Las preocupaciones planteadas por los cuidadores incluyeron la discinesia que afectaba la fisonomía de sus seres queridos, lo que provocaba la incapacidad para controlar los movimientos y una mirada vidriosa. Las relaciones familiares cambiaron entre las parejas y los hijos, ya que la empatía y la autoconciencia de los pacientes disminuyeron a medida que perdían su sentido de la realidad con el tiempo. El grado de insatisfacción no pareció correlacionarse con el éxito de la cirugía en cuanto a los síntomas motores, que generalmente mejoraron. ^{[ 58 ]} Una insatisfacción similar persistió a los dos años en un análisis separado, con casi el 60% de los cuidadores que continuaron reportando insatisfacción. ^{[ 59 ]}

A pesar del alto índice de insatisfacción de los cuidadores con la cirugía, otras medidas como la carga del cuidador, el funcionamiento psiquiátrico y cognitivo y la calidad de vida del cuidador se mantuvieron relativamente estables. Además, tanto los pacientes como los cuidadores manifestaron que volverían a optar por la estimulación cerebral profunda (DBS). ^{[ 60 ]}

Discinesia

La estimulación cerebral profunda (DBS) del GPi tiene un efecto directo en la reducción de la discinesia y es más eficaz que la DBS del STN, ya que esta última depende de la reducción de dopamina. Por lo tanto, la cirugía palidal está indicada cuando la discinesia es un factor limitante de la dosis que impide alcanzar niveles más altos de la terapia dopaminérgica necesaria. La estimulación del STN también puede inducir discinesia contralateral persistente y, en algunos casos, requiere una segunda cirugía para implantar electrodos de rescate en el GPi. ^{[ 61 ]}

Paso

El efecto sobre la marcha es inconsistente, con múltiples estudios que muestran un empeoramiento de la marcha, el equilibrio y el habla como posibles complicaciones de la ECP, ^{[ 62 ]} siendo la ECP del NST la que conlleva un mayor riesgo de disfunción de la marcha. ^{[ 63 ]} Un estudio que delimitó los efectos adversos a lo largo del tiempo encontró que, si bien la ECP mitigó los síntomas de la marcha después de la cirugía, la inestabilidad postural postoperatoria y los trastornos de la marcha empeoraron a largo plazo. ^{[ 43 ]}

Cuando los síntomas axiales responden a los medicamentos dopaminérgicos, es probable que mejoren con la ECP. Varios estudios informaron una mejoría en la marcha con la ECP del STN o del GPi, incluyendo una reducción del bloqueo de la marcha, aunque el GPi generalmente se asocia con una función de la marcha preservada en comparación con el STN, ^{[ 45 ]} y generalmente es más favorable para aquellos con síntomas axiales, problemas de marcha, depresión y problemas de fluidez verbal. ^{[ 37 ]}

Los estudios de electromiografía de las extremidades inferiores en el estudio de la marcha han demostrado que la medicación dopaminérgica aumenta la actividad muscular distal de las extremidades inferiores, mientras que la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico (DBS-STN) aumenta la actividad muscular proximal y distal de las extremidades inferiores. ^{[ 64 ]}

En el contexto de la terapia crónica con levodopa, el efecto más relevante de la neuroestimulación del STN es la mejora de la función motora durante el estado off, el período durante el cual los síntomas no responden a la dopamina. ^{[ 65 ]}

Síntomas genitourinarios y otros

Se ha informado de beneficios tras la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico (DBS-STN) en síntomas fluctuantes no motores, como disfunción urinaria, sialorrea , trastornos del sueño, dolor relacionado con la enfermedad de Parkinson y sudoración fuera del período de actividad. ^{[ 45 ]}

Un metaanálisis que analizó principalmente la estimulación cerebral profunda (DBS) del núcleo subtalámico (STN) encontró que condujo a una menor urgencia urinaria, mayor capacidad vesical y mayor flujo urinario máximo. ^{[ 66 ]} Otro metaanálisis diferenció aún más los efectos por subgrupos objetivo, encontrando que la DBS del GPi y el STN tiene un efecto inhibitorio sobre la función del detrusor en el suelo pélvico , lo que conduce a un aumento en la capacidad urinaria funcional y la retención. La DBS del VIM tiene el efecto opuesto, lo que conduce a la excitación del detrusor y a una mejor micción. ^{[ 67 ]}

Mortalidad

Las tasas de mortalidad a largo plazo con DBS alcanzan hasta el 17%, con una edad promedio de fallecimiento de 71 años, ^{[ 68 ]} siendo el riesgo de mortalidad más pronunciado en casos de enfermedad avanzada. ^{[ 69 ]} La DBS del STN presenta una mortalidad tres veces mayor en comparación con la del GPi en pacientes con Parkinson, y la mayoría de las muertes se deben a complicaciones postoperatorias y no están directamente relacionadas con la estimulación en sí. ^{[ 70 ]}

Efectos neuropsicológicos y suicidio

Los efectos secundarios neurológicos de la estimulación cerebral profunda incluyen deterioro cognitivo, déficits de memoria, dificultades del habla, desequilibrio , disfagia y alteraciones motoras y sensoriales. Los posibles efectos secundarios psicológicos incluyen manía, depresión, apatía, risa, llanto, pánico, miedo, ansiedad e ideación suicida . Es importante que las personas sean evaluadas antes y después del procedimiento para detectar ideación suicida, impulsividad (por ejemplo, ludopatía, compras impulsivas, hipersexualidad, etc.) y desregulación de la dopamina, un síndrome similar a la adicción asociado con el uso de levodopa. ^{[ 44 ]} El STN, con aproximadamente 160 ^mm³  , es un tercio del tamaño del GPi (en promedio 480 ^mm³ ) y tiene múltiples vías no motoras cercanas, cuya activación inadvertida se ha sugerido que es la causa de la desregulación emocional que puede observarse cuando se estimula. ^{[ 43 ]} 

