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Modulador de la ligasa E3 Cereblon

Los moduladores de la ligasa E3 Cereblon , también conocidos como fármacos imida inmunomoduladores ( IMiDs ) o CELMoDs , son una clase de fármacos inmunomoduladores [ 1 ] (fárma...

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Los moduladores de la ligasa E3 Cereblon , también conocidos como fármacos imida inmunomoduladores ( IMiDs ) o CELMoDs , son una clase de fármacos inmunomoduladores [ 1 ] (fármacos que ajustan las respuestas inmunitarias ) que contienen un grupo imida . La clase IMiD incluye la talidomida y sus análogos ( lenalidomida , pomalidomida , mezigdomida , iberdomida y golcadomida ). [ 1 ] Estos fármacos también pueden denominarse "moduladores de Cereblon". Cereblon (CRBN) es la proteína a la que se dirige esta clase de fármacos.

El nombre "IMiD" alude tanto a "IMD" por "fármaco inmunomodulador" como a las formas imida , imido- , imid- e imid .

El desarrollo de análogos de la talidomida se precipitó tras el descubrimiento de las propiedades antiangiogénicas y antiinflamatorias del fármaco, lo que abrió una nueva vía para combatir el cáncer y algunas enfermedades inflamatorias, después de que fuera prohibido en 1961. Los problemas con la talidomida incluían efectos secundarios teratogénicos, una alta incidencia de otras reacciones adversas, baja solubilidad en agua y escasa absorción intestinal.

En 1998, la talidomida fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para su uso en mieloma múltiple (MM) de diagnóstico reciente bajo estrictas regulaciones. [ 2 ] Esto ha llevado al desarrollo de varios análogos con menos efectos secundarios y mayor potencia , entre los que se incluyen la lenalidomida y la pomalidomida , que actualmente son comercializadas y fabricadas por Celgene .

Historia

La talidomida fue lanzada originalmente en la República Federal de Alemania (Alemania Occidental) bajo la etiqueta Contergan el 1 de octubre de 1957 por Chemie Grünenthal (ahora Grünenthal ). El fármaco se prescribía principalmente como sedante o hipnótico, pero también se usaba como antiemético para las náuseas matutinas en mujeres embarazadas. El fármaco fue prohibido en 1961 tras observarse sus propiedades teratogénicas . Los problemas con la talidomida fueron, además de los efectos secundarios teratogénicos, una alta incidencia de otras reacciones adversas, junto con su baja solubilidad en agua y absorción intestinal . [ 3 ] [ 4 ] Las reacciones adversas incluyen neuropatía periférica en la gran mayoría de los pacientes, estreñimiento , tromboembolismo y complicaciones dermatológicas . [ 5 ]

Cuatro años después de que la talidomida fuera retirada del mercado por su capacidad para inducir graves defectos congénitos, se descubrieron sus propiedades antiinflamatorias cuando pacientes con eritema nodoso leproso  (ENL) la utilizaron como sedante y redujo tanto los signos clínicos como los síntomas de la enfermedad. Se descubrió que la talidomida inhibía el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en 1991 (5a Sampaio, Sarno, Galilly Cohn y Kaplan, JEM 173 (3) 699–703, 1991). El TNF-α es una citocina producida por los macrófagos del sistema inmunitario y también un mediador de la respuesta inflamatoria. Por lo tanto, el fármaco es eficaz contra algunas enfermedades inflamatorias como el ENL (6a Sampaio, Kaplan, Miranda, Nery..... JID 168 (2) 408-414 2008). En 1994 se descubrió que la talidomida tenía actividad antiangiogénica [ 6 ] y actividad antitumoral [ 7 ], lo que impulsó el inicio de ensayos clínicos para el cáncer, incluido el mieloma múltiple. El descubrimiento de las actividades antiinflamatorias, antiangiogénicas y antitumorales de la talidomida aumentó el interés por seguir investigando y sintetizando análogos más seguros. [ 8 ] [ 9 ]

