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inhibidor de la histona deacetilasa

Los inhibidores de la histona deacetilasa ( inhibidores de HDAC , HDACi , HDIs ) son compuestos químicos que inhiben las histonas deacetilasas . Dado que la desacetilación de la...

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Los inhibidores de la histona deacetilasa ( inhibidores de HDAC , HDACi , HDIs ) son compuestos químicos que inhiben las histonas deacetilasas . Dado que la desacetilación de las histonas produce heterocromatina silenciada transcripcionalmente , los HDIs pueden aumentar la actividad transcripcional de la cromatina e inducir cambios epigenómicos .

Los inhibidores de la histona deacetilasa (IHA) tienen una larga trayectoria de uso en psiquiatría y neurología como estabilizadores del estado de ánimo y antiepilépticos , como el ácido valproico . Desde al menos 2003, se han investigado como posibles tratamientos para el cáncer, [ 1 ] [ 2 ] enfermedades parasitarias [ 3 ] y enfermedades inflamatorias. [ 4 ]

Bioquímica/farmacología celular

Para llevar a cabo la expresión génica, una célula debe controlar el enrollamiento y desenrollamiento del ADN alrededor de las histonas . Esto se logra con la ayuda de las histona acetiltransferasas (HAT), que acetilan los residuos de lisina en las histonas centrales, lo que conduce a una eucromatina menos compacta y más transcripcionalmente activa , y, por el contrario, la acción de las histona deacetilasas (HDAC), que eliminan los grupos acetilo de los residuos de lisina, lo que conduce a la formación de una cromatina condensada y transcripcionalmente silenciada. La modificación reversible de las colas terminales de las histonas centrales constituye el principal mecanismo epigenético para remodelar la estructura de orden superior de la cromatina y controlar la expresión génica . Los inhibidores de HDAC (HDI) bloquean esta acción y pueden resultar en la hiperacetilación de las histonas, afectando así la expresión génica. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La cromatina abierta resultante de la inhibición de las histona deacetilasas puede resultar en la regulación positiva o la represión de genes. [ 7 ]

A partir de 2015, los inhibidores de la histona deacetilasa eran una "nueva" clase de agentes citostáticos que inhiben la proliferación de células tumorales en cultivo e in vivo al inducir la detención del ciclo celular, la diferenciación y/o la apoptosis. Los inhibidores de la histona deacetilasa ejercen sus efectos antitumorales a través de la inducción de cambios en la expresión de oncogenes o supresores tumorales mediante la modulación de la acetilación/desacetilación de histonas y/o proteínas no histónicas como los factores de transcripción. [ 8 ] La acetilación y desacetilación de histonas juegan papeles importantes en la modulación de la topología de la cromatina y la regulación de la transcripción génica. La inhibición de la histona deacetilasa induce la acumulación de histonas centrales de nucleosomas hiperacetiladas en la mayoría de las regiones de la cromatina pero afecta la expresión de un pequeño subconjunto de genes, lo que lleva a la activación transcripcional de algunos genes, pero a la represión de un número igual o mayor de otros genes. Las proteínas no histonas, como los factores de transcripción, también son dianas de acetilación con efectos funcionales variables. La acetilación aumenta la actividad de algunos factores de transcripción, como el supresor tumoral p53 y el factor de diferenciación eritroide GATA1, pero puede reprimir la actividad transcripcional de otros, incluyendo el factor de células T y el coactivador ACTR . Estudios recientes [...] han demostrado que el receptor de estrógeno alfa (ERα) puede hiperacetilarse en respuesta a la inhibición de la histona deacetilasa, suprimiendo la sensibilidad al ligando y regulando la activación transcripcional por inhibidores de la histona deacetilasa. [ 9 ] La conservación del motivo ER-α acetilado en otros receptores nucleares sugiere que la acetilación puede desempeñar un papel regulador importante en diversas funciones de señalización de receptores nucleares. Varios inhibidores de la histona deacetilasa estructuralmente diversos han mostrado una potente eficacia antitumoral con poca toxicidad in vivo en modelos animales. Varios compuestos se encuentran actualmente en fase temprana de desarrollo clínico como posibles tratamientos para cánceres sólidos y hematológicos, tanto en monoterapia como en combinación con citotóxicos y agentes de diferenciación." [ 10 ]

Clasificación HDAC

Basándose en la homología de sus dominios accesorios con las histonas deacetilasas de levadura , las 18 histonas deacetilasas humanas conocidas hasta 2015 se clasificaron en cuatro grupos (I-IV): [ 11 ]

  • La clase I, que incluye HDAC1 , -2 , -3 y -8, está relacionada con el gen RPD3 de la levadura;
  • Clase IIA, que incluye HDAC4 , -5 , -7 y -9 ; Clase IIB -6 y -10 están relacionadas con el gen Hda1 de la levadura;
  • La clase III, también conocida como sirtuinas , está relacionada con el gen Sir2 e incluye SIRT1-7.
  • La clase IV, que contiene únicamente HDAC11, posee características tanto de la clase I como de la clase II.