Cognitivamente, la disminución de la fluidez verbal y un mayor riesgo de demencia pueden ocurrir debido a que el cable pasa a través de la corteza prefrontal y el núcleo caudado , una ruta que se observa con más frecuencia con la estimulación subtalámica que con GPi debido a su posición más inferomedial. El seguimiento a largo plazo mostró un declive más rápido en la función cognitiva con el tratamiento dirigido al núcleo subtalámico que con el dirigido al GPi. ^{[ 44 ]} Sin cirugía, el riesgo de desarrollar demencia en Parkinson es de aproximadamente 10% por año con una prevalencia media del 40% en toda la enfermedad ^{[ 71 ]} y una incidencia de por vida del 80%. ^{[ 72 ]} Un gran metaanálisis sugirió que la probabilidad de demencia aumenta en 2,5 veces, aunque la subpoblación en el análisis fue limitada en cantidad. ^{[ 73 ]} Otro metaanálisis sugirió que la incidencia es la misma. ^{[ 72 ]} Los cambios cognitivos adicionales después de STN en Parkinson fueron mixtos e incluyeron una mejora en el tiempo de reacción , pero también más errores en tareas que implican inhibición de respuesta . ^{[ 1 ]}

Los posibles efectos secundarios neuropsiquiátricos a corto plazo pueden ocurrir debido a los efectos de la lesión, causando desinhibición, manía, alucinaciones , hipersexualidad y euforia. A largo plazo, esta tendencia se invierte y puede evolucionar hacia apatía , depresión e incluso ideación suicida. Algunos estudios reportan una prevalencia de apatía después de la cirugía de hasta el 70%. ^{[ 74 ]} Estos efectos pueden deberse a la colocación incorrecta de los electrodos, una calibración incorrecta o incluso electrodos bien colocados que estimulan inadvertidamente circuitos límbicos adyacentes a los núcleos objetivo. Si bien el síndrome de abstinencia de dopamina debido a la dosis reducida de levodopa requerida después de la cirugía (típicamente el 70%) podría contribuir a estos hallazgos, no los explica completamente. ^{[ 75 ] [ 1 ]}

La mayoría de los estudios indican un mayor riesgo de ideación suicida e intentos de suicidio después del tratamiento con DBS. ^{[ 75 ] [ 76 ]} Resulta preocupante que, si bien se realizan evaluaciones preoperatorias de depresión y suicidio para mitigar este riesgo, algunos estudios no han mostrado diferencias evidentes en el estado depresivo o cognitivo preoperatorio entre individuos suicidas y no suicidas después de la cirugía. ^{[ 77 ]} El riesgo de suicidio es más pronunciado con el tratamiento del STN que con el pálido, ^{[ 75 ] [ 78 ]} y estudios que muestran tan solo 6 meses después un aumento de síntomas indirectos de suicidio como depresión, aislamiento, llanto, ira, ansiedad y alucinaciones. ^{[ 79 ]} Al igual que con otros efectos neuropsiquiátricos que son más comunes con el STN, se cree que se debe a una combinación de la reducción de la dosis de levodopa que ocurre después de la cirugía, la activación del circuito límbico subtalámico adyacente y la desinhibición. ^{[ 75 ]}

Se han reportado tanto depresión ^{[ 80 ]} como euforia ^{[ 81 ] después de la ECP. Estudios comparativos entre el NST y el GPi han sugerido tasas de depresión más altas para el NST. [ 45 ]} Con la neuroestimulación aguda del NST, puede ocurrir depresión después de la estimulación del lado izquierdo, mientras que la estimulación del lado derecho puede producir risa alegre. ^{[ 82 ]}

La mejoría en los síntomas motores, pero el deterioro progresivo de los síntomas axiales como la marcha, el control vocal y los efectos secundarios neuropsiquiátricos, ha dado lugar a un nuevo fenotipo de paciente con Parkinson a largo plazo, con síntomas motores no axiales atenuados o bien controlados, pero con un empeoramiento progresivo de los síntomas motores axiales (bradicinesia, disartria, inestabilidad postural, bloqueo de la marcha) y síntomas cognitivos como demencia y alucinaciones. ^{[ 23 ]}

Al inicio del estudio, el riesgo total de suicidio a lo largo de la vida en pacientes con Parkinson es del 22 % para la ideación suicida y del 1 % para los intentos, mientras que en la población general es del 13 % para la ideación suicida y del 5 % para los intentos. ^{[ 83 ]}

Postura

La enfermedad de Parkinson se caracteriza a menudo por camptocormia , una postura cifótica encorvada clásica que se desarrolla a medida que progresa la enfermedad, así como por el síndrome de Pisa , caracterizado por una postura inclinada persistente. El impacto de la estimulación cerebral profunda (DBS) en el núcleo subtalámico (STN) o el globo pálido interno (GPi) sobre la postura en la enfermedad de Parkinson ha sido heterogéneo e inconsistente en el mejor de los casos. ^{[ 84 ]} Aunque algunos estudios han mostrado un efecto positivo, la calidad de la evidencia es bastante baja. ^{[ 85 ]}

El núcleo pedunculopontino (PPN) se está estudiando como objetivo para la inestabilidad postural y el bloqueo de la marcha , pero la investigación clínica aún está en sus etapas iniciales. ^{[ 86 ]} Se localiza en el tegmento mesopontino junto al cruce del pedúnculo cerebeloso superior y se postula que desempeña un papel en las reacciones reflejas, los ciclos de sueño-vigilia, la postura y la marcha. ^{[ 86 ]} Es inhibido por el GPi mientras que el STN lo excita. ^{[ 43 ]} El bloqueo, como parte del patrón de acinesia, generalmente responde a la levodopa. Cuando el bloqueo de la marcha persiste y no mejora con fármacos, generalmente no mejora con la estimulación del STN. ^{[ 24 ]} La pérdida de fluidez verbal después de la estimulación del PPN o VIM es mayor incluso que la observada con el STN. ^{[ 87 ]}

Calidad de vida

Un estudio que comparó la calidad de vida y los efectos adversos desde la perspectiva del paciente encontró que la DBS tuvo un efecto más positivo en la calidad de vida que la apomorfina subcutánea, la dopamina intestinal y la mejor terapia médica, pero también la tasa más alta de efectos adversos. ^{[ 40 ]} Se ha encontrado que la DBS es superior a la mejor terapia médica en el impacto en la calidad de vida, aunque ningún estudio hasta la fecha ha demostrado favorecer específicamente al GPi o al STN. ^{[ 45 ] [ 88 ]} Un análisis bayesiano encontró que la dopamina intestinal ha demostrado ser superior tanto a la DBS como a la mejor terapia médica para la calidad de vida. ^{[ 89 ]} La edad más joven, el inicio temprano de la enfermedad de Parkinson, menos discinesia y una mayor calidad de vida antes de la cirugía predicen una mayor calidad de vida después del procedimiento. ^{[ 90 ]}

