Fenitoína

• Crisis tónico-clónicas : Se utiliza principalmente en el tratamiento profiláctico de crisis tónico-clónicas con sintomatología compleja (crisis psicomotoras). Puede ser necesario un período de 5 a 10 días de tratamiento para lograr efectos anticonvulsivos.
• Crisis focales : Se utiliza principalmente para prevenir el desarrollo de crisis focales con sintomatología compleja ( crisis psicomotoras y del lóbulo temporal ). También es eficaz para controlar las crisis focales con síntomas autonómicos.
• Crisis de ausencia : No se utiliza en el tratamiento de crisis de ausencia puras debido al riesgo de aumentar la frecuencia de las crisis. Sin embargo, puede utilizarse en combinación con otros anticonvulsivos durante crisis de ausencia y tónico-clónicas combinadas.
• Convulsiones durante la cirugía: Un metaanálisis de 2018 encontró que el tratamiento antiepiléptico temprano con fenitoína o fenobarbital redujo el riesgo de convulsiones en la primera semana después de la neurocirugía para tumores cerebrales. ^{[ 15 ]}
• Estado epiléptico : Se considera después de un tratamiento fallido con una benzodiazepina debido a un inicio de acción lento . ^{[ 16 ]}

Aunque la fenitoína se ha utilizado para tratar las convulsiones en lactantes, hasta 2023, su eficacia en este grupo de edad solo se había evaluado en un estudio. Debido a la falta de un grupo de comparación, la evidencia no es concluyente. ^{[ 17 ]}

• Ritmos cardíacos anormales : puede utilizarse en el tratamiento de la taquicardia ventricular y los episodios súbitos de taquicardia auricular tras el fracaso de otros fármacos antiarrítmicos o la cardioversión . Es un antiarrítmico de clase Ib . ^{[ 18 ]}
• Toxicidad por digoxina : La fenitoína intravenosa es el medicamento de elección para las arritmias causadas por la toxicidad de los glucósidos cardíacos .
• Neuralgia del trigémino : Fármaco de segunda elección después de la carbamazepina . ^{[ 19 ]}

• La fenitoína tiene un índice terapéutico estrecho . Su rango terapéutico tanto para el efecto anticonvulsivo como para el antiarrítmico es de 10 a 20  μg/mL.
• Evite administrar la formulación intramuscular a menos que sea necesario, debido a la muerte de las células de la piel y la destrucción del tejido local.
• Los pacientes de edad avanzada pueden presentar signos de toxicidad más tempranos.
• En personas obesas, se debe utilizar el peso corporal ideal para calcular la dosis.
• Embarazo: Categoría D debido al riesgo de síndrome fetal por hidantoína y hemorragia fetal. Sin embargo, un control óptimo de las convulsiones es fundamental durante el embarazo, por lo que se puede continuar con el tratamiento si los beneficios superan los riesgos. Debido a la disminución de las concentraciones del fármaco como consecuencia de la expansión del volumen plasmático durante el embarazo , puede ser necesario aumentar la dosis de fenitoína si es la única opción para controlar las convulsiones.
• Lactancia materna: El fabricante no recomienda la lactancia materna ya que se excretan bajas concentraciones de fenitoína en la leche materna. ^{[ 20 ]}
• Enfermedad hepática: No utilice la dosis de carga oral. Considere la posibilidad de utilizar una dosis de mantenimiento reducida.
• Enfermedad renal: No utilice la dosis de carga oral. Puede comenzar con la dosis de mantenimiento estándar y ajustarla según sea necesario.
• El uso intravenoso está contraindicado en pacientes con bradicardia sinusal , bloqueo sinoauricular , bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado , síndrome de Stokes-Adams o hipersensibilidad a la fenitoína, otras hidantoínas o cualquier ingrediente de la formulación correspondiente.

La infusión rápida de fenitoína intravenosa puede provocar hipotensión grave y arritmias cardíacas. La velocidad de infusión intravenosa no debe exceder los 50  mg/min en adultos ni los 1-3  mg/kg/min (o 50  mg/min, lo que ocurra primero) en niños. Se debe realizar un control cardíaco durante y después de la infusión intravenosa. Debido a estos riesgos, se recomienda el uso de fenitoína oral siempre que sea posible. ^{[ 21 ]}

A dosis terapéuticas, la fenitoína puede producir nistagmo en la mirada lateral. A dosis tóxicas, los pacientes experimentan nistagmo vertical, visión doble , sedación , dificultad para hablar, ataxia cerebelosa y temblor . ^{[ 22 ]} Si se interrumpe bruscamente la fenitoína, esto puede resultar en un aumento de la frecuencia de las crisis epilépticas, incluido el estado epiléptico . ^{[ 21 ] [ 20 ]}

La fenitoína puede acumularse en la corteza cerebral durante largos periodos de tiempo, lo que puede causar atrofia del cerebelo . El grado de atrofia está relacionado con la duración del tratamiento con fenitoína y no con la dosis del medicamento. ^{[ 23 ]}

