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Remodelación de la cromatina

La remodelación de la cromatina es la modificación dinámica de su arquitectura para permitir el acceso del ADN genómico condensado a las proteínas de la maquinaria de transcripc...

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La remodelación de la cromatina es la modificación dinámica de su arquitectura para permitir el acceso del ADN genómico condensado a las proteínas de la maquinaria de transcripción reguladora , controlando así la expresión génica. Esta remodelación se lleva a cabo principalmente mediante 1) modificaciones covalentes de histonas por enzimas específicas, como las histona acetiltransferasas (HAT), las desacetilasas, las metiltransferasas y las quinasas , y 2) complejos de remodelación de la cromatina dependientes de ATP que mueven, expulsan o reestructuran los nucleosomas . [ 1 ] Además de regular activamente la expresión génica, la remodelación dinámica de la cromatina desempeña un papel regulador epigenético en diversos procesos biológicos clave: replicación y reparación del ADN de los óvulos; apoptosis ; segregación cromosómica , así como desarrollo y pluripotencia. Se ha observado que las aberraciones en las proteínas de remodelación de la cromatina están asociadas a enfermedades humanas, incluido el cáncer . La modulación de las vías de remodelación de la cromatina se está consolidando como una importante estrategia terapéutica en el tratamiento de varios tipos de cáncer.

Descripción general

Organización de la cromatina: La unidad básica de la organización de la cromatina es el nucleosoma, que consta de 147 pares de bases de ADN enrollados alrededor de un núcleo de proteínas histonas. El nivel de empaquetamiento nucleosomal puede tener profundas consecuencias en todos los procesos mediados por ADN, incluida la regulación génica. La estructura de la eucromatina (cromatina laxa o abierta) permite la transcripción, mientras que la heterocromatina (cromatina compacta o cerrada) es más compacta y resistente a los factores que necesitan acceder al molde de ADN. El posicionamiento de los nucleosomas y la compactación de la cromatina pueden verse influenciados por una amplia gama de procesos, incluidas las modificaciones tanto de las histonas como del ADN y los complejos de remodelación de la cromatina dependientes de ATP. [ 2 ]

La regulación transcripcional del genoma se controla principalmente en la etapa de preiniciación mediante la unión de las proteínas centrales de la maquinaria transcripcional (es decir, la ARN polimerasa, los factores de transcripción, los activadores y los represores) a la secuencia promotora central en la región codificante del ADN. Sin embargo, el ADN se empaqueta firmemente en el núcleo con la ayuda de proteínas de empaquetamiento, principalmente histonas, para formar unidades repetitivas de nucleosomas que, a su vez, se agrupan para formar una estructura de cromatina condensada. Esta estructura condensada ocluye muchas regiones reguladoras del ADN, impidiendo que interactúen con las proteínas de la maquinaria transcripcional y regulen la expresión génica. Para superar este problema y permitir el acceso dinámico al ADN condensado, un proceso conocido como remodelación de la cromatina altera la arquitectura de los nucleosomas para exponer u ocultar regiones del ADN para la regulación transcripcional.

Por definición, la remodelación de la cromatina es el proceso asistido por enzimas que facilita el acceso del ADN nucleosomal mediante la remodelación de la estructura, la composición y el posicionamiento de los nucleosomas.

Clasificación

El acceso al ADN nucleosomal está regulado por dos clases principales de complejos proteicos:

  1. Complejos modificadores de histonas covalentes.
  2. Complejos de remodelación de la cromatina dependientes de ATP.

Complejos modificadores de histonas covalentes

Los complejos proteicos específicos, conocidos como complejos modificadores de histonas, catalizan la adición o eliminación de diversos elementos químicos en las histonas. Estas modificaciones enzimáticas incluyen acetilación , metilación , fosforilación y ubiquitinación , y ocurren principalmente en las colas N-terminales de las histonas. Dichas modificaciones afectan la afinidad de unión entre las histonas y el ADN, y por lo tanto, relajan o compactan el ADN condensado que rodea las histonas. Por ejemplo, la metilación de residuos de lisina específicos en H3 y H4 provoca una mayor condensación del ADN alrededor de las histonas, lo que impide la unión de factores de transcripción al ADN y conduce a la represión génica. Por el contrario, la acetilación de histonas relaja la condensación de la cromatina y expone el ADN para la unión de factores de transcripción, lo que conduce a una mayor expresión génica. [ 3 ]