Dormir

Los efectos de la DBS sobre el sueño son heterogéneos, pero generalmente mejora en calidad con el tiempo. ^{[ 91 ]} Hay un aumento del comportamiento complejo durante el sueño REM después de la cirugía, independientemente del objetivo de la DBS, mientras que el sueño REM sin atonía aumenta con el STN y disminuye con el GPi. ^{[ 92 ]}

Habla y deglución

Casi el 40% de los pacientes desarrollan deterioro del habla después de la ECP al NST, y solo el 10% mejora después de la reprogramación. ^{[ 93 ]} La ECP al GPi mejora el habla, a diferencia del NST, el tálamo o la zona incierta. ^{[ 94 ]} Hasta el 33% de los pacientes pueden desarrollar problemas con el habla después de la ECP bilateral al NST, tanto según métricas formales ^{[ 95 ]} como según lo informado subjetivamente por los individuos y sus familias. ^{[ 96 ]} Esto es menor que lo observado después de la talamotomía (40%). Las cifras son significativamente menores para el tratamiento unilateral, en 10-15%, pero la mejora sintomática con este también es unilateral, lo que lo hace más apropiado para individuos con enfermedad asimétrica. ^{[ 95 ]}

La alteración del habla se presenta en hasta el 20% de los pacientes con estimulación cerebral profunda (DBS) en el núcleo ventral intermedio del tálamo (VIM). En comparación, el ultrasonido focalizado causa alteración del habla en el 15% de los pacientes cuando se realiza unilateralmente y en el 40% cuando se realiza bilateralmente. ^{[ 97 ]}

La función de deglución puede verse afectada después de la estimulación cerebral profunda (DBS), y los análisis muestran que se mantiene estable o mejora después de la DBS en el GPi y tiene un efecto más variable después de la DBS en el STN, pudiendo empeorar en estados con medicación, pero manteniéndose estable o mejorando en estados sin medicación. ^{[ 98 ]}

Los trastornos del habla son más frecuentes después de la cirugía del STN, aunque la disfagia es más frecuente después de la DBS del GPi, un hallazgo importante dado que la neumonía por aspiración es la causa de muerte más común en la enfermedad de Parkinson. Los dos núcleos tienen efectos diferentes sobre el núcleo pedunculopontino, que a su vez afecta la deglución a través del núcleo solitario . El GPi inhibe el PPN, mientras que el STN lo excita. ^{[ 43 ]}

Temblor parkinsoniano

Para el temblor parkinsoniano únicamente, la DBS tiene una eficacia similar a la del ultrasonido focalizado guiado por RM. ^{[ 99 ]} La DBS del VIM se realiza más comúnmente con variantes de Parkinson con predominio de temblor y temblor esencial . Puede causar disartria en aproximadamente el 20% de los pacientes. ^{[ 82 ]} Un metaanálisis bayesiano que comparó múltiples objetivos encontró que la DBS del STN es mejor para los síntomas motores que el GPi y la zona incierta caudal, pero la DBS es similar en eficacia al ultrasonido focalizado guiado por RM para el temblor esencial. ^{[ 99 ]} La DBS del núcleo subtalámico tiene un efecto más repentino sobre el temblor, mientras que la reducción del temblor en el GPi puede ser tardía. ^{[ 100 ]}

Un metaanálisis de diagramas de bosque reveló que la estimulación cerebral profunda (DBS) dirigida al GPi y al STN en la fase con medicación fue similar; sin embargo, en la fase sin medicación, la DBS dirigida al Vim fue el objetivo superior y podría ser una opción como objetivo de DBS para el parkinsonismo con predominio de temblor. ^{[ 101 ]}

Limitaciones metodológicas

En los ensayos sobre intervenciones, se suelen utilizar escalas de síntomas como la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS III). Estas métricas miden la función motora con una puntuación de 0 a 108. Alternativamente, se ha utilizado el cuestionario de la enfermedad de Parkinson de 39 ítems (PDQ-39) para medir la calidad de vida específica de la enfermedad con una puntuación entre 0 y 100. La efectividad de una intervención generalmente se basa en la comparación de estas puntuaciones en los grupos de tratamiento y control . Se ha señalado que una diferencia numérica estadísticamente significativa en una escala o cuestionario no se traduce necesariamente en un impacto clínicamente significativo para el individuo. ^{[ 102 ]} Además, las escalas pueden ser subjetivas y susceptibles a los efectos placebo y al sesgo del médico . ^{[ 82 ]} La diferencia mínima importante (MID) o la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) se ha sugerido como una métrica más pragmática para estandarizar el impacto clínico de una intervención, aunque todavía no se ha adoptado ampliamente. Se define como la diferencia más pequeña en las puntuaciones de los síntomas que un individuo consideraría clínicamente significativa. ^{[ 103 ]}

temblor esencial

El temblor esencial, el trastorno del movimiento más común, es una afección crónica caracterizada por sacudidas involuntarias y rítmicas. ^{[ 104 ]} Fue la primera indicación aprobada para la estimulación cerebral profunda (junto con el temblor parkinsoniano) y, antes de la estimulación cerebral profunda, tenía una larga historia de tratamiento con lesiones cerebrales ablativas. ^{[ 105 ]}

Las frecuencias superiores a 100  Hz son las más efectivas para la cesación del temblor, mientras que las frecuencias más bajas tienen menor efecto. ^{[ 106 ]} En la práctica clínica, se suelen aplicar frecuencias entre 80 y 180  Hz. Los electrodos de DBS suelen dirigirse al núcleo ventrointermedio del tálamo (VIM) o a áreas ventralmente adyacentes en la zona incierta o tálamo posterior. Se ha demostrado que múltiples objetivos a lo largo del circuito de la vía cerebelotalámica (también conocida como tracto dentatorrubrotalámico o dentatotalámico) tienen un efecto terapéutico similar. ^{[ 107 ] [ 108 ] [ 109 ]}