Se sabe que la fenitoína es un factor causal en el desarrollo de la neuropatía periférica . ^{[ 24 ]}

El folato está presente en los alimentos en forma de poliglutamato, que luego se convierte en monoglutamatos por acción de la conjugasa intestinal para ser absorbido por el yeyuno. La fenitoína actúa inhibiendo esta enzima, lo que provoca deficiencia de folato y, por consiguiente, anemia megaloblástica . ^{[ 25 ]} Otros efectos secundarios pueden incluir: agranulocitosis , ^{[ 26 ]} anemia aplásica , ^{[ 27 ]} disminución del recuento de glóbulos blancos , ^{[ 28 ]} y recuento bajo de plaquetas . ^{[ 29 ]}

La fenitoína es un teratógeno conocido , ya que los niños expuestos a ella tienen un mayor riesgo de defectos congénitos que los nacidos de mujeres sin epilepsia y de mujeres con epilepsia no tratada. ^{[ 30 ] [ 31 ]} Los defectos congénitos, que ocurren en aproximadamente el 6% de los niños expuestos, incluyen defectos del tubo neural , defectos cardíacos y anomalías craneofaciales , como puente nasal ancho, labio leporino y paladar hendido, y cabeza más pequeña de lo normal . ^{[ 31 ] [ 32 ]} No se puede determinar el efecto sobre el CI, ya que ningún estudio utiliza la fenitoína como monoterapia; sin embargo, es posible que las habilidades lingüísticas más deficientes y el retraso en el desarrollo motor se hayan asociado con el uso materno de fenitoína durante el embarazo. ^{[ 30 ]} Este síndrome se asemeja al síndrome de alcoholismo fetal bien descrito . ^{[ 33 ]} y se le ha denominado " síndrome de hidantoína fetal ". Algunos recomiendan evitar la politerapia y mantener la dosis mínima posible durante el embarazo, pero reconocen que los datos actuales no demuestran un efecto de la dosis sobre el riesgo de defectos congénitos. ^{[ 30 ] [ 31 ]} Los datos que ahora está recopilando el Registro de Epilepsia y Embarazo con Medicamentos Antiepilépticos podrían algún día responder a esta pregunta de forma definitiva.

No hay evidencia sólida que sugiera que la fenitoína sea un carcinógeno humano . ^{[ 34 ] [ 35 ]} Sin embargo, se han observado anomalías en los ganglios linfáticos, incluyendo neoplasias malignas. ^{[ 36 ]}

La fenitoína se ha asociado con el agrandamiento gingival inducido por fármacos (crecimiento excesivo de las encías), probablemente debido a la deficiencia de folato mencionada anteriormente; de ​​hecho, la evidencia de un ensayo controlado aleatorizado sugiere que la suplementación con ácido fólico puede prevenir el agrandamiento gingival en niños que toman fenitoína. ^{[ 37 ]} Las concentraciones plasmáticas necesarias para inducir lesiones gingivales no se han definido claramente. Los efectos consisten en lo siguiente: sangrado al sondaje, aumento del exudado gingival , respuesta inflamatoria gingival pronunciada a los niveles de placa, asociada en algunos casos con pérdida ósea pero sin desprendimiento dental.

En quienes toman fenitoína se pueden observar hipertricosis , síndrome de Stevens-Johnson , síndrome del guante púrpura , erupción cutánea, dermatitis exfoliativa , picazón , vello excesivo y tosquedad en los rasgos faciales.

La terapia con fenitoína se ha relacionado con las reacciones cutáneas potencialmente mortales síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Estas afecciones son significativamente más frecuentes en pacientes con un alelo HLA-B específico , HLA-B*1502 . ^{[ 38 ]} Este alelo se presenta casi exclusivamente en pacientes con ascendencia de amplias regiones de Asia, incluyendo a los indios del sur de Asia.

La fenitoína se metaboliza principalmente a su forma inactiva por la enzima CYP2C9 . Las variaciones en el gen CYP2C9 que resultan en una disminución de la actividad enzimática se han asociado con concentraciones elevadas de fenitoína, así como con informes de toxicidad farmacológica debido a estas concentraciones elevadas. ^{[ 39 ]} La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) señala en la etiqueta del medicamento fenitoína que, dado que existe evidencia sólida que vincula el HLA-B*1502 con el riesgo de desarrollar SJS o TEN en pacientes que toman carbamazepina , se debe considerar evitar la fenitoína como alternativa a la carbamazepina en pacientes portadores de este alelo. ^{[ 40 ]}

Se sabe que la fenitoína causa lupus inducido por fármacos . ^{[ 41 ]}

La fenitoína también se asocia con la inducción de deficiencia reversible de IgA . ^{[ 42 ]}

