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Articulo de referencia

Amitriptilina

La amitriptilina , anteriormente vendida bajo la marca Elavil, entre otras, es un antidepresivo tricíclico que se utiliza principalmente para tratar el trastorno depresivo mayor...

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La amitriptilina , anteriormente vendida bajo la marca Elavil, entre otras, es un antidepresivo tricíclico que se utiliza principalmente para tratar el trastorno depresivo mayor y diversos síndromes de dolor, como el dolor neuropático , la fibromialgia , la migraña y las cefaleas tensionales . [ 11 ] Debido a la frecuencia y la gravedad de sus efectos secundarios , la amitriptilina se considera generalmente una terapia de segunda línea para estas indicaciones. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Los efectos secundarios más comunes son sequedad bucal , somnolencia , mareos , estreñimiento y aumento de peso . El glaucoma , la toxicidad hepática y las arritmias cardíacas son efectos secundarios raros pero graves. Los niveles sanguíneos de amitriptilina varían significativamente de una persona a otra [ 16 ] , y la amitriptilina interactúa con muchos otros medicamentos, lo que podría agravar sus efectos secundarios.

La amitriptilina fue descubierta a finales de la década de 1950 por científicos de Merck y aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1961. [ 17 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 18 ] Está disponible como medicamento genérico . [ 19 ] En 2023, fue el nonagésimo medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 7  millones de recetas. [ 20 ] [ 21 ]

Usos médicos

La amitriptilina está indicada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor , el dolor neuropático y para la prevención de la migraña y la cefalea tensional crónica . Puede utilizarse para el tratamiento de la enuresis nocturna en niños mayores de 6 años cuando otros tratamientos han fracasado. [ 11 ]

Depresión

La amitriptilina es eficaz para la depresión, [ 22 ] pero rara vez se usa como antidepresivo de primera línea debido a su mayor toxicidad en caso de sobredosis y su tolerabilidad generalmente menor. [ 23 ] Puede probarse para la depresión como terapia de segunda línea, después del fracaso de otros tratamientos. [ 12 ] Para la depresión adolescente resistente al tratamiento [ 24 ] o para la depresión relacionada con el cáncer [ 25 ] la amitriptilina no es mejor que el placebo; sin embargo, el número de pacientes tratados en ambos estudios fue pequeño. A veces se usa para el tratamiento de la depresión en la enfermedad de Parkinson , [ 26 ] pero faltan pruebas que respalden su eficacia en ese sentido. [ 27 ]

Dolor

La amitriptilina alivia la neuropatía diabética dolorosa . Se recomienda en varias guías como tratamiento de primera o segunda línea. [ 13 ] Es tan eficaz para esta indicación como la gabapentina o la pregabalina , pero menos tolerada. [ 28 ] La amitriptilina es tan eficaz para aliviar el dolor como la duloxetina . El tratamiento combinado de amitriptilina y pregabalina ofrece un alivio adicional del dolor para las personas cuyo dolor no se controla adecuadamente con un solo medicamento y suele ser seguro. [ 29 ] [ 30 ] La amitriptilina en ciertas formulaciones también puede inducir el nivel de bloqueo del nervio ciático necesario para la anestesia local en ese lugar. [ 31 ] Aquí, se ha demostrado que tiene una potencia superior a la bupivacaína , un anestésico local de acción prolongada habitual.

Las dosis bajas de amitriptilina mejoran moderadamente los trastornos del sueño y reducen el dolor y la fatiga asociados con la fibromialgia . [ 32 ] Se recomienda para la fibromialgia acompañada de depresión por la Asociación de Sociedades Médicas Científicas de Alemania [ 32 ] y como opción de segunda línea para la fibromialgia, siendo el ejercicio la primera opción, por la Liga Europea contra el Reumatismo . [ 14 ] Las combinaciones de amitriptilina y fluoxetina o melatonina pueden reducir el dolor de la fibromialgia mejor que cualquiera de los medicamentos por separado. [ 33 ]