Los posibles efectos secundarios de la ECP para el temblor esencial incluyen dificultades del habla y parestesia. Se han utilizado objetivos similares para tratar el temblor esencial mediante lesiones quirúrgicas, por ejemplo, con ultrasonido focalizado guiado por resonancia magnética , radiocirugía con bisturí gamma o lesiones por radiofrecuencia convencionales . El volumen anual de talamotomías con ultrasonido focalizado guiado por resonancia magnética ha superado al de la ECP para el tratamiento del temblor. ^{[ 110 ]}

La aDBS puede ser una herramienta eficaz en el tratamiento del temblor esencial (TE), uno de los trastornos del movimiento neurológicos más comunes. Sin embargo, la aDBS para el TE se centra más en una tecnología de circuito cerrado basada en sensores externos. ^{[ 111 ] [ 112 ]} En un estudio reciente, HJ Chizeck presentó el primer procedimiento de entrenamiento listo para su aplicación clínica para un sistema de control de aDBS totalmente integrado para trastornos del movimiento y uno de los primeros ejemplos de dicho sistema en el TE. ^{[ 113 ]}

Epilepsia

La DBS se ha estudiado para la epilepsia resistente al tratamiento con focos epilépticos no susceptibles de resección quirúrgica o estimulación del nervio vago ; ^{[ 131 ]} casi el 40% de las personas con la enfermedad no reciben un tratamiento adecuado solo con medicamentos. ^{[ 132 ]}

La neuroestimulación responsiva es una forma de estimulación cerebral adaptativa que se dirige al núcleo anterior del tálamo . El núcleo anterior del tálamo es el único objetivo aprobado por la FDA para el tratamiento de la epilepsia, y algunos individuos logran una disminución de más del 50 % en las crisis epilépticas. Otras regiones cerebrales que se están estudiando como posibles objetivos incluyen:

• Núcleo centromediano (CM): Ubicado en el tálamo, la estimulación cerebral profunda del núcleo centromediano (CM-DBS) se ha utilizado en algunos casos de epilepsia generalizada, incluido el síndrome de Lennox-Gastaut . Actúa sobre las redes talamocorticales implicadas en la propagación de las crisis epilépticas y se ha informado que ayuda a reducir la gravedad y la frecuencia de las crisis. ^{[ 133 ]}
• Hipocampo: En particular en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal, se ha investigado la estimulación cerebral profunda (ECP) del hipocampo como una opción debido a su papel en la propagación de las crisis y la función de la memoria. Los estudios han mostrado, en general, resultados prometedores, especialmente para las crisis del lóbulo temporal. ^{[ 133 ]}
• Núcleo subtalámico (NST): Si bien se utiliza comúnmente en la enfermedad de Parkinson, el NST también se ha explorado como diana terapéutica para la epilepsia debido a su implicación en el control motor y la modulación de las crisis epilépticas. Los estudios iniciales han demostrado una reducción de las crisis, especialmente en pacientes con el subtipo focal de la enfermedad. ^{[ 134 ]}

Los posibles efectos negativos de la estimulación cerebral profunda (DBS) se pueden dividir en dos categorías: a corto plazo, en el período postoperatorio inmediato, y a largo plazo, en un lapso de meses a años.

Las complicaciones relacionadas con el hardware incluyen sangrado dentro de la cabeza (1-2%), infección (5%), erosión de la piel (0,5%), migración del electrodo (1,5%), fractura del electrodo (1,5%), mal funcionamiento del IPG (1%), que puede requerir reposicionamiento o una estancia en la unidad de cuidados intensivos neurológicos . Los efectos negativos a largo plazo del dispositivo incluyen un mayor riesgo de disminución de la función mental y demencia más allá de lo que se observa típicamente con los trastornos neurológicos crónicos. ^{[ 153 ]} El síndrome de Tourette y la epilepsia tienen un mayor riesgo de complicaciones relacionadas con el hardware, mientras que el Parkinson tiene las tasas más bajas, posiblemente debido al posicionamiento mecánico anormal y los comportamientos de manipulación asociados con las dos primeras afecciones. ^{[ 10 ]} Puede ocurrir edema cerebral tardío después de la colocación del electrodo, pero generalmente es autolimitado. ^{[ 154 ]}

Debido a que el cerebro puede moverse ligeramente durante la cirugía, los electrodos pueden desplazarse o salirse de su lugar, aunque se puede sospechar una mala colocación de los electrodos por la falta de efecto clínico al activar los cables y un aumento repentino y drástico de la impedancia de los electrodos . El desplazamiento se puede localizar físicamente mediante una tomografía computarizada (TC) , lo que guiaría una nueva intervención para su reposicionamiento. Después de la cirugía, es normal que se presente inflamación del tejido cerebral, desorientación leve y somnolencia. Después de 2 a 4 semanas, se retiran las suturas y se activa el neuroestimulador. ^{[ 155 ]}

Las expectativas pueden influir en los resultados quirúrgicos; las personas con expectativas más positivas generalmente obtuvieron mejores resultados motores. La bradicinesia, en particular, se debió a las sugerencias verbales. La tasa de respuesta al placebo en la población con Parkinson fue similar a la de otras enfermedades neurológicas, con un 16 % (rango 0-55 %). Por el contrario, quienes tenían expectativas poco realistas sobre la cirugía, al anticipar mejoras y síntomas que no suelen abordarse con la neuroestimulación, también manifestaron insatisfacción con el resultado. En cuanto a síntomas específicos, las expectativas de mejora de los síntomas motores y la reducción de la medicación se cumplieron en su mayoría, mientras que las expectativas sobre problemas no motores, como el habla, el equilibrio y la marcha, no se cumplieron. ^{[ 156 ]}

Se pueden realizar resonancias magnéticas después del procedimiento cuando sea necesario, pero deben hacerse bajo estrictas directrices debido a riesgos como el calentamiento de los electrodos y, en menor medida, su migración. Las recomendaciones actuales del fabricante aprobado por la FDA (Medtronic) son: interrogación del sistema antes de la resonancia magnética; evaluación de la impedancia para descartar cortocircuitos o circuitos abiertos y compromiso de la integridad del sistema; que la estimulación cerebral profunda (DBS) esté apagada, programada a cero voltios, en modo bipolar con el interruptor magnético desactivado, y solo una bobina de transmisión/recepción de cabeza de resonancia magnética de 1,5 T con una tasa de absorción específica inferior a 0,1 W/kg en la cabeza. Varios centros han considerado que estas directrices son excesivamente cautelosas. ^{[ 157 ]}