La lenalidomida es el primer análogo de la talidomida que se comercializa. Es considerablemente más potente que su fármaco original con solo dos diferencias a nivel molecular, con un grupo amino añadido en la posición 4 del anillo de ftaloilo y la eliminación de un grupo carbonilo del anillo de ftaloilo. [ 10 ] El desarrollo de la lenalidomida comenzó a finales de la década de 1990 y los ensayos clínicos de la lenalidomida comenzaron en 2000. En octubre de 2001, la lenalidomida recibió la designación de medicamento huérfano para el tratamiento del MM. A mediados de 2002 entró en la fase II y a principios de 2003 en la fase III. En febrero de 2003, la FDA otorgó la designación de vía rápida a la lenalidomida para el tratamiento del MM recidivante o refractario. [ 8 ] En 2006 fue aprobada para el tratamiento del MM junto con dexametasona y en 2007 por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). En 2008, un ensayo de fase II observó eficacia en el tratamiento del linfoma no Hodgkin . [ 11 ]

La pomalidomida (3-aminotalidomida) fue el segundo análogo de la talidomida en ingresar a la clínica siendo más potente que sus dos predecesores. [ 12 ] Informada por primera vez en 2001, se observó que la pomalidomida inhibía directamente la proliferación de células de mieloma y, por lo tanto, inhibía el MM tanto en el tumor como en los compartimentos vasculares. [ 13 ] Esta doble actividad de la pomalidomida la hace más eficaz que la talidomida tanto in vitro como in vivo . [ 14 ] Este efecto no está relacionado con la inhibición del TNF-α ya que los potentes inhibidores del TNF-α como el rolipram y la pentoxifilina no inhibieron el crecimiento de las células de mieloma ni la angiogénesis. [ 9 ] Se ha informado de una regulación positiva del interferón gamma, IL-2 e IL-10 para la pomalidomida y puede contribuir a sus actividades antiangiogénicas y antimieloma.

Figura 1: Vista cronológica de la historia de la talidomida y sus análogos.

Desarrollo

La molécula de talidomida es un derivado sintético del ácido glutámico y consta de un anillo de glutarimida y un anillo de ftaloilo (Figura 5). [ 15 ] [ 16 ] Su nombre IUPAC es 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona y tiene un centro quiral. [ 15 ] Después de que se informó sobre la inhibición selectiva de TNF-α por la talidomida, se realizó un esfuerzo renovado en el desarrollo clínico de la talidomida. El desarrollo clínico condujo al descubrimiento de nuevos análogos que buscaban tener actividades mejoradas y efectos secundarios reducidos. [ 8 ] [ 17 ]

Clínicamente, la talidomida siempre se ha utilizado como racemato . Generalmente, el isómero S se asocia con los infames efectos teratogénicos de la talidomida, mientras que el isómero R carece de propiedades teratogénicas pero transmite efectos sedantes [ 8 ]. Sin embargo, esta visión es objeto de un intenso debate y se ha argumentado que el modelo animal en el que se observaron estos diferentes efectos R y S no era sensible a los efectos teratogénicos de la talidomida. Informes posteriores en conejos, una especie sensible, revelaron efectos teratogénicos de ambos isómeros. [ 8 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] Además, se ha demostrado que los enantiómeros de la talidomida se interconvierten in vivo debido al hidrógeno quiral ácido en el centro asimétrico (mostrado, para el análogo EM-12, en la Figura 3), [ 16 ] [ 17 ] por lo que el plan de administrar un único enantiómero purificado para evitar los efectos teratogénicos probablemente será en vano. [ 8 ] [ 15 ] [ 16 ]

Desarrollo de lenalidomida y pomalidomida

Figura 3: Estructura molecular de EM-12, un análogo de la talidomida. El hidrógeno quiral ácido está resaltado.

Uno de los análogos de interés se obtuvo mediante la sustitución del anillo de ftaloilo por isoindolinona. Se le denominó EM-12 (Figura 3). Se creía que esta sustitución aumentaba la biodisponibilidad de la sustancia debido a una mayor estabilidad. Se había informado que la molécula era un agente teratogénico aún más potente que la talidomida en ratas, conejos y monos. Además, estos análogos son inhibidores de la angiogénesis más potentes que la talidomida. [ 13 ] Asimismo, la amino-talidomida y la amino-EM-12 fueron potentes inhibidores del TNF-α. [ 16 ] Estos dos análogos recibieron posteriormente los nombres de lenalidomida, que es el análogo amino de EM-12, y pomalidomida, el análogo amino de la talidomida. [ 8 ]

Uso médico

El uso principal de los IMiDs en medicina es en el tratamiento de cánceres y enfermedades autoinmunes (incluida una que es una respuesta a la infección de la lepra ). [ 18 ] Las indicaciones para estos agentes que han recibido aprobación regulatoria incluyen: [ 19 ]