Modificaciones conocidas

Las modificaciones bien caracterizadas de las histonas incluyen: [ 4 ]

Se sabe que tanto los residuos de lisina como los de arginina están metilados. Las lisinas metiladas son las marcas mejor comprendidas del código de histonas, ya que las lisinas metiladas específicas coinciden bien con los estados de expresión génica. La metilación de las lisinas H3K4 y H3K36 se correlaciona con la activación transcripcional, mientras que la desmetilación de H3K4 se correlaciona con el silenciamiento de la región genómica. La metilación de las lisinas H3K9 y H3K27 se correlaciona con la represión transcripcional. [ 5 ] En particular, H3K9me3 está altamente correlacionada con la heterocromatina constitutiva. [ 6 ]

  • Acetilación : por HAT (histona acetiltransferasa); desacetilación: por HDAC (histona desacetilasa).

La acetilación tiende a definir la "apertura" de la cromatina , ya que las histonas acetiladas no pueden empaquetarse tan bien como las histonas desacetiladas.

Sin embargo, existen muchas más modificaciones de histonas, y los enfoques de espectrometría de masas sensibles han ampliado recientemente considerablemente el catálogo. [ 7 ]

hipótesis del código de histonas

El código de histonas es una hipótesis que postula que la transcripción de la información genética codificada en el ADN está regulada, en parte, por modificaciones químicas en las proteínas histonas, principalmente en sus extremos no estructurados. Junto con modificaciones similares, como la metilación del ADN, forma parte del código epigenético .

La evidencia acumulada sugiere que dicho código es escrito por enzimas específicas que pueden (por ejemplo) metilar o acetilar el ADN ("escritoras"), eliminado por otras enzimas con actividad desmetilasa o desacetilasa ("borradoras"), y finalmente identificado fácilmente por proteínas ("lectoras") que son reclutadas a dichas modificaciones de histonas y se unen a través de dominios específicos, por ejemplo, bromodominio, cromodominio. Esta triple acción de "escritura", "lectura" y "borrado" establece el entorno local favorable para la regulación transcripcional, la reparación del daño del ADN, etc. [ 8 ]

El concepto fundamental de la hipótesis del código de histonas es que las modificaciones de las histonas sirven para reclutar otras proteínas mediante el reconocimiento específico de la histona modificada a través de dominios proteicos especializados para tales fines, en lugar de simplemente estabilizar o desestabilizar la interacción entre la histona y el ADN subyacente. Estas proteínas reclutadas actúan entonces para alterar activamente la estructura de la cromatina o para promover la transcripción.

A continuación se ofrece un resumen muy básico del código de histonas para el estado de expresión génica (la nomenclatura de las histonas se describe aquí ):

Remodelación de la cromatina dependiente de ATP

Los complejos de remodelación de la cromatina dependientes de ATP regulan la expresión génica mediante el movimiento, la expulsión o la reestructuración de los nucleosomas. Estos complejos proteicos poseen un dominio ATPasa común, y la energía derivada de la hidrólisis del ATP les permite reposicionar los nucleosomas (proceso conocido como "deslizamiento de nucleosomas") a lo largo del ADN, expulsar o ensamblar histonas sobre o fuera del ADN, o facilitar el intercambio de variantes de histonas, creando así regiones de ADN libres de nucleosomas para la activación génica. [ 13 ] Además, varios remodeladores presentan actividad de translocación de ADN para llevar a cabo tareas de remodelación específicas. [ 14 ]

Todos los complejos de remodelación de cromatina dependientes de ATP poseen una subunidad de ATPasa que pertenece a la superfamilia de proteínas SNF2. En función de la identidad de la subunidad, se han clasificado dos grupos principales para estas proteínas: el grupo SWI2/SNF2 y el grupo de imitación de SWI (ISWI). La tercera clase de complejos dependientes de ATP, descrita recientemente, contiene una ATPasa similar a Snf2 y también presenta actividad desacetilasa. [ 15 ]

Complejos conocidos de remodelación de la cromatina

INO80 estabiliza las horquillas de replicación y contrarresta la localización incorrecta de H2A.Z.

En eucariotas existen al menos cuatro familias de remodeladores de cromatina: SWI/SNF , ISWI , NuRD /Mi-2/ CHD e INO80. Las dos primeras han sido ampliamente estudiadas hasta la fecha, especialmente en el modelo de levadura. Si bien todos los remodeladores comparten un dominio ATPasa común, sus funciones son específicas y dependen de diversos procesos biológicos (reparación del ADN, apoptosis, etc.). Esto se debe a que cada complejo remodelador posee dominios proteicos únicos ( helicasa , bromodominio , etc.) en su región catalítica ATPasa, además de diferentes subunidades reclutadas.