La estimulación cerebral profunda de circuito cerrado ( clDBS ) es una técnica neuromoduladora que actualmente se investiga para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas . ^{[ 158 ]} Se diferencia de los sistemas DBS convencionales (que proporcionan estimulación constante) en que puede detectar la actividad cerebral y administrar la estimulación adecuada en tiempo real. El mecanismo de funcionamiento de la DBS convencional implica la estimulación continua de la estructura objetivo, un enfoque que no puede adaptarse a los cambios en los síntomas o el estado funcional de los pacientes en tiempo real. ^{[ 159 ]}

En los primeros días de la DBS, las aplicaciones de bucle cerrado fueron llevadas a cabo por múltiples pioneros, como José Delgado , ^{[ 160 ]} Robert Heath , ^{[ 161 ]} Natalia Bechtereva ^{[ 162 ]} y Carl Wilhelm Sem-Jacobsen mucho antes del advenimiento de la DBS "moderna". Quizás el primer experimento de bucle cerrado en un modelo animal fue realizado por Delgado y colegas en 1969. ^{[ 160 ] [ 163 ]} En la era moderna de la DBS tras la introducción del método por Alim Louis Benabid , después de una demostración de la eficacia de la aDBS en el macaco por el equipo de Hagai Bergman en 2011, ^{[ 164 ]} la primera aplicación en humanos de aDBS fue llevada a cabo por el equipo de Peter Brown en 2013, ^{[ 165 ]} seguido por el equipo de Alberto Priori en el mismo año. ^{[ 166 ]}

Teniendo en cuenta este efecto secundario no deseado de la DBS, varios equipos reintrodujeron conceptos que tienen la capacidad de detectar la actividad cerebral y ajustar automáticamente la estimulación en respuesta a biomarcadores fluctuantes, con una primera publicación revisada por pares en tiempos modernos por los equipos de Hagai Bergman (en primates) ^{[ 164 ]} y Peter Brown (en humanos) ^{[ 165 ]} , seguida por el equipo de Alberto Priori en el mismo año. ^{[ 166 ]} El estudio, seguido de otros que probaron a más pacientes en ventanas de tiempo más largas (hasta 24 horas) respaldó la hipótesis de que la aDBS es efectiva para controlar los síntomas de la EP al tiempo que reduce los efectos secundarios de la estimulación constante. ^{[ 167 ] [ 168 ]}

El dispositivo utilizado en estos estudios fue el componente externo del sistema AlphaDBS desarrollado por Newronika. ^{[ 169 ]} Mientras estos avances estaban en curso, Medtronic publicó la arquitectura de un dispositivo aDBS implantable para su aplicación en humanos. ^{[ 170 ] [ 171 ]} Este diseño se integró en el dispositivo de investigación Activa PC + S de Medtronic, lo que permitió la detección y el registro de LFP mientras se administraba la terapia DBS dirigida. Este dispositivo fue utilizado en 2018 por un equipo de investigación dirigido por Philip A. Starr en la Universidad de California, San Francisco , en una asociación público-privada con Medtronic. Los investigadores insertaron el dispositivo en dos pacientes con enfermedad de Parkinson que tenían DBS tradicional pero que seguían experimentando discinesia después del ajuste por parte de un neurólogo. Posteriormente, compararon los resultados del sistema de estimulación adaptativa con la estimulación tradicional configurada manualmente en dos pacientes y encontraron que el enfoque adaptativo era tan efectivo para controlar los síntomas como la estimulación constante. ^{[ 172 ] [ 173 ]} El sistema implantable AlphaDBS de Newronika fue desarrollado y marcado CE en 2021. También se realizó un estudio sistemático para destacar la seguridad y la eficacia de aDBS frente a cDBS utilizando esta nueva generación de DBS IPG en la EP. ^{[ 174 ]}

A principios de 2025, Medtronic obtuvo la marca CE como el primer sistema de bucle cerrado clínicamente disponible en el mundo, la estimulación cerebral profunda adaptativa ( aDBS ), y la tecnología ahora se está utilizando en la Unión Europea y el Reino Unido , aunque todavía no ha recibido la aprobación de la FDA o Medicare en los Estados Unidos. ^{[ 175 ]} Los sistemas de bucle de retroalimentación cerrado administran una carga total más baja al cerebro con el tiempo porque su disparador para la neuroestimulación se basa en una señal umbral del propio individuo, en lugar de ser asignado a través de la programación externa del dispositivo por un clínico. ^{[ 26 ]} Los estudios han demostrado una energía eléctrica total más baja administrada con DBS adaptativa y una reducción del 40% en los síntomas motores, aunque la investigación hasta ahora que compara la DBS adaptativa y la convencional ha sufrido de sesgo de publicación. ^{[ 176 ]} El AlphaDBS representa una nueva generación de generador de pulsos implantable (IPG) de DBS disponible comercialmente para DBS y detección, con capacidades de aDBS. También se realizó un estudio internacional multicéntrico sistemático doble ciego que consistió en seis centros de investigación (en Italia, Polonia y los Países Bajos) para destacar la seguridad y la eficacia de aDBS frente a cDBS utilizando esta nueva generación de DBS IPG en EP (sistema AlphaDBS de Newronika SpA, Milán, Italia). ^{[ 177 ]} El dispositivo Medtronic PC+S también se desarrolló en un IPG comercial que permite la estimulación y la detección, el Percept PC, que está aprobado para la administración de aDBS en Japón. Nobutaka Hattori y el grupo realizaron un estudio de investigación, centrado en explorar el caso de un hombre de 51 años con enfermedad de Parkinson (EP) que presentaba fluctuaciones motoras, que recibió estimulación cerebral profunda (DBS) subtalámica bilateral con el dispositivo Percept PC, mostrando la viabilidad del enfoque. Si bien estos nuevos dispositivos parecen tener varias aplicaciones en términos de facilitar la estimulación dependiente de la condición y proporcionar nuevas perspectivas sobre los mecanismos fisiopatológicos de la EP, actualmente se están investigando en estudios clínicos más amplios, para permitir definitivamente su uso en la práctica clínica.