Existe cierta evidencia (de baja calidad) de que la amitriptilina puede reducir el dolor en pacientes con cáncer. Se recomienda únicamente como terapia de segunda línea para el dolor neuropático o mixto no inducido por quimioterapia si los opioides no proporcionaron el efecto deseado. [ 34 ]

Existe evidencia moderada a favor del uso de amitriptilina para el dolor facial atípico . [ 35 ] La amitriptilina es ineficaz para la neuropatía asociada al VIH. [ 28 ]

En la esclerosis múltiple, se usa frecuentemente para tratar parestesias dolorosas en brazos y piernas (por ejemplo, sensación de ardor, hormigueo, dolores punzantes) causadas por daño a las vías reguladoras del dolor del cerebro y la médula espinal. [ 36 ]

Dolor central post-ictus

También se ha informado que la amitriptilina es eficaz para tratar el dolor central posterior a un ictus tras un infarto medular lateral ( síndrome de Wallenberg ), especialmente en pacientes con disestesia térmica. En un estudio observacional a largo plazo de 63 pacientes con ictus del tronco encefálico , 16 desarrollaron dolor central y todos respondieron a la amitriptilina, aunque a menudo recayeron al suspender el tratamiento. [ 37 ]

Dolor de cabeza

La amitriptilina es probablemente eficaz para la prevención de la migraña periódica en adultos. La amitriptilina tiene una eficacia similar a la de la venlafaxina y el topiramato , pero conlleva una mayor carga de efectos adversos que el topiramato. [ 15 ] Para muchos pacientes, incluso dosis muy pequeñas de amitriptilina son útiles, lo que puede permitir minimizar los efectos secundarios. [ 38 ] La amitriptilina no es significativamente diferente del placebo cuando se usa para la prevención de la migraña en niños. [ 39 ]

La amitriptilina puede reducir la frecuencia y la duración de la cefalea tensional crónica , pero se asocia con efectos adversos más graves que la mirtazapina . En general, se recomienda la amitriptilina para la profilaxis de la cefalea tensional , junto con consejos sobre el estilo de vida, que deben incluir evitar los analgésicos y la cafeína. [ 40 ]

Otras indicaciones

La amitriptilina es eficaz para el tratamiento del síndrome del intestino irritable (SII); sin embargo, debido a sus efectos secundarios, debe reservarse para pacientes seleccionados en quienes otros agentes no funcionan. [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] Aun así, los resultados sobre los efectos secundarios de la amitriptilina en dosis bajas para el tratamiento del SII son contradictorios: un ensayo amplio de 2023 en pacientes con SII comparó la amitriptilina en dosis bajas tituladas (10-30 mg/día durante 3 semanas) con placebo: las interrupciones fueron del 20 % frente al 26 % (13 % frente al 9 % debido a eventos adversos), con cinco reacciones graves (dos con amitriptilina, tres con placebo) y cinco eventos graves no relacionados, lo que demuestra que la amitriptilina superó al placebo en múltiples resultados. [ 44 ]

No hay suficiente evidencia para respaldar su uso para el dolor abdominal en niños con trastornos gastrointestinales funcionales. [ 45 ] En un estudio de 2009 [ 46 ] los pacientes con SII recibieron 25 mg diarios titulados a 50 mg si era necesario. Después de 12 semanas, el 74% experimentó mejoría en los síntomas, y el alivio de los síntomas se correlacionó con una hipersensibilidad visceral reducida a la estimulación neuronal inducida por estrés (p. ej., prueba de presión en frío); el beneficio no se explicó por cambios en el tono autonómico, lo que sugiere un mecanismo neuromodulador (nervio sensorial o neuroinmune) en lugar de una mejoría puramente psicológica . [ 46 ] Estos resultados fueron confirmados por un estudio de 2023; además, a los 6 meses, los subtipos de SII con dolor y diarrea obtuvieron más beneficio en comparación con otros subtipos de SII (como el estreñimiento). [ 44 ] Se supone que la amitriptilina tiene efecto en la reducción de la degranulación de los mastocitos , reduciendo así el dolor y los síntomas asociados con la activación de los mastocitos, como el dolor del SII; Las personas con SII presentan un aumento de mastocitos mucosos , niveles elevados de triptasa / histamina y una mayor proximidad de los mastocitos degranulantes a los nervios entéricos , cada uno correlacionado con puntuaciones de dolor subjetivo. [ 47 ] [ 48 ] Se cree que la capacidad de la amitriptilina para estabilizar los mastocitos y reducir la puntuación de dolor subjetivo ayuda no solo alterando el estado de ánimo, sino también reduciendo la activación aferente visceral, posiblemente mediante la atenuación de la comunicación cruzada nervio-mastocitos. [ 47 ] [ 48 ] [ 46 ]