Funciones específicas

  • Diversos experimentos in vitro sugieren que los remodeladores ISWI organizan los nucleosomas en la forma de haz adecuada y crean un espaciado uniforme entre ellos, mientras que los remodeladores SWI/SNF desordenan los nucleosomas.
  • Se ha demostrado que las proteínas remodeladoras de la familia ISWI desempeñan un papel fundamental en el ensamblaje de la cromatina tras la replicación del ADN y en el mantenimiento de las estructuras de cromatina de orden superior.
  • INO80 y los remodeladores de la familia SWI/SNF participan en la reparación de roturas de doble cadena de ADN (DSB) y en la reparación por escisión de nucleótidos (NER), desempeñando así un papel crucial en la respuesta al daño del ADN mediada por TP53.
  • Los complejos de remodelación NuRD/Mi-2/ CHD median principalmente la represión transcripcional en el núcleo y son necesarios para el mantenimiento de la pluripotencia de las células madre embrionarias. [ 13 ]

Significado

Complejos de remodelación de la cromatina en la regulación dinámica de la transcripción: En presencia de histonas acetiladas (mediadas por HAT) y en ausencia de actividad metilasa (HMT), la cromatina se encuentra poco compactada. El reposicionamiento adicional de los nucleosomas por el complejo remodelador de la cromatina SWI/SNF abre una región del ADN donde las proteínas de la maquinaria de transcripción, como la ARN polimerasa II, los factores de transcripción y los coactivadores, se unen para activar la transcripción génica. En ausencia de SWI/SNF, los nucleosomas no pueden desplazarse más y permanecen estrechamente alineados entre sí. La metilación adicional por HMT y la desacetilación por las proteínas HDAC condensan el ADN alrededor de las histonas y, por lo tanto, hacen que el ADN no esté disponible para la unión de la ARN polimerasa II y otros activadores, lo que conduce al silenciamiento génico.

En los procesos biológicos normales

La remodelación de la cromatina desempeña un papel fundamental en la regulación de la expresión génica, al proporcionar a la maquinaria de transcripción un acceso dinámico a un genoma que, de otro modo, estaría compactado. Además, el movimiento de los nucleosomas por parte de los remodeladores de la cromatina es esencial para diversos procesos biológicos importantes, como el ensamblaje y la segregación cromosómica, la replicación y reparación del ADN, el desarrollo embrionario y la pluripotencia, y la progresión del ciclo celular. La desregulación de la remodelación de la cromatina provoca la pérdida de la regulación transcripcional en estos puntos de control críticos, necesarios para el correcto funcionamiento celular, y, por consiguiente, causa diversos síndromes patológicos, incluido el cáncer.

Respuesta al daño del ADN

La relajación de la cromatina es una de las primeras respuestas celulares al daño del ADN. [ 16 ] Se han realizado varios experimentos sobre la cinética de reclutamiento de proteínas involucradas en la respuesta al daño del ADN. La relajación parece ser iniciada por PARP1 , cuya acumulación en el daño del ADN es la mitad completa a los 1,6 segundos después de que ocurre el daño del ADN. [ 17 ] Esto es seguido rápidamente por la acumulación del remodelador de cromatina Alc1 , que tiene un dominio de unión a ADP-ribosa , lo que le permite ser atraído rápidamente al producto de PARP1. El reclutamiento máximo de Alc1 ocurre dentro de los 10 segundos del daño del ADN. [ 16 ] Aproximadamente la mitad de la relajación máxima de la cromatina, presumiblemente debido a la acción de Alc1, ocurre a los 10 segundos. [ 16 ] La acción de PARP1 en el sitio de una rotura de doble cadena permite el reclutamiento de las dos enzimas de reparación del ADN MRE11 y NBS1 . El reclutamiento de la mitad del máximo de estas dos enzimas de reparación del ADN tarda 13 segundos para MRE11 y 28 segundos para NBS1. [ 17 ]