La fenitoína puede aumentar el riesgo de pensamientos o conductas suicidas. Las personas que toman fenitoína deben ser monitoreadas para detectar cualquier cambio en el estado de ánimo, el desarrollo o empeoramiento de la depresión y/o cualquier pensamiento o conducta suicida. ^{[ 20 ]}

El uso crónico de fenitoína se ha asociado con una disminución de la densidad ósea y un aumento de las fracturas. La fenitoína induce enzimas metabolizadoras en el hígado, lo que incrementa el metabolismo de la vitamina D y, por consiguiente, disminuye sus niveles. La deficiencia de vitamina D , así como los bajos niveles de calcio y fosfato en sangre, provocan una disminución de la densidad mineral ósea. ^{[ 20 ]}

Se cree que la fenitoína protege contra las convulsiones al causar un bloqueo dependiente del voltaje de los canales de sodio dependientes del voltaje . ^{[ 46 ]} Esto bloquea la descarga repetitiva sostenida de alta frecuencia de potenciales de acción . Esto se logra reduciendo la amplitud de los potenciales de acción dependientes del sodio mediante el aumento de la inactivación en estado estacionario. Los canales de sodio existen en tres conformaciones principales: el estado de reposo, el estado abierto y el estado inactivo.

La fenitoína se une preferentemente a la forma inactiva del canal de sodio. Debido a que el fármaco unido tarda en disociarse del canal inactivo, se produce un bloqueo del canal dependiente del tiempo. Dado que la fracción de canales inactivos aumenta tanto por la despolarización de la membrana como por la activación repetitiva, la unión del sodio de la fenitoína al estado inactivo puede producir un bloqueo de los potenciales de acción dependientes del sodio que depende del voltaje, del uso y del tiempo. ^{[ 47 ]}

El sitio de acción principal parece ser la corteza motora, donde se inhibe la propagación de la actividad convulsiva. ^{[ 48 ]} Posiblemente al promover el eflujo de sodio de las neuronas, la fenitoína tiende a estabilizar el umbral frente a la hiperexcitabilidad causada por una estimulación excesiva o cambios ambientales capaces de reducir el gradiente de sodio de la membrana. Esto incluye la reducción de la potenciación post-tetánica en las sinapsis, lo que impide que los focos convulsivos corticales detonen áreas corticales adyacentes. La fenitoína reduce la actividad máxima de los centros del tronco encefálico responsables de la fase tónica de las crisis tónico-clónicas generalizadas. ^{[ 21 ]}

La cinética de eliminación de la fenitoína muestra un comportamiento de eliminación no lineal de orden mixto a concentraciones terapéuticas. A bajas concentraciones, la fenitoína se elimina mediante una cinética de primer orden , mientras que a altas concentraciones se elimina mediante una cinética de orden cero . Un pequeño aumento de la dosis puede provocar un gran aumento de la concentración del fármaco a medida que la eliminación se satura. El tiempo para alcanzar el estado estacionario suele ser superior a dos semanas. ^{[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]}

La fenitoína está disponible como medicamento genérico. ^{[ 12 ]}

Desde septiembre de 2012, la licencia de comercialización en el Reino Unido la posee Flynn Pharma Ltd, de Dublín, Irlanda , y el producto, aunque idéntico, se ha llamado Cápsulas Duras Flynn de Fenitoína Sódica xx mg. (Los xx mg en el nombre se refieren a la concentración; por ejemplo, "  Cápsulas Duras Flynn de Fenitoína Sódica 25 mg"). ^{[ 60 ]} Las cápsulas todavía se fabrican en la planta de la filial de Pfizer , Goedecke, en Friburgo , Alemania, y todavía tienen impreso Epanutin. ^{[ 61 ]} Después de que Pfizer vendiera la licencia de comercialización del Reino Unido a Flynn Pharma, el precio de un paquete de 28  cápsulas de fenitoína sódica de 25 mg marcadas como Epanutin aumentó de 66 peniques (aproximadamente 0,88 dólares) a 15,74 libras esterlinas (aproximadamente 25,06 dólares). Las cápsulas de otras concentraciones también aumentaron de precio en el mismo factor: un 2384%, ^{[ 62 ]} lo que le costó al Servicio Nacional de Salud del Reino Unido 43 millones de libras esterlinas adicionales (unos 68,44  millones de dólares) al año. ^{[ 63 ]} Las empresas fueron remitidas a la Autoridad de Competencia y Mercados (CMA), que determinó que habían explotado su posición dominante en el mercado para cobrar precios "excesivos e injustos". ^{[ 64 ]}

La CMA impuso una multa récord de 84,2 millones de libras esterlinas al fabricante Pfizer y una multa de 5,2 millones de libras esterlinas al distribuidor Flynn Pharma, y ​​ordenó a las empresas que redujeran sus precios. ^{[ 65 ]}

La fenitoína se comercializa bajo muchas marcas en todo el mundo. ^{[ 1 ]}

En EE. UU., Viatris comercializa Dilantin después de que Upjohn se separara de Pfizer. ^{[ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]}