Las indicaciones no autorizadas para las que parecen tratamientos prometedores incluyen: [ 20 ]

Talidomida

La talidomida ha sido aprobada por la FDA para el eritema nodoso leproso (ENL) y el mieloma múltiple (MM) en combinación con dexametasona . La EMA también la ha aprobado para el tratamiento del MM en combinación con prednisona y/o melfalán . Las indicaciones huérfanas de la FDA incluyen la enfermedad de injerto contra huésped , la infección por micobacterias, las úlceras aftosas recurrentes, la estomatitis aftosa recurrente grave , las neoplasias cerebrales primarias, el síndrome de desgaste asociado al SIDA , la enfermedad de Crohn , el sarcoma de Kaposi , el síndrome mielodisplásico y el trasplante de células madre hematopoyéticas . [ 21 ] [ 22 ]

Lenalidomida

La lenalidomida está aprobada en casi 70 países, en combinación con dexametasona, para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos una terapia previa. También está aprobada en combinación con rituximab para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular que han recibido al menos una terapia previa. Las indicaciones huérfanas incluyen el linfoma difuso de células B grandes , la leucemia linfocítica crónica y el linfoma de células del manto . La lenalidomida también está aprobada para la anemia dependiente de transfusiones debido a síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo o intermedio-1 asociados con una anomalía citogenética de deleción 5q con o sin anomalías citogenéticas adicionales en los EE. UU., Canadá, Suiza, Australia, Nueva Zelanda, Malasia, Israel y varios países latinoamericanos, mientras que la solicitud de autorización de comercialización se está evaluando actualmente en varios otros países. [ 23 ] [ 24 ] Numerosos ensayos clínicos ya están en desarrollo o en curso para explorar más usos de la lenalidomida, sola o en combinación con otros fármacos. Algunas de estas indicaciones incluyen leucemia mieloide aguda , linfoma MALT , macroglobulinemia de Waldenström , lupus eritematoso , linfoma de Hodgkin , síndrome mielodisplásico y más. [ 25 ] [ 26 ]

Pomalidomida

La pomalidomida se presentó para su aprobación ante la FDA el 26 de abril de 2012 [ 27 ] y el 21 de junio se anunció que el fármaco recibiría la revisión estándar de la FDA. El 21 de junio de 2012 se presentó una solicitud de autorización de comercialización ante la EMA, cuya decisión podría conocerse a principios de 2013. La EMA ya ha otorgado a la pomalidomida la designación de medicamento huérfano para la mielofibrosis primaria , el mieloma múltiple, la esclerosis sistémica , la mielofibrosis postpolicitemia y la mielofibrosis posttrombocitemia esencial. [ 28 ]

Efectos adversos

Las principales toxicidades de los IMiDs aprobados son la neuropatía periférica , la trombocitopenia , la anemia y el tromboembolismo venoso . [ 20 ] Puede existir un mayor riesgo de neoplasias malignas secundarias, especialmente leucemia mieloide aguda, en quienes reciben IMiDs. [ 20 ]

Teratogenicidad

La teratogenicidad de la talidomida ha sido objeto de mucho debate y, a lo largo de los años, se han propuesto numerosas hipótesis . Dos de las más conocidas son la hipótesis antiangiogénica y la hipótesis del modelo de estrés oxidativo, con considerable evidencia experimental que respalda estas dos hipótesis con respecto a la teratogenicidad de la talidomida. [ 29 ]

Recientemente, han surgido nuevos hallazgos que sugieren un nuevo mecanismo de teratogenicidad. Cereblon es una proteína de 51 kDa localizada en el citoplasma , el núcleo y la membrana periférica de las células en numerosas partes del cuerpo. [ 30 ] Actúa como un componente de la ubiquitina ligasa E3 , regulando varios procesos de desarrollo, incluyendo la embriogénesis , la carcinogénesis y la regulación del ciclo celular, a través de la degradación ( ubiquitinación ) de sustratos desconocidos. Se ha demostrado que la talidomida se une a cereblon, inhibiendo la actividad de la ubiquitina ligasa E3, lo que resulta en la acumulación de los sustratos de la ligasa y la regulación negativa del factor de crecimiento de fibroblastos 8 (FGF8) y FGF10 . Esto interrumpe el bucle de retroalimentación positiva entre los dos factores de crecimiento, posiblemente causando tanto múltiples defectos congénitos como efectos antimieloma.