Tanto en sistemas de bucle abierto como cerrado, existe un conjunto básico de parámetros del neuroestimulador que se pueden modificar, como la elección de la configuración de contacto (monopolar, bipolar , doble monopolar, doble bipolar), la amplitud de estimulación , el ancho de pulso y la frecuencia . En 2015 se introdujeron los electrodos segmentados, lo que permitió dirigir y orientar la estimulación horizontalmente. Esto conllevó una mayor especificidad de la zona de tratamiento y un aumento del tiempo necesario para la programación del dispositivo. La neuroestimulación específica para síntomas y dependiente de la tarea, similar a los marcapasos cardíacos adaptativos a la frecuencia , está en desarrollo, pero aún no está disponible clínicamente. ^{[ 26 ]}

Aunque se han estudiado diversas fuentes como bucles de retroalimentación para desencadenar la neuroestimulación, las dos que se han probado clínicamente son la electrocortical y la cinética. Las señales electrocorticales en el cerebro se pueden registrar mediante un contacto de electrodo DBS no utilizado a través de la electrocorticografía . Las señales cinéticas se activan mediante tecnología portátil que detecta el temblor , generalmente un giroscopio o un acelerómetro . ^{[ 178 ]} La mayoría de los dispositivos de retroalimentación basados ​​en la electrocortical hasta ahora han utilizado la actividad beta como señal de retroalimentación principal, aunque esto no siempre se correlaciona con la sintomatología. Una minoría ha utilizado dispositivos portátiles. ^{[ 176 ]} Además del temblor, los dispositivos portátiles se pueden utilizar para rastrear otros síntomas motores como bradicinesia, discinesia inducida por levodopa, congelación de la marcha, festinación y deterioro del equilibrio. ^{[ 26 ]} Nanopartículas inalámbricas, ^{[ 179 ]} cambios iónicos neuroquímicos, nivel local de neurotransmisores, interfaces electrodo-electrolito y espectroscopia de impedancia, entre otros, se están investigando actualmente para sistemas adaptativos. ^{[ 26 ]}

Los microelectrodos se pueden utilizar para patrones de disparo neuronal local, mientras que los macroelectrodos se pueden utilizar para detectar potenciales de campo locales, cuya detección se correlaciona con ráfagas sincronizadas de potenciales de acción neuronales provenientes de oscilaciones neuronales sincrónicas. ^{[ 26 ]}

Un desafío de la estimulación cerebral profunda (DBS) de circuito cerrado es la ocultación de la actividad cerebral por artefactos de la propia neuroestimulación. Al registrar y estimular en la misma área, los dispositivos de DBS capturan los impulsos de la estimulación eléctrica administrada. Si bien teóricamente es útil como señal de retroalimentación, este artefacto debe filtrarse cuidadosamente para evitar la saturación de los amplificadores de detección y la introducción de información resonante ficticia. Este problema se ha mitigado parcialmente gracias a los avances en el aislamiento de los cables, pero aún persiste. Una señal de entrada alternativa para la DBS adaptativa que se ha sugerido es la actividad neuronal resonante evocada, ya que tiene una mejor relación señal-ruido que las oscilaciones beta. ^{[ 26 ]}

Se están desarrollando nuevos sistemas DBS con direccionamiento de corriente que permite la aplicación de corriente en un punto focal en lugar de un anillo concéntrico alrededor del contacto activado. Los futuros electrodos DBS también tendrán más de cuatro contactos, lo que permitirá un control más preciso del área de estimulación. También se han desarrollado contactos segmentados, cada uno con el potencial de su propia estimulación individual. El fabricante St Jude ya está aprobado para esto en Europa y cuenta con la aprobación de la FDA en Estados Unidos. Se ha observado que el uso intraoperatorio ciego de corriente direccional con electrodos segmentados tiene una ventana terapéutica más alta (>41,3 %) para la enfermedad de Parkinson del núcleo subtalámico y el núcleo ventral intermedio del tálamo en el temblor esencial, en comparación con la estimulación omnidireccional estándar. Boston Scientific ha desarrollado cables con ocho contactos, cada uno con una fuente de corriente independiente, lo que permite la manipulación separada de los parámetros DBS (amplitud, frecuencia, ancho de pulso y corriente) en cada contacto; estos ya han sido aprobados para su uso en Europa. Las capacidades de corriente direccional de la nueva tecnología podrían ser más beneficiosas que las configuraciones monopolares simples, ya que podrían permitir el blindaje de regiones cerebrales con la conformación y el direccionamiento de la corriente, lo que podría ser útil para reducir los efectos secundarios. Los posibles inconvenientes incluyen un mayor tiempo de programación con alternativas de programación adicionales, el grado de precisión del programador al dirigir la corriente eléctrica a las áreas necesarias y que la disminución del área de superficie debido a contactos más pequeños aumentará las impedancias y el consumo de batería. En el temblor esencial que responde mal a la DBS inicial, se colocó otro conjunto de electrodos muy cerca para que la corriente pudiera dirigirse de un electrodo a otro; se ha utilizado como terapia de rescate para el ET; el sistema de dos electrodos proporciona un mayor volumen de activación tisular, pero más daño estático debido al segundo electrodo. ^{[ 37 ]}

La optogenética es una nueva técnica que puede permitir la activación de neuronas mediante luz en lugar de electricidad. ^{[ 178 ]}

El mecanismo de acción exacto de la ECP no se comprende completamente. ^{[ 182 ]} Los efectos superpuestos de objetivos anatómicamente distintos sugieren que o bien existen tantos mecanismos de ECP diferentes como objetivos efectivos, o bien existe algún mecanismo común que no es exclusivo de ningún objetivo en particular. Esto ha llevado a considerar la ECP desde una perspectiva sistémica de modulación de circuitos, en lugar de centrarse únicamente en sus efectos locales. ^{[ 183 ]}