Los antidepresivos tricíclicos disminuyen la frecuencia, la gravedad y la duración de los episodios del síndrome de vómitos cíclicos . La amitriptilina, el más utilizado de ellos, se recomienda como tratamiento de primera línea. [ 49 ]

La amitriptilina puede mejorar la intensidad del dolor y la urgencia miccional asociados al síndrome de dolor vesical y puede utilizarse en el tratamiento de este síndrome. [ 50 ] [ 51 ] La amitriptilina puede utilizarse en el tratamiento de la enuresis nocturna en niños. Sin embargo, su efecto no se mantiene tras finalizar el tratamiento. La terapia con alarma ofrece mejores resultados a corto y largo plazo. [ 52 ]

En EE. UU., la amitriptilina se usa comúnmente en niños con TDAH como complemento de medicamentos estimulantes sin ninguna evidencia ni guía que respalde esta práctica. [ 53 ] Muchos médicos en el Reino Unido (y también en EE. UU.) comúnmente prescriben amitriptilina para el insomnio ; [ 54 ] sin embargo, los revisores de Cochrane no pudieron encontrar ningún estudio controlado aleatorizado que respaldara o refutara esta práctica. [ 55 ] De manera similar, una importante revisión sistemática y metaanálisis en red de medicamentos para el tratamiento del insomnio publicado en 2022 encontró poca evidencia que informara el uso de amitriptilina para el insomnio. [ 56 ] Sin embargo, los conocidos efectos sedantes de la amitriptilina deben entenderse y justificar discutiblemente esta práctica. Puede funcionar de manera similar a la doxepina en este sentido, aunque la evidencia para la doxepina es más sólida. [ 57 ] La trimipramina puede ser una alternativa más novedosa dada su tendencia a no suprimir sino a mejorar el sueño REM. [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]

Contraindicaciones y precauciones

Las contraindicaciones conocidas de la amitriptilina son: [ 11 ]

  • Antecedentes de infarto de miocardio
  • Antecedentes de arritmias, en particular cualquier grado de bloqueo cardíaco.
  • Arteriopatía coronaria
  • Porfiria
  • Enfermedad hepática grave (como la cirrosis )
  • Tener menos de seis años de edad
  • El etiquetado del producto y algunas referencias farmacológicas indican que el uso de amitriptilina en pacientes que toman inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), o dentro de los 14 días posteriores a su interrupción, está contraindicado debido al riesgo de síndrome serotoninérgico . [ 11 ] Sin embargo, las guías modernas sobre IMAO distinguen los antidepresivos tricíclicos por su farmacología en lugar de tratarlos como una sola clase: la imipramina y la clomipramina están contraindicadas con los IMAO debido a una inhibición significativa de la recaptación de serotonina, mientras que otros antidepresivos tricíclicos, incluida la amitriptilina, se describen como seguros si se administran de forma adecuada y con precaución. [ 61 ] La misma guía señala que la amitriptilina tiene la actividad serotoninérgica más pronunciada entre los demás ATC, pero afirma que la combinación de amitriptilina e IMAO no produce toxicidad por serotonina. Se sigue recomendando una dosificación cautelosa, una titulación lenta y una monitorización. [ 61 ]