Los hallazgos también respaldan la hipótesis de que un aumento en la expresión de cereblon es un elemento esencial del efecto antimieloma tanto de lenalidomida como de pomalidomida. [ 29 ] La expresión de cereblon fue tres veces mayor en los pacientes que respondieron en comparación con los que no respondieron, y una mayor expresión de cereblon también se asoció con una respuesta parcial o completa, mientras que una menor expresión se asoció con una enfermedad estable o progresiva. [ 30 ]

Mecanismo de acción

Su mecanismo de acción no está del todo claro, pero se sabe que inhiben la producción del factor de necrosis tumoral , la interleucina 6 y la inmunoglobulina G y el VEGF (lo que conduce a sus efectos antiangiogénicos), coestimulan las células T y las células NK y aumentan la producción de interferón gamma e interleucina 2. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] Sus efectos teratogénicos parecen estar mediados por la unión al cereblon . [ 34 ]

Se cree que la talidomida y sus análogos, la lenalidomida y la pomalidomida, actúan de forma similar, aunque su mecanismo de acción exacto aún no se comprende del todo. Se piensa que actúan mediante mecanismos diferentes en diversas enfermedades. El efecto resultante probablemente se deba a la combinación de distintos mecanismos. El mecanismo de acción se explicará a la luz del conocimiento actual.

Talidomida, lenalidomida y pomalidomida

Mecanismo de acción
Figura 2: Mecanismo de acción de TLP en el mieloma múltiple. TLP se refiere a talidomida, lenalidomida y pomalidomida.

Alteración de la producción de citoquinas

La talidomida y sus análogos inmunomoduladores alteran la producción de las citocinas inflamatorias TNF-α, IL-1 , IL-6 , IL-12 y la citocina antiinflamatoria IL-10 . [ 30 ] Se cree que los análogos inhiben la producción de TNF-α, siendo hasta 50.000 veces más potentes in vitro que el fármaco original, la talidomida. [ 35 ] Se cree que el mecanismo se produce a través de una mayor degradación del ARNm de TNF-α , lo que resulta en cantidades reducidas de esta citocina proinflamatoria secretada. [ 36 ] Esto explica el efecto de la talidomida cuando se administra a pacientes con ENL, ya que suelen tener altos niveles de TNF-α en sangre y en lesiones dermatológicas. [ 8 ] En contraste, el ensayo in vitro demostró que el TNF-α se potencia en la activación de células T, donde los linfocitos T CD4+ y CD8+ fueron estimulados por anti-CD3 [ 8 ] [ 35 ] lo cual se confirmó posteriormente en ensayos de fase temprana que involucraron tumores sólidos y enfermedades dermatológicas inflamatorias. [ 36 ] La IL-12 es otra citocina que es suprimida y potenciada por la talidomida y sus análogos. Cuando los monocitos son estimulados por lipopolisacáridos , la producción de IL-12 se suprime, pero durante la estimulación de células T la producción se potencia. [ 35 ]

Se cree que la lenalidomida es aproximadamente 1000 veces más potente in vitro que la talidomida en propiedades antiinflamatorias, y la pomalidomida unas 10 veces más potente que la lenalidomida. Sin embargo, cabe destacar que, al comparar la lenalidomida y la pomalidomida, la relevancia clínica de una mayor potencia in vitro no está clara, ya que la dosis máxima tolerada de pomalidomida es de 2  mg diarios, en comparación con los 25  mg de lenalidomida, lo que resulta en una concentración plasmática del fármaco de pomalidomida entre 10 y 100 veces menor. [ 37 ]

activación de células T

La talidomida y sus análogos ayudan a la coestimulación de las células T a través del complejo B7 - CD28 fosforilando la tirosina en el receptor CD28. [ 8 ] Los datos in vitro sugieren que esta coestimulación conduce a una mayor liberación de citocinas de tipo Th1 , como IFN-γ e IL-2, lo que estimula aún más la proliferación clonal de células T y la proliferación y actividad de las células asesinas naturales . Esto mejora la citotoxicidad celular natural y dependiente de anticuerpos . [ 38 ] La lenalidomida y la pomalidomida son aproximadamente 100-1000 veces más potentes en la estimulación de la proliferación clonal de células T que la talidomida. Además, los datos in vitro sugieren que la pomalidomida revierte las células Th2 a Th1 al potenciar el factor de transcripción T-bet . [ 30 ]