Otro proceso de relajación de la cromatina, tras la formación de una rotura de doble cadena de ADN, emplea γH2AX, la forma fosforilada de la proteína H2AX . La variante de histona H2AX constituye aproximadamente el 10 % de las histonas H2A en la cromatina humana. [ 18 ] Se detectó γH2AX (fosforilada en la serina 139 de H2AX) a los 20 segundos de la irradiación de las células (con formación de rotura de doble cadena de ADN), y la acumulación de γH2AX a la mitad de su valor máximo se produjo en un minuto. [ 18 ] La extensión de la cromatina con γH2AX fosforilada es de aproximadamente dos millones de pares de bases en el sitio de una rotura de doble cadena de ADN. [ 18 ]

γH2AX no causa, por sí mismo, descondensación de la cromatina, pero a los pocos segundos de la irradiación, la proteína "Mediador del punto de control del daño del ADN 1" ( MDC1 ) se une específicamente a γH2AX. [ 19 ] [ 20 ] Esto se acompaña de la acumulación simultánea de la proteína RNF8 y la proteína de reparación del ADN NBS1, que se unen a MDC1 cuando MDC1 se une a γH2AX. [ 21 ] RNF8 media una descondensación extensa de la cromatina, a través de su interacción posterior con la proteína CHD4 , [ 22 ] un componente del complejo de remodelación y desacetilación de nucleosomas NuRD . La acumulación de CHD4 en el sitio de la rotura de doble cadena es rápida, y la acumulación a la mitad del máximo ocurre a los 40 segundos después de la irradiación. [ 23 ]

La rápida relajación inicial de la cromatina tras el daño al ADN (con la rápida iniciación de la reparación del ADN) es seguida por una lenta recondensación, con la cromatina recuperando un estado de compactación cercano a su nivel previo al daño en ~ 20 min. [ 16 ]

Cáncer

La remodelación de la cromatina proporciona un ajuste preciso en etapas cruciales del crecimiento y la división celular, como la progresión del ciclo celular, la reparación del ADN y la segregación cromosómica, y por lo tanto ejerce una función supresora de tumores. Las mutaciones en dichos remodeladores de cromatina y las modificaciones covalentes de histonas desreguladas pueden favorecer la autosuficiencia en el crecimiento celular y el escape de las señales celulares reguladoras del crecimiento, dos características importantes del cáncer . [ 24 ]

  • Se han encontrado mutaciones inactivadoras en SMARCB1 , anteriormente conocido como hSNF5/INI1 y componente del complejo de remodelación SWI/SNF humano, en un gran número de tumores rabdoides , que afectan comúnmente a la población pediátrica. [ 25 ] Mutaciones similares también están presentes en otros cánceres infantiles, como el carcinoma del plexo coroideo , el meduloblastoma y en algunas leucemias agudas. Además, estudios de ratones knock-out respaldan firmemente a SMARCB1 como una proteína supresora de tumores. Desde la observación original de mutaciones de SMARCB1 en tumores rabdoides, se han encontrado varias subunidades más del complejo de remodelación de la cromatina SWI/SNF humano mutadas en una amplia gama de neoplasias. [ 26 ]
  • La ATPasa SWI/SNF BRG1 (o SMARCA4 ) es la ATPasa de remodelación de cromatina que muta con mayor frecuencia en el cáncer. [ 27 ] Las mutaciones en este gen se identificaron por primera vez en líneas celulares de cáncer humano derivadas del pulmón. [ 28 ] En el cáncer, las mutaciones en BRG1 muestran una preferencia inusualmente alta por mutaciones de sentido erróneo que afectan al dominio ATPasa. [ 29 ] [ 27 ] Las mutaciones se enriquecen en secuencias ATPasa altamente conservadas, [ 30 ] que se encuentran en superficies funcionales importantes como el bolsillo de ATP o la superficie de unión al ADN. [ 29 ] Estas mutaciones actúan de manera genéticamente dominante para alterar la función reguladora de la cromatina en potenciadores [ 29 ] y promotores. [ 30 ]
  • Mutaciones inactivadoras en BCL7A en linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) [ 31 ] y en otras neoplasias hematológicas [ 32 ]
  • La proteína de fusión PML - RARA en la leucemia mieloide aguda recluta histona deacetilasas. Esto conduce a la represión de los genes responsables de la diferenciación de los mielocitos , lo que da lugar a la leucemia. [ 33 ]
  • La proteína supresora de tumores Rb funciona mediante el reclutamiento de los homólogos humanos de las enzimas SWI/SNF BRG1, histona deacetilasa y ADN metiltransferasa. Se han descrito mutaciones en BRG1 en varios tipos de cáncer que provocan la pérdida de la acción supresora de tumores de Rb. [ 34 ]
  • Informes recientes indican hipermetilación del ADN en la región promotora de genes supresores de tumores importantes en varios tipos de cáncer. Si bien aún se han reportado pocas mutaciones en las histona metiltransferasas, se ha observado una correlación entre la hipermetilación del ADN y la metilación de la lisina 9 de la histona H3 en diversos cánceres, principalmente colorrectal y de mama.
  • Las mutaciones en las histona acetiltransferasas (HAT) p300 (de tipo missense y truncador) se reportan con mayor frecuencia en carcinomas colorrectales, pancreáticos, de mama y gástricos. La pérdida de heterocigosidad en la región codificante de p300 (cromosoma 22q13) está presente en un gran número de glioblastomas .
  • Además, las HAT desempeñan diversas funciones como factores de transcripción, además de poseer actividad de histona acetilasa. Por ejemplo, la subunidad hADA3 de las HAT puede actuar como una proteína adaptadora que une factores de transcripción con otros complejos de HAT. En ausencia de hADA3, la actividad transcripcional de TP53 se reduce significativamente, lo que sugiere que hADA3 participa en la activación de la función de TP53 en respuesta al daño del ADN .
  • De manera similar, se ha demostrado que TRRAP , el homólogo humano de Tra1 de levadura, interactúa directamente con c-Myc y E2F1 , oncoproteínas conocidas. [ 35 ]