La amitriptilina debe usarse con precaución en pacientes con epilepsia , insuficiencia hepática, feocromocitoma , retención urinaria , agrandamiento de la próstata , hipertiroidismo y estenosis pilórica . [ 11 ]

En pacientes con la rara condición de cámara anterior poco profunda y ángulo estrecho de la cámara anterior , la amitriptilina puede provocar ataques de glaucoma agudo debido a la dilatación de la pupila. Puede agravar la psicosis si se usa para la depresión asociada a la esquizofrenia . Puede precipitar el cambio a manía en personas con trastorno bipolar . [ 62 ]

Las personas con metabolismo deficiente de CYP2D6 deben evitar la amitriptilina debido al aumento de los efectos secundarios. Si es necesario usarla, se recomienda la mitad de la dosis. [ 63 ] La amitriptilina puede usarse durante el embarazo y la lactancia cuando se ha demostrado que los ISRS no son efectivos. [ 64 ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más frecuentes, que ocurren en el 20% o más de los usuarios, son sequedad bucal, somnolencia, mareos, estreñimiento y aumento de peso (en promedio 1,8  kg [ 65 ] ). [ 22 ] Otros efectos secundarios comunes son problemas de dolor de cabeza ( ambliopía , visión borrosa), taquicardia , aumento del apetito, temblor , fatiga/ astenia /sensación de lentitud y dispepsia . [ 22 ]

Un efecto secundario menos común de la amitriptilina es la retención urinaria (8,7%). [ 22 ]

La amitriptilina puede aumentar los pensamientos y comportamientos suicidas en personas menores de 24 años, y la FDA de EE. UU. exigió que se añadiera una advertencia destacada en la etiqueta de la receta. [ 66 ] [ 67 ] La disfunción sexual asociada a la amitriptilina (que ocurre con una frecuencia del 6,9 %) parece limitarse principalmente a hombres con depresión y se manifiesta predominantemente como disfunción eréctil y trastorno de la libido baja , con menor frecuencia de problemas eyaculatorios y orgásmicos. La tasa de disfunción sexual en hombres tratados por indicaciones distintas a la depresión y en mujeres no es significativamente diferente del placebo. [ 68 ]

Las anomalías en las pruebas hepáticas ocurren en el 10-12% de los pacientes que toman amitriptilina, pero suelen ser leves, asintomáticas y transitorias, [ 69 ] con una elevación constante de la alanina transaminasa en el 3% de todos los pacientes. [ 70 ] [ 71 ] Los aumentos de las enzimas por encima del umbral de toxicidad hepática de 3 veces son poco comunes, y los casos de toxicidad hepática clínicamente aparente son raros; [ 69 ] sin embargo, la amitriptilina se incluye en el grupo de antidepresivos con mayor riesgo de toxicidad hepática. [ 70 ]

La amitriptilina prolonga el intervalo QT . [ 72 ] Esta prolongación es relativamente pequeña a dosis terapéuticas [ 73 ] pero se vuelve grave en caso de sobredosis. [ 74 ]

Sobredosis

Los síntomas y el tratamiento de una sobredosis son en gran medida los mismos que para otros ATC, incluyendo la presentación del síndrome serotoninérgico y efectos cardíacos adversos. El Formulario Nacional Británico señala que la amitriptilina puede ser particularmente peligrosa en caso de sobredosis, [ 75 ] por lo que esta y otros ATC ya no se recomiendan como tratamiento de primera línea para la depresión. El tratamiento de la sobredosis es principalmente de soporte, ya que no se dispone de un antídoto específico para la sobredosis de amitriptilina. El carbón activado puede reducir la absorción si se administra dentro de 1 a 2 horas después de la ingestión. Si la persona afectada está inconsciente o tiene un reflejo nauseoso disminuido, se puede utilizar una sonda nasogástrica para administrar el carbón activado en el estómago. Es esencial la monitorización del ECG para detectar anomalías en la conducción cardíaca y, si se encuentra alguna, se recomienda una monitorización estrecha de la función cardíaca. La temperatura corporal debe regularse con medidas como mantas térmicas si es necesario. Se recomienda la monitorización cardíaca durante al menos cinco días después de la sobredosis. Se recomiendan benzodiazepinas para controlar las convulsiones. La diálisis no es útil debido al alto grado de unión a proteínas con la amitriptilina. [ 6 ]