Los efectos clínicos de la ECP y la lesión son similares, lo que llevó a la hipótesis inicial de que la ECP inhibía las neuronas locales mediante la desaferentación. Investigaciones posteriores sugieren que su mecanismo es más complejo que la simple inhibición de los núcleos. Por ejemplo, la actividad aumenta en los núcleos distales durante la estimulación. La aparente paradoja de la inhibición simultánea del cuerpo celular y la activación axonal se explicó en parte mediante estudios de modelado computacional que demostraron que, bajo estimulación eléctrica extracelular, el potencial de acción se inicia en el axón. La estimulación no solo actúa como un interruptor de encendido/apagado para modular las oscilaciones del circuito, sino que también induce la reorganización sináptica y altera la expresión génica. ^{[ 184 ]}

Otros estudios han sugerido que su beneficio se produce a través de la modulación de procesos de compartimentos subcelulares (por ejemplo, el cuerpo celular frente a su axón ) y a cambios en la calidad dependiendo de la escala temporal (milisegundos, segundos, días, semanas y meses). La aplicación de corriente a elementos neuronales activa o inhibe los elementos circundantes. La inhibición de la actividad neuronal puede ser secundaria a la despolarización, el agotamiento de neurotransmisores, la hiperpolarización o la activación de proyecciones aferentes inhibitorias. ^{[ 2 ]} Ajustar la frecuencia en la ECP también puede cambiar el umbral de descarga neuronal, alterando la población relativa de neuronas que emiten potenciales de acción. ^{[ 37 ]}

Las hipótesis mecanicistas incluyen las siguientes: ^{[ 185 ] [ 186 ] [ 187 ]}

1. Bloqueo por despolarización: Las corrientes eléctricas bloquean la salida neuronal en el lugar del electrodo o cerca de él.
2. Inhibición sináptica: Esto provoca una regulación indirecta de la actividad neuronal mediante la activación de las terminaciones axónicas con conexiones sinápticas a las neuronas cercanas al electrodo de estimulación.
3. Desincronización de la actividad oscilatoria anormal de las neuronas.
4. La activación antidrómica activa o bloquea neuronas distantes o bloquea axones lentos. ^{[ 188 ]} El vector ortodrómico es la dirección típica de propagación de un potencial de acción desde el cuerpo celular de la neurona (soma) hacia el terminal del axón ; su opuesto es el antidrómico. ^{[ 12 ]} La activación antidrómica de los núcleos cerebrales profundos produce la activación ortodrómica de las neuronas corticales. ^{[ 183 ]}

Los estudios electrofisiológicos mostraron que los circuitos corticobasales en la enfermedad neurológica crónica están tónicamente hiperactivos con sobresincronización , descarga neuronal irregular y rítmica, y pérdida de selectividad en respuesta a la estimulación periférica sensible. ^{[ 1 ]}

El acoplamiento de amplitud de fase es una medida de cómo la amplitud de una oscilación en una banda de frecuencia determinada se correlaciona con la fase de otra banda de frecuencia, un proceso normal que ocurre en funciones como la memoria, el aprendizaje y la cognición. En la enfermedad de Parkinson existe un acoplamiento beta-gamma excesivo que, al suprimirse mediante la estimulación cerebral profunda (DBS), se correlaciona en magnitud con el grado de mejoría clínica. ^{[ 26 ]}

Hay poca evidencia que sugiera que la ECP en pacientes con trastornos del movimiento restablezca las funciones normales de los ganglios basales, por ejemplo, sus funciones en el movimiento o el aprendizaje. En cambio, parece que la ECP de alta frecuencia atenúa la actividad anormal de los ganglios basales, transformándola en un patrón más tolerable y ayudando a restaurar la función de la red neuronal posterior. Esta teoría se ve respaldada por la observación de que, en un cerebro sano, todas las conexiones de los ganglios basales son inhibitorias, excepto las provenientes del STN. ^{[ 189 ]}

El STN, el núcleo más comúnmente afectado en la enfermedad de Parkinson, integra información motora, cognitiva y emocional para orquestar comportamientos complejos. Además, estudios de resonancia magnética funcional (RMf) han demostrado que el STN participa en procesos emocionales como la diversión, el asco, la excitación sexual y el amor maternal y romántico. En la RMf, la estimulación cerebral profunda (ECP) del STN revirtió el hipometabolismo en las áreas motoras, asociativas y límbicas prefrontales observado en la enfermedad de Parkinson, así como el hipermetabolismo difuso de la corteza prefrontal. La desaferentación funcional del STN inducida por la ECP parece mejorar las funciones ejecutivas, pero la reducción del tiempo de reacción acelera la toma de decisiones, lo que podría conducir a elecciones impulsivas y erróneas. ^{[ 1 ]}

Histopatológicamente, el parénquima cerebral que rodea los electrodos desarrolla gliosis con el tiempo y, ocasionalmente, un infiltrado microglial . ^{[ 190 ]}

Cuando los sitios terapéuticos objetivo están cerca de áreas que causan efectos adversos, la estimulación monopolar, en la que el cerebro es el cátodo y el neuroestimulador el ánodo, puede modificarse a bipolar, en la que otro electrodo sirve como ánodo en lugar del neuroestimulador, lo que produce un área de estimulación más estrecha. ^{[ 178 ]}

El reinicio coordinado contrarresta los procesos de sincronización patológica al proporcionar un efecto antikindling y reentrenar la red neuronal. ^{[ 178 ]}

O bien existen tantos mecanismos de DBS diferentes como objetivos efectivos, o bien existe algún mecanismo común que no es exclusivo de ningún objetivo en particular. Esto sugiere que podría ser beneficioso considerar la DBS desde una perspectiva sistémica en lugar de solo sus efectos locales, un enfoque que hasta ahora no ha recibido mucha atención. ^{[ 183 ]}

Los efectos eléctricos de la estimulación cerebral profunda (DBS) aplicada clínicamente están fuertemente influenciados por la naturaleza anisotrópica del tejido en el sitio objetivo en relación con el electrodo y, por lo tanto, pueden causar reacciones electrofisiológicas, estructurales, moleculares y celulares heterogéneas. La DBS parece desacoplar las neuronas del núcleo subtalámico (STN) de sus axones y causar una desaferentación funcional tanto de las estructuras eferentes como aferentes. ^{[ 12 ]}