Antiangiogénesis

Se ha informado que la angiogénesis o el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos se corresponde con la progresión del MM, donde el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y su receptor, bFGF [ 8 ] e IL-6 [ 35 ] parecen ser necesarios para la migración de células endoteliales durante la angiogénesis. Se cree que la talidomida y sus análogos suprimen la angiogénesis mediante la modulación de los factores mencionados anteriormente, donde la potencia en la actividad antiangiogénica de la lenalidomida y la pomalidomida fue 2-3 veces mayor que la de la talidomida en varios ensayos in vivo , [ 39 ] También se ha demostrado que la talidomida bloquea la actividad del NF-κB mediante el bloqueo de la IL-6, y se ha demostrado que el NF-κB está involucrado en la angiogénesis. [ 35 ] La inhibición del TNF-α no es el mecanismo de inhibición de la angiogénesis por la talidomida, ya que numerosos otros inhibidores del TNF-α no inhiben la angiogénesis. [ 6 ]

Actividad antitumoral

Se cree que la actividad antitumoral in vivo de la talidomida se debe al potente efecto antiangiogénico y también a través de cambios en la expresión de citocinas. Se ha demostrado que los ensayos in vitro sobre apoptosis en células MM, cuando se tratan con talidomida y sus análogos, regulan positivamente la actividad de la caspasa-8 . Esto causa una comunicación cruzada de la señalización apoptótica entre la caspasa-8 y la caspasa-9 que conduce a una regulación positiva indirecta de la actividad de la caspasa-9. [ 30 ] [ 36 ] La actividad antitumoral adicional está mediada a través de la inhibición de la proteína de apoptosis-2 [ 39 ] y los efectos pro-supervivencia del IGF-1 , aumentando la sensibilidad a la muerte celular mediada por FAS y potenciando el ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF . [ 36 ] También se ha demostrado que causan una detención del ciclo celular G0 / G1 dependiente de la dosis en líneas celulares de leucemia [ 35 ] donde los análogos mostraron 100 veces más potencia que la talidomida. [ 37 ]

Entorno de la médula ósea

El papel de la angiogénesis en el desarrollo del mieloma fue descubierto por primera vez por Vacca en 1994. [ 40 ] Descubrieron que el aumento de la angiogénesis en la médula ósea se correlaciona con el crecimiento del mieloma y que las células estromales de soporte son una fuente importante de moléculas angiogénicas en el mieloma. Se cree que este es un componente principal del mecanismo in vivo mediante el cual la talidomida inhibe el mieloma múltiple.

Además, se cree que las respuestas inflamatorias dentro de la médula ósea fomentan muchas enfermedades hematológicas. La secreción de IL-6 por las células estromales de la médula ósea (BMSC) y la secreción de las moléculas de adhesión VCAM-1 , ICAM-1 y LFA , se induce en presencia de TNF-α y la adhesión de células MM a BMSC. La proliferación in vitro de líneas celulares MM y la inhibición de la apoptosis mediada por Fas son promovidas por IL-6. [ 36 ] La talidomida y sus análogos disminuyen directamente la regulación positiva de IL-6 e indirectamente a través de TNF-α, reduciendo así la secreción de moléculas de adhesión que conducen a que menos células MM se adhieran a BMSC. Los osteoclastos se vuelven altamente activos durante el MM, lo que conduce a la resorción ósea y la secreción de varios factores de supervivencia del MM. Disminuyen los niveles de moléculas de adhesión fundamentales para la activación de los osteoclastos, disminuyen la formación de las células que forman los osteoclastos y regulan negativamente la catepsina K , una importante proteasa de cisteína expresada en los osteoclastos. [ 39 ]

Relación estructura-actividad

Figura 5: Talidomida con el sistema de anillos delineado.

Dado que el mecanismo de acción de la talidomida y sus análogos no está completamente claro y no se ha identificado el biorreceptor para estas sustancias, la comprensión de la relación entre la estructura y la actividad de la talidomida y sus análogos se deriva principalmente del modelado molecular y la investigación continua. [ 17 ] [ 41 ] La información sobre la SAR de la talidomida y sus análogos aún está en proceso, por lo que cualquier tendencia detallada aquí se observa durante estudios individuales. La investigación se ha centrado principalmente en mejorar la inhibición de TNF-α y PDE4 de la talidomida, [ 8 ] [ 15 ] así como la actividad antiangiogénica. [ 42 ] [ 43 ]