Interacciones

Dado que la amitriptilina y su metabolito activo nortriptilina se metabolizan principalmente por los citocromos CYP2D6 y CYP2C19 (véase su farmacología ), se espera que los inhibidores de estas enzimas presenten interacciones farmacocinéticas con la amitriptilina. Según la información de prescripción, la interacción con los inhibidores de CYP2D6 puede aumentar el nivel plasmático de amitriptilina. [ 11 ] Sin embargo, los resultados en la otra literatura son inconsistentes: [ 7 ] la coadministración de amitriptilina con un potente inhibidor de CYP2D6, la paroxetina, aumenta los niveles plasmáticos de amitriptilina al doble y del principal metabolito activo nortriptilina 1,5 veces, [ 76 ] pero la combinación con inhibidores de CYP2D6 menos potentes, la tioridazina o la levomepromazina, no afecta los niveles de amitriptilina y aumenta la nortriptilina aproximadamente 1,5 veces; [ 77 ] Se ha informado de un caso de interacción clínicamente significativa con el potente inhibidor de CYP2D6 terbinafina . [ 78 ]

Un potente inhibidor del CYP2C19 y otros citocromos, la fluvoxamina, aumenta el nivel de amitriptilina al doble mientras disminuye ligeramente el nivel de nortriptilina. [ 79 ] Cambios similares ocurren con un inhibidor moderado del CYP2C19 y otros citocromos, la cimetidina : el nivel de amitriptilina aumenta en aproximadamente un 70%, mientras que el de nortriptilina disminuye en un 50%. [ 80 ] El inhibidor del CYP3A4 , el ketoconazol, eleva el nivel de amitriptilina en aproximadamente una cuarta parte. [ 8 ] Por otro lado, los inductores del citocromo P450 , como la carbamazepina y la hierba de San Juan, disminuyen los niveles tanto de amitriptilina como de nortriptilina. [ 77 ] [ 81 ]

Los anticonceptivos orales pueden aumentar el nivel sanguíneo de amitriptilina hasta en un 90%. [ 82 ] El valproato aumenta moderadamente los niveles de amitriptilina y nortriptilina a través de un mecanismo aún no claro. [ 83 ]

La información de prescripción advierte que la combinación de amitriptilina con inhibidores de la monoaminooxidasa puede causar un síndrome serotoninérgico potencialmente letal ; [ 11 ] sin embargo, esto ha sido cuestionado. [ 84 ] La información de prescripción advierte que algunos pacientes pueden experimentar un gran aumento en la concentración de amitriptilina en presencia de topiramato. [ 66 ] Sin embargo, otra literatura afirma que hay poca o ninguna interacción: en un estudio farmacocinético, el topiramato solo aumentó el nivel de amitriptilina en un 20 % y el de nortriptilina en un 33 %. [ 85 ]

La amitriptilina contrarresta la acción antihipertensiva de la guanetidina . [ 6 ] [ 86 ] Cuando se administra con amitriptilina, otros agentes anticolinérgicos pueden provocar hiperpirexia o íleo paralítico . [ 66 ] No se recomienda la administración conjunta de amitriptilina y disulfiram debido al potencial de desarrollar delirio tóxico. [ 6 ] [ 87 ] La amitriptilina causa un tipo inusual de interacción con el anticoagulante fenprocumón durante la cual se han observado grandes fluctuaciones del tiempo de protrombina . [ 88 ]

Farmacología

Farmacodinámica

La amitriptilina inhibe el transportador de serotonina (SERT) y el transportador de norepinefrina (NET). Se metaboliza a nortriptilina , un inhibidor más potente de la recaptación de norepinefrina , lo que potencia aún más los efectos de la amitriptilina sobre la recaptación de norepinefrina (véase la tabla en esta sección).