Genómica del cáncer

Los rápidos avances en la genómica del cáncer y los métodos de secuenciación de alto rendimiento ChIP-chip , ChIP-Seq y Bisulfite están proporcionando una mayor comprensión del papel de la remodelación de la cromatina en la regulación transcripcional y su función en el cáncer.

Intervención terapéutica

La inestabilidad epigenética causada por la desregulación en la remodelación de la cromatina se estudia en varios cánceres, incluidos el cáncer de mama, el cáncer colorrectal y el cáncer de páncreas. Dicha inestabilidad causa en gran medida el silenciamiento generalizado de genes con un impacto primario en los genes supresores de tumores. Por lo tanto, ahora se están probando estrategias para superar el silenciamiento epigenético con la combinación sinérgica de inhibidores de HDAC o HDI y agentes desmetilantes del ADN . Los HDI se utilizan principalmente como terapia adyuvante en varios tipos de cáncer. [ 36 ] [ 37 ] Los inhibidores de HDAC pueden inducir la expresión de p21 (WAF1), un regulador de la actividad supresora de tumores de p53 . Las HDAC están involucradas en la vía por la cual la proteína del retinoblastoma (pRb) suprime la proliferación celular . [ 38 ] El estrógeno está bien establecido como un factor mitogénico implicado en la tumorigénesis y progresión del cáncer de mama a través de su unión al receptor de estrógeno alfa (ERα). Datos recientes indican que la inactivación de la cromatina mediada por HDAC y la metilación del ADN es un componente crítico del silenciamiento de ERα en células de cáncer de mama humanas. [ 39 ]

Los principales candidatos actuales para nuevos objetivos farmacológicos son las histona lisina metiltransferasas (KMT) y las proteínas arginina metiltransferasas (PRMT). [ 44 ]

Otros síndromes de enfermedades

  • El síndrome ATRX (α-talasemia con retraso mental ligado al cromosoma X) y el síndrome de mielodisplasia α-talasemia son causados ​​por mutaciones en ATRX , una ATPasa relacionada con SNF2 con un dominio de dedo PHD . [ 45 ]
  • El síndrome CHARGE , un trastorno autosómico dominante, se ha relacionado recientemente con la haploinsuficiencia de CHD7 , que codifica la ATPasa CHD7 de la familia CHD . [ 46 ]