Inhibidores del TNF-α (no a través de la PDE4)

La investigación indicó que una sustitución en el anillo de ftaloilo aumentaría la actividad de inhibición del TNF-α (Figura 5). Se probó una sustitución de grupo amino en varias posiciones del anillo de ftaloilo (C4, C5, C6, C7) de la talidomida y EM-12 (descrito previamente). La adición de amino en la posición C4 tanto en la talidomida como en EM-12 resultó en una inhibición mucho más potente del TNF-α. Esto también reveló que el grupo amino debía estar directamente opuesto al grupo carbonilo en el sistema de anillo de isoindolinona para la actividad más potente. [ 44 ] Estos análogos no inhiben la PDE4 y, por lo tanto, no actúan mediante la inhibición de la PDE4. Se han probado otras adiciones de grupos más largos y grandes en las posiciones C4 y C5 del sistema de anillo de ftaloilo de la talidomida, algunos con una funcionalidad olefínica , con diversos resultados. Se observó un mayor efecto inhibidor, en comparación con la talidomida, en los grupos que tenían un átomo de oxígeno unido directamente al doble enlace C5 o C4. La adición de yodo y bromo en C4 o C5 resultó en una actividad igual o menor que la de la talidomida. [ 45 ] Estos grupos no se compararon con lenalidomida ni pomalidomida.

inhibidores de la PDE4

Figura 6: Rolipram, resaltando la fracción 3,4-dialcoxifenilo.
Figura 7: Estructura común de los análogos de talidomida inhibidores de la PDE4.

La estructura común de los análogos que inhiben el TNF-α mediante la inhibición de la PDE4 se prepara a partir de la hidrólisis del anillo de glutarimida de la talidomida. Estos análogos no poseen un hidrógeno quiral ácido, a diferencia de la talidomida, por lo que se esperaría que fueran quiralmente estables. [ 16 ]

En el anillo fenilo, una fracción 3,4-dialcoxifenilo (Figura 6) es un farmacóforo conocido en inhibidores de la PDE4 como el rolipram . La actividad óptima se logra con un grupo metoxi en la posición 4 (X2) y un grupo más grande, como el ciclopentoxi, en el carbono de la posición 3 (X3). Sin embargo, los análogos inhibidores de la PDE4 de la talidomida no siguen directamente la relación estructura-actividad (SAR) de los análogos del rolipram. Para los análogos de la talidomida, un grupo etoxi en X3 y un grupo metoxi en X2, con X1 siendo solo un hidrógeno, dieron la mayor inhibición de la PDE4 y del TNF-α. [ 15 ] Los sustituyentes más grandes que el dietoxi en la posición X2-X3 tuvieron una actividad reducida. Los efectos de estas sustituciones parecen estar mediados por efectos estéricos. [ 16 ]

Para la posición Y, se han explorado varios grupos. Las amidas sustituidas que eran más grandes que la metilamida (CONHCH₃ ) disminuyen la actividad de inhibición de la PDE4. [ 16 ] Utilizando un ácido carboxílico como punto de partida, un grupo amida tiene una actividad de inhibición de la PDE4 similar, pero se demostró que ambos grupos son considerablemente menos potentes que un grupo éster metílico, que tuvo un aumento de aproximadamente seis veces en la actividad de inhibición de la PDE4. El grupo sulfona tuvo una inhibición de la PDE4 similar a la del grupo éster metílico. La mejor inhibición de la PDE4 se observó cuando se unió un grupo nitrilo, que tiene 32 veces más actividad de inhibición de la PDE4 que el ácido carboxílico. [ 15 ] Los sustituyentes en Y que conducen a una mayor actividad de inhibición de la PDE4 siguen, por lo tanto, el orden:

COOH ≤ CONH 2 ≤ COOCH 3 ≤ SO 2 CH 3 < CN

Se exploraron las sustituciones en el anillo de ftaloilo y se observó que los grupos nitro en la posición C4 o C5 disminuían la actividad, mientras que la sustitución con amino en C4 o C5 la aumentaba drásticamente. [ 16 ] Al examinar la sustitución en la posición 4 (Z) del anillo de ftaloilo, los grupos hidroxilo y metoxi parecen hacer que el análogo sea un inhibidor de PDE4 menos potente. Se observó un aumento de la actividad con amino y dimetilamino en una medida similar, pero un grupo metilo mejoró la actividad aún más que los grupos mencionados. Un grupo 4- N -acetilamino tuvo una actividad inhibidora de PDE4 ligeramente menor, en comparación con el grupo metilo, pero aumentó aún más la actividad inhibidora de TNF-α del compuesto. [ 15 ] Los sustituyentes en Z que conducen a una mayor actividad inhibidora de PDE4 siguieron el siguiente orden:

N(CH3 ) 2 ≤ NH2 < NHC(O) CH3 < CH3

inhibición de la angiogénesis

Figura 8: Estructura común de los análogos de la talidomida con inhibición de la angiogénesis.