La amitriptilina actúa además como un potente antagonista de los receptores de serotonina 5-HT 2A , 5-HT 2C , los receptores adrenérgicos α 1A , los receptores de histamina H 1 y los receptores muscarínicos de acetilcolina M 1 -M 5 (véase la tabla en esta sección).

La amitriptilina es un bloqueador no selectivo de múltiples canales iónicos, en particular, los canales de sodio dependientes de voltaje Na v 1.3 , Na v 1.5 , Na v 1.6 , Na v 1.7 , y Na v 1.8 , [ 120 ] [ 121 ] [ 122 ] los canales de potasio dependientes de voltaje K v 7.2 / K v 7.3 , [ 123 ] K v 7.1 , K v 7.1 / KCNE1 , [ 124 ] y hERG . [ 116 ]

Mecanismo de acción

La inhibición de los transportadores de serotonina y noradrenalina por la amitriptilina interfiere con la recaptación neuronal de serotonina y noradrenalina . Dado que el proceso de recaptación es fisiológicamente importante para finalizar la actividad de transmisión, esta acción puede potenciar o prolongar la actividad de las neuronas serotoninérgicas y adrenérgicas, y se cree que subyace a la actividad antidepresiva de la amitriptilina. [ 66 ]

La inhibición de la recaptación de norepinefrina conduce a una mayor concentración de norepinefrina en la columna gris posterior de la médula espinal parece ser la principal responsable de la acción analgésica de la amitriptilina. El aumento del nivel de norepinefrina aumenta la actividad basal de los receptores adrenérgicos alfa-2 , que median un efecto analgésico al aumentar la transmisión de ácido gamma-aminobutírico entre las interneuronas espinales . El efecto bloqueador de la amitriptilina sobre los canales de sodio también puede contribuir a su eficacia en condiciones de dolor. [ 5 ] La amitriptilina también actúa como bloqueador del receptor NMDA , pero el mecanismo preciso de este bloqueo sigue sin estar claro [ 125 ] . El bloqueo de la amitriptilina de varios tipos de canales iónicos puede explicar la alta eficacia con respecto al dolor neuropático .

Farmacocinética

La amitriptilina se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal (90-95%). [ 5 ] La absorción es gradual y la concentración máxima en plasma sanguíneo se alcanza después de aproximadamente 4 horas. [ 4 ] El extenso metabolismo en el primer paso por el hígado conduce a una biodisponibilidad promedio de alrededor del 50% (45% [ 4 ] -53% [ 5 ] ). La amitriptilina se metaboliza principalmente por CYP2C19 en nortriptilina y por CYP2D6 dando lugar a una variedad de metabolitos hidroxilados , siendo el principal entre ellos la ( E )-10-hidroxinortriptilina [ 7 ] (véase el esquema de metabolismo), [ 5 ] y en menor medida, por CYP3A4 . [ 8 ]

Metabolismo de la amitriptilina en sus principales metabolitos activos.

La nortriptilina , principal metabolito activo de la amitriptilina, es un antidepresivo por derecho propio. La nortriptilina alcanza un nivel un 10 % mayor en el plasma sanguíneo que la amitriptilina, su fármaco original, y un área bajo la curva un 40 % mayor ; su acción constituye una parte importante del efecto global de la amitriptilina. [ 4 ] [ 7 ]

Otro metabolito activo es la ( E )-10-hidroxinortriptilina, un inhibidor de la recaptación de norepinefrina cuatro veces más débil que la nortriptilina. La concentración sanguínea de ( E )-10-hidroxinortriptilina es comparable a la de la nortriptilina, pero su concentración en el líquido cefalorraquídeo , un indicador cercano de la concentración cerebral del fármaco, es el doble que la de la nortriptilina. En base a esto, se sugirió que la ( E )-10-hidroxinortriptilina contribuye significativamente a los efectos antidepresivos de la amitriptilina. [ 126 ]