Senectud

La remodelación arquitectónica de la cromatina está implicada en el proceso de senescencia celular , que está relacionado con el envejecimiento del organismo , pero es distinto de él . La senescencia celular replicativa se refiere a una detención permanente del ciclo celular donde las células posmitóticas continúan existiendo como células metabólicamente activas pero no proliferan. [ 47 ] [ 48 ] La senescencia puede surgir debido a la degradación asociada a la edad , el acortamiento de los telómeros , las progerias , las premalignidades y otras formas de daño o enfermedad. Las células senescentes experimentan cambios fenotípicos represivos distintivos, potencialmente para prevenir la proliferación de células dañadas o cancerosas, con una organización de la cromatina modificada , fluctuaciones en la abundancia de remodeladores y cambios en las modificaciones epigenéticas. [ 49 ] [ 50 ] [ 47 ] Las células senescentes experimentan modificaciones del paisaje de la cromatina a medida que la heterocromatina constitutiva migra al centro del núcleo y desplaza la eucromatina y la heterocromatina facultativa a regiones en el borde del núcleo. Esto interrumpe las interacciones cromatina- lamina e invierte el patrón que se observa típicamente en una célula mitóticamente activa. [ 51 ] [ 49 ] Los dominios asociados a la lamina (LAD) y los dominios asociados topológicamente (TAD) individuales se ven afectados por esta migración, lo que puede afectar las interacciones cis en todo el genoma. [ 52 ] Además, hay un patrón general de pérdida de histonas canónicas , particularmente en términos de las histonas del nucleosoma H3 y H4 y la histona de enlace H1. [ 51 ] Las variantes de histonas con dos exones se regulan positivamente en las células senescentes para producir un ensamblaje de nucleosomas modificado que contribuye a la permisividad de la cromatina a los cambios senescentes. [ 52 ] Aunque la transcripción de las proteínas histonas variantes puede estar elevada, las proteínas histonas canónicas no se expresan ya que solo se producen durante la fase S del ciclo celular y las células senescentes son postmitóticas. [ 51 ] Durante la senescencia, porciones de cromosomaspuede ser exportado del núcleo para su degradación lisosomal, lo que resulta en un mayor desorden organizacional y una interrupción de las interacciones de la cromatina. [ 50 ]

La abundancia de remodeladores de cromatina puede estar implicada en la senescencia celular, ya que la reducción o eliminación de remodeladores dependientes de ATP como NuRD, ACF1 y SWI/SNP puede provocar daño en el ADN y fenotipos senescentes en levaduras, C. elegans, ratones y cultivos de células humanas. [ 53 ] [ 50 ] [ 54 ] ACF1 y NuRD están regulados a la baja en células senescentes, lo que sugiere que la remodelación de la cromatina es esencial para mantener un fenotipo mitótico. [ 53 ] [ 54 ] Los genes implicados en la señalización de la senescencia pueden ser silenciados por complejos represores de confirmación de cromatina y policomb, como se observa en el silenciamiento de p16 por PRC1/PCR2 . [ 55 ] [ 56 ] El agotamiento de remodeladores específicos da como resultado la activación de genes proliferativos debido a una falla en el mantenimiento del silenciamiento. [ 50 ] Algunos remodeladores actúan sobre las regiones potenciadoras de los genes en lugar de los loci específicos para evitar la reentrada en el ciclo celular mediante la formación de regiones de heterocromatina densa alrededor de las regiones reguladoras. [ 56 ]

Las células senescentes experimentan fluctuaciones generalizadas en las modificaciones epigenéticas en regiones específicas de la cromatina en comparación con las células mitóticas. Las células humanas y murinas que experimentan senescencia replicativa experimentan una disminución global general en la metilación; sin embargo, los loci específicos pueden diferir de la tendencia general. [ 57 ] [ 52 ] [ 50 ] [ 55 ] Las regiones específicas de la cromatina, especialmente aquellas alrededor de los promotores o potenciadores de los loci proliferativos, pueden exhibir estados de metilación elevados con un desequilibrio general de las modificaciones de histonas represivas y activadoras. [ 49 ] Los genes proliferativos pueden mostrar aumentos en la marca represiva H3K27me3 mientras que los genes involucrados en el silenciamiento o productos de histonas aberrantes pueden estar enriquecidos con la modificación activadora H3K4me3 . [ 52 ] Además, la regulación positiva de las histonas deacetilasas, como los miembros de la familia de las sirtuinas , puede retrasar la senescencia al eliminar los grupos acetilo que contribuyen a una mayor accesibilidad de la cromatina. [ 58 ] La pérdida general de metilación, combinada con la adición de grupos acetilo, da como resultado una conformación de cromatina más accesible con una propensión a la desorganización en comparación con las células mitóticamente activas. [ 50 ] La pérdida general de histonas impide la adición de modificaciones de histonas y contribuye a cambios en el enriquecimiento en algunas regiones de cromatina durante la senescencia. [ 51 ]

Véase también

Referencias

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  • YouTube - Cromatina, histonas y modificaciones
  • YouTube - Introducción a la epigenética
  • Remodelación de la cromatina en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.