Aunque la estimulación cerebral profunda (DBS) se desarrolló en la década de 1980, la investigación sobre la neuroestimulación eléctrica tiene una historia compleja que abarca miles de años. Los médicos de la antigua Grecia consideraban sagrados los rayos y experimentaban con aplicaciones médicas de la corriente eléctrica. Al mismo tiempo, en el Egipto dinástico, se utilizaban bagres eléctricos del Nilo para tratar las migrañas. En el año 46 d. C., Escribonio Grande escribió sobre el uso de rayos eléctricos para el tratamiento del dolor de cabeza. ^{[ 33 ]}

En 1890, Horsley realizó la primera extirpación de la corteza motora para el tratamiento de la atetosis . Sesenta años después, Spiegel describió el primer marco estereotáctico y realizó lesiones en pacientes con EP para interrumpir las fibras palidofugales , lo que provocó una mejoría en la bradicinesia, la rigidez y el temblor. La década de 1950 también fue cuando el parkinsonismo se trató por primera vez con lesiones talámicas ventrolaterales. Al intentar seccionar el pedúnculo cerebral, un cirujano interrumpió inadvertidamente la arteria coroidea anterior y se vio obligado a ligarla , lo que condujo a la desaparición de la rigidez y el temblor con preservación de la función motora y sensorial. ^{[ 178 ]}

En 1963, la primera neuroestimulación del VIM talámico a frecuencias de 100-200  Hz mejoró el temblor en pacientes con parkinsonismo. Entre los primeros pioneros se encontraban Carl-Wilhelm Sem-Jacobsen , Natalia Bekhtereva , José Delgado , Robert Heath e Irvine Cooper. ^{[ 54 ]} El trabajo de Sem-Jacobsen fue financiado por el ejército de los Estados Unidos y criticado por cuestiones éticas. De manera similar, la investigación de Heath enfrentó una considerable controversia debido a su falta de rigor científico y violaciones éticas , particularmente en lo que respecta al consentimiento informado y los intentos de terapia de conversión . La publicidad negativa asociada, junto con la creciente eficacia de la levodopa para el Parkinson después de su descubrimiento en 1969, condujo a una aversión general hacia la neuroestimulación eléctrica y la cirugía estereotáctica en la comunidad médica que duró hasta el siglo XXI. ^{[ 191 ]}

Alim Louis Benabid y Pierre Pollak anunciaron la era moderna de la ECP en 1987, cuando la tecnología de las baterías y la opinión pública habían evolucionado lo suficiente como para permitir la fabricación de una variante portátil del neuroestimulador, ^{[ 192 ]} la adición de una batería de litio que le permitía mantener una carga sostenida a largo plazo. La primera aplicación de la ECP fue en el tálamo en individuos con antecedentes de temblor y talamotomía contralateral previa.

Aunque la inhibición del temblor parkinsoniano mediante estimulación eléctrica de los ganglios basales había sido demostrada de forma fiable décadas antes por Bekhtereva en la Unión Soviética , Benabid y Pollak, según se informa, desconocían este trabajo previo, siendo su propio descubrimiento del fenómeno fortuito. Estaban utilizando electrodos para mapear los efectos de una lesión quirúrgica planificada en un paciente con temblor relacionado con un tumor en los ganglios basales y descubrieron que, al estimular eléctricamente el tejido alrededor del tumor, el temblor desaparecía temporalmente.

Los cirujanos utilizaron esta observación para construir un dispositivo alimentado por una batería de litio, lo que permitió que fuera lo suficientemente pequeño como para alojarse completamente dentro de un bolsillo subcutáneo en la pared torácica y cargarse mediante inducción electromagnética . La portabilidad y la relativa durabilidad del dispositivo propiciaron la amplia adopción de la estimulación cerebral profunda (DBS).

En 1990, se elaboraron los primeros modelos de la función de los ganglios basales basados ​​en los circuitos segregados de su red talamocortical. Durante este tiempo, se reintrodujeron las palidotomías en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada y discinesia grave inducida por levodopa. En 1998, se intentó por primera vez la neuroestimulación del núcleo subtalámico (NST) para la enfermedad de Parkinson y, dos años después, del globo pálido interno (GPi) para la distonía. ^{[ 178 ]}

En las últimas dos décadas , la DBS se ha convertido en el principal foco de investigación para el tratamiento quirúrgico del temblor en la enfermedad de Parkinson, siendo Estados Unidos su centro dominante de investigación y Michael S. Okun de la Universidad de Florida el autor más productivo en el campo durante este tiempo. ^{[ 9 ]} Su protocolo ha recomendado el uso de una secuencia de resonancia magnética volumétrica de corte fino de 3T y 1 mm de espesor, FGATIR ​​(adquisición rápida de materia gris T1 con recuperación de inversión), para una delineación más nítida del contorno de los ganglios basales en un esfuerzo por minimizar la distorsión del campo y recrear la precisión anatómica que antes proporcionaba la ventriculografía basada en aire. ^{[ 193 ]} 

Existen varios objetivos diferentes para el procedimiento, dependiendo de la enfermedad y la sintomatología específicas. El procedimiento está aprobado por la FDA o cuenta con exenciones de la FDA para dispositivos médicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , la distonía , el temblor esencial , el trastorno obsesivo-compulsivo y la epilepsia . En Europa, además de estas indicaciones, existe una marca CE para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. También hubo una exención de dispositivo médico para el TOC, pero no se ha renovado. ^{[ 129 ]} Otras indicaciones se consideran en fase de investigación y requieren la aprobación del Comité de Ética de la Investigación .

La siguiente tabla resume los objetivos de DBS y sus respectivas aprobaciones por parte de la FDA:

En el mercado actual de estimuladores, existen varios competidores importantes, entre ellos Boston Scientific , Medtronic , Abbott y Newronika. Medtronic y Newronika fueron los primeros en desarrollar un sistema de circuito cerrado basado en retroalimentación automática, aunque es probable que esta tecnología pronto esté disponible en todos los dispositivos. Sin embargo, aún no está aprobada para uso clínico. Abbott ha diseñado una variante que permite la programación remota para el paciente en su domicilio.

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• Terapia electroconvulsiva
• Neuromodulación (medicina)
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• Estimulación magnética transcraneal
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