Los niveles sanguíneos de amitriptilina y nortriptilina, así como la farmacocinética de la amitriptilina en general, con una diferencia de aclaramiento de hasta 10 veces, varían ampliamente entre individuos. [ 127 ] La variabilidad del área bajo la curva en estado estacionario también es alta, lo que hace necesario un ajuste gradual de la dosis. [ 16 ]

En la sangre, la amitriptilina se une en un 96% a las proteínas plasmáticas; la nortriptilina se une en un 93-95%, y la ( E )-10-hidroxinortiptilina se une en aproximadamente un 60%. [ 6 ] [ 128 ] [ 126 ] La amitriptilina tiene una vida media de eliminación de 21 horas, [ 4 ] la nortriptilina – 23-31 horas, [ 129 ] y la ( E )-10-hidroxinortiptilina – 8-10 horas. [ 126 ] Dentro de las 48 horas, el 12-80% de la amitriptilina se elimina en la orina, principalmente como metabolitos. [ 9 ] El 2% del fármaco inalterado se excreta en la orina. [ 130 ] La eliminación en las heces, aparentemente, no se ha estudiado.

Los niveles terapéuticos de amitriptilina varían de 75 a 175  ng/mL (270–631  nM), [ 131 ] o de 80 a 250  ng/mL tanto de amitriptilina como de su metabolito nortriptilina. [ 132 ]

Farmacogenética

Dado que la amitriptilina se metaboliza principalmente por las enzimas CYP2D6 y CYP2C19, las variaciones genéticas en los genes que codifican estas enzimas pueden afectar su metabolismo, lo que conlleva cambios en las concentraciones del fármaco en el organismo. [ 133 ] El aumento de las concentraciones de amitriptilina puede incrementar el riesgo de efectos secundarios, incluidos los efectos adversos anticolinérgicos y sobre el sistema nervioso, mientras que la disminución de las concentraciones puede reducir la eficacia del fármaco. [ 134 ] [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ]

Los individuos pueden clasificarse en diferentes tipos de metabolizadores de CYP2D6 o CYP2C19 según las variaciones genéticas que presenten. Estos tipos de metabolizadores incluyen metabolizadores lentos, intermedios, extensos y ultrarrápidos. La mayoría de los individuos (alrededor del 77-92%) son metabolizadores extensos, [ 63 ] y tienen un metabolismo "normal" de la amitriptilina. Los metabolizadores lentos e intermedios tienen un metabolismo reducido del fármaco en comparación con los metabolizadores extensos; los pacientes con estos tipos de metabolizadores pueden tener una mayor probabilidad de experimentar efectos secundarios. Los metabolizadores ultrarrápidos utilizan la amitriptilina mucho más rápido que los metabolizadores extensos; los pacientes con este tipo de metabolizador pueden tener una mayor probabilidad de experimentar un fracaso farmacológico. [ 134 ] [ 135 ] [ 63 ] [ 137 ]

El Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica recomienda evitar la amitriptilina en pacientes que son metabolizadores ultrarrápidos o lentos de CYP2D6, debido al riesgo de falta de eficacia y efectos secundarios, respectivamente. El consorcio también recomienda considerar un fármaco alternativo no metabolizado por CYP2C19 en pacientes que son metabolizadores ultrarrápidos de CYP2C19. Se recomienda una reducción de la dosis inicial para pacientes que son metabolizadores intermedios de CYP2D6 y metabolizadores lentos de CYP2C19. Si el uso de amitriptilina está justificado, se recomienda la monitorización terapéutica del fármaco para guiar los ajustes de dosis. [ 63 ] El Grupo de Trabajo de Farmacogenética de los Países Bajos también recomienda seleccionar un fármaco alternativo o monitorizar las concentraciones plasmáticas de amitriptilina en pacientes que son metabolizadores lentos o ultrarrápidos de CYP2D6 , y seleccionar un fármaco alternativo o reducir la dosis inicial en pacientes que son metabolizadores intermedios de CYP2D6 . [ 138 ]

Química

Síntesis química de la amitriptilina.