Para la actividad de inhibición de la angiogénesis, parece ser necesario un anillo de glutarimida intacto . Se probaron diferentes grupos en la posición R. Las sustancias que tenían sales de nitrógeno como grupo R mostraron buena actividad. La mayor actividad de inhibición de la angiogénesis podría deberse a una mayor solubilidad o a que el nitrógeno con carga positiva interactúa con el sitio activo. La tetrafluoración del anillo de ftaloilo parece aumentar la inhibición de la angiogénesis. [ 42 ]

Síntesis

A continuación se describen los esquemas de síntesis de talidomida, lenalidomida y pomalidomida, según lo publicado en fuentes primarias destacadas . Cabe señalar que estos esquemas de síntesis no reflejan necesariamente las estrategias de síntesis orgánica empleadas para sintetizar estas entidades químicas individuales.

Talidomida

Esquema 1: Síntesis de talidomida, el procedimiento antiguo
Esquema 2: Síntesis más reciente de talidomida, reacción en dos etapas

La síntesis de talidomida se ha realizado habitualmente como se muestra en el esquema 1. Esta síntesis es un proceso relativamente sencillo de tres pasos. Sin embargo, la desventaja de este proceso es que el último paso requiere una reacción de fusión a alta temperatura, lo que exige múltiples recristalizaciones y no es compatible con los equipos estándar.

El esquema 2 es la ruta de síntesis más reciente, diseñada para hacer la reacción más directa y producir mejores rendimientos. Esta ruta utiliza L -glutamina en lugar de ácido L -glutámico como material de partida y, al hacerla reaccionar con N- carbometoxiftalimida, produce N -ftaloil- L -glutamina (4), con un rendimiento del 50-70%. La sustancia 4 se agita en una mezcla con carbonildiimidazol ( CDI ) con suficiente 4-dimetilaminopiridina ( DMAP ) en tetrahidrofurano ( THF ) para catalizar la reacción y se calienta a reflujo durante 15-18 horas. Durante el reflujo, la talidomida cristaliza de la mezcla. El paso final proporciona un rendimiento del 85-93% de talidomida, lo que eleva el rendimiento total al 43-63%. [ 46 ]

Lenalidomida y pomalidomida

Esquema 3: Síntesis de pomalidomida

Ambos análogos amino se preparan mediante la condensación de clorhidrato de 3-aminopiperidina-2,6-diona (Compuesto 3), que se sintetiza en una reacción de dos pasos a partir de Cbz - L -glutamina disponible comercialmente. La Cbz- L -glutamina se trata con CDI en THF a reflujo para obtener Cbz-aminoglutarimida. Para eliminar el grupo protector Cbz , se realizó una hidrogenólisis a 50-60 psi de hidrógeno con Pd/C al 10% mezclado con acetato de etilo y HCl. El clorhidrato formulado (Compuesto 3 en el Esquema 3) se hizo reaccionar con anhídrido 3-nitroftálico en ácido acético a reflujo para obtener el análogo de talidomida sustituido con 4-nitro, y el grupo nitro se redujo mediante hidrogenación para dar pomalidomida. [ 44 ]

Esquema 4: Síntesis de lenalidomida

La lenalidomida se sintetiza de manera similar utilizando el compuesto 3 (3-aminopiperidina-2,6-diona) tratado con un 2-(bromometil)benzoato de metilo sustituido con nitro, e hidrogenación del grupo nitro. [ 44 ]

Farmacocinética

Talidomida

Lenalidomida

Pomalidomida

Véase también

Referencias

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  2. ↑ Aragon-Ching AB, Li H, Gardner ER, Figg WD ​​(2007). "Análogos de talidomida como fármacos anticancerígenos" . Recent Pat Anti-Cancer Drug Discov . 2 (2): 167– 174. doi : 10.2174/157489207780832478 . PMC 2048745. PMID 17975653 .  
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