La amitriptilina es una molécula altamente lipofílica con un coeficiente de reparto octanol-agua (pH 7,4) de 3,0, [ 139 ] mientras que el log P de la base libre se reportó como 4,92. [ 140 ] La solubilidad de la base libre de amitriptilina en agua es de 14  mg/L. [ 141 ] La amitriptilina se prepara haciendo reaccionar dibenzosuberona con cloruro de 3-(dimetilamino)propilmagnesio y luego calentando el producto intermedio resultante con ácido clorhídrico para eliminar el agua. [ 5 ]

Historia

La amitriptilina fue desarrollada por la compañía farmacéutica estadounidense Merck a finales de la década de 1950. En 1958, Merck contactó a varios investigadores clínicos proponiéndoles realizar ensayos clínicos de amitriptilina para la esquizofrenia. Uno de estos investigadores, Frank Ayd , sugirió en cambio usar amitriptilina para la depresión. Ayd trató a 130 pacientes y, en 1960, informó que la amitriptilina tenía propiedades antidepresivas similares a las de otro antidepresivo tricíclico, el único conocido hasta entonces, la imipramina . [ 142 ] Posteriormente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA ) aprobó la amitriptilina para la depresión en 1961. [ 17 ]

En Europa, debido a una peculiaridad de la ley de patentes de la época que permitía patentar solo la síntesis química pero no el fármaco en sí, Roche y Lundbeck pudieron desarrollar y comercializar de forma independiente la amitriptilina a principios de la década de 1960. [ 143 ]

Según una investigación del historiador de la psicofarmacología David Healy , la amitriptilina se convirtió en un fármaco mucho más vendido que su precursor, la imipramina, debido a dos factores. Primero, la amitriptilina tiene un efecto ansiolítico mucho más potente. Segundo, Merck llevó a cabo una campaña de marketing para concienciar a los médicos sobre la depresión como entidad clínica. [ 143 ] [ 142 ] La amitriptilina ya no se comercializa bajo la marca Elavil. [ 144 ]

Sociedad y cultura

Dos cajas de amitriptilina (Endep; producida por Alphapharm , mercado australiano) en dosis de 10 y 25 mg.

La amitriptilina (anteriormente conocida por la marca Elavil) forma parte de la trama de la película de 2021 The Many Saints of Newark . [ 145 ]

Nombres

Amitriptilina es el nombre genérico en inglés y francés del fármaco y su INN Tooltip Nombre Internacional No Propietario , BAN Tooltip Nombre Británico Aprobado , y DCF Tooltip Dénomination Commune Française , mientras que el clorhidrato de amitriptilina es su USAN Tooltip Nombre Adoptado en los Estados Unidos , USP Tooltip Farmacopea de los Estados Unidos , BANM Tooltip Nombre Británico Aprobado , y JAN Tooltip Nombre Japonés Aceptado . [ 146 ] [ 147 ] [ 148 ] [ 149 ] Su nombre genérico en español e italiano y su DCIT Tooltip Denominazione Comune Italiana son amitriptilina , en alemán es Amitriptylin , y en latín es amitriptylinum . [ 147 ] [ 149 ] La sal de embonato se conoce como embonato de amitriptilina, que es su BANM, o como pamoato de amitriptilina no oficialmente. [ 147 ] Otros nombres comerciales incluyen Elavil, Vanatrip, Endep y Tryptomer. [ 150 ]

Entre 1998 y 2017, junto con la imipramina , la amitriptilina fue el antidepresivo de primera elección más comúnmente recetado a niños de 5 a 11 años en Inglaterra. También fue el antidepresivo más recetado (junto con la fluoxetina ) a jóvenes de 12 a 17 años. [ 151 ]

Investigación

Los pocos ensayos controlados aleatorios que investigan la eficacia de la amitriptilina en los trastornos alimentarios han sido desalentadores. [ 152 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

  • Dean L (marzo de 2017). "Terapia con amitriptilina y genotipo CYP2D6 y CYP2C19" . En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, Scott SA, Dean LC, Kattman BL, et  al. (eds.). Resúmenes de genética médica . Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID 28520380 . 
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