Clasificación del IDH

Los HDI "clásicos" actúan exclusivamente sobre las HDAC de clase I, II y IV uniéndose al dominio catalítico que contiene zinc de las HDAC. Estos HDI clásicos se pueden clasificar en varios grupos nombrados según la porción química que se une al ion zinc (excepto los tetrapéptidos cíclicos que se unen al ion zinc con un grupo tiol). A partir de 2025, algunos ejemplos en orden decreciente de afinidad típica de unión al zinc fueron: [ 12 ]

1. ácidos hidroxámicos (o hidroxamatos), como la tricostatina A. A partir de 2025, los HDI de "segunda generación" incluyen los ácidos hidroxámicos  : vorinostat (SAHA), belinostat (PXD101), resminostat , abexinostat , givinostat , LAQ824 , ivaltinostat , nanatinostat y panobinostat (LBH589), tinostamustina , domatinostat , fimepinostat /( CUDC-907 ), CUDC-101 .

2. tetrapéptidos cíclicos (como la trapoxina B ) y los depsipéptidos como: romidepsina , clorhidrato de bocodepsina .

3. benzamidas  : entinostat (MS-275), tacedinalina (CI994), zabadinostat y mocetinostat (MGCD0103). [ 13 ] [ 14 ]

4. cetonas electrófilas y compuestos de ácidos alifáticos como el fenilbutirato de sodio y el ácido valproico .

Las sirtuinas / HDAC de clase III dependen de NAD+ y, por lo tanto, son inhibidas por la nicotinamida , así como por derivados de NAD, dihidrocumarina , naftopiranona y 2-hidroxinaftaldehídos . [ 15 ]

El ácido γ-aminobutírico (GABA) también podría actuar como un inhibidor de HDAC de manera similar a compuestos estructuralmente relacionados como el butirato (ácido butírico), el β-hidroxibutirato (BHB) y el ácido valproico (valproato), aunque los hallazgos son contradictorios. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

Funciones adicionales

Los HDI no deben considerarse únicamente como inhibidores enzimáticos de las HDAC. Se sabe que una gran variedad de factores de transcripción no histónicos y correguladores transcripcionales se modifican por acetilación. Los HDI pueden alterar el grado de acetilación de las moléculas efectoras no histónicas y, por lo tanto, aumentar o reprimir la transcripción de genes mediante este mecanismo. Algunos ejemplos son: ACTR , cMyb, E2F1 , EKLF , FEN1, GATA , HNF-4, HSP90 , Ku70 , MKP-1 , NF-κB , PCNA , p53, RB , Runx, SF1, Sp3, STAT , TFIIE , TCF , YY1 , etc. [ 12 ] [ 19 ] [ 20 ]

Usos

Psiquiatría y neurología

Los inhibidores de la histona deacetilasa (HDI) tienen una larga historia de uso en psiquiatría y neurología como estabilizadores del estado de ánimo y antiepilépticos. El principal ejemplo de esto es el ácido valproico , comercializado como medicamento bajo los nombres comerciales Depakene , Depakote y Divalproex . En 2008, los HDI se estaban estudiando como mitigadores de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington . [ 21 ] La mejora de la formación de la memoria aumentó en ratones a los que se les administró vorinostat , o mediante la eliminación genética del gen HDAC2 en ratones. [ 22 ] Si bien esto puede tener relevancia para la enfermedad de Alzheimer, se demostró que algunos déficits cognitivos se restauraron en ratones transgénicos reales con un modelo de enfermedad de Alzheimer (3xTg-AD) mediante la administración oral de nicotinamida, un HDI competitivo de las sirtuinas de clase III. [ 23 ]

Investigación preclínica para el tratamiento de la depresión

La investigación de 2012 sobre las causas de la depresión destacó algunas posibles interacciones gen-ambiente que podrían explicar por qué, después de mucha investigación, no han surgido genes o loci específicos que indiquen riesgo de depresión [ 24 ] Los estudios de 2016 estiman que incluso después de tratamientos sucesivos con múltiples antidepresivos, casi el 35% de los pacientes no lograron la remisión, [ 25 ] lo que sugiere que podría haber un componente epigenético en la depresión que no se aborda con tratamientos farmacológicos. Los factores estresantes ambientales, a saber, el estrés traumático en la infancia, como la privación materna y el abuso en la primera infancia, se han estudiado por su conexión con un alto riesgo de depresión en la edad adulta. En modelos animales, se ha demostrado que estos tipos de trauma tienen efectos significativos en la acetilación de histonas , particularmente en loci genéticos que tienen conexión conocida con la regulación del comportamiento y el estado de ánimo. [ 24 ] [ 26 ] La investigación de 2011 se centró en el uso de la terapia HDI para la depresión después de que estudios en pacientes deprimidos en medio de un episodio depresivo encontraran una mayor expresión de ARNm de HDAC2 y HDAC5 en comparación con los controles y los pacientes en remisión. [ 26 ]

Efectos sobre la expresión génica

Desde 2011, se han estudiado varios inhibidores de la histona deacetilasa (IHA) por su conexión con la regulación del estado de ánimo y el comportamiento, cada uno con efectos específicos y diferentes en la regulación de diversos genes. Los genes más estudiados incluyen el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF), ambos ayudan a regular el crecimiento y la salud de las neuronas , cuya regulación negativa puede ser un síntoma de depresión. [ 26 ] Múltiples estudios han demostrado que el tratamiento con un IHA ayuda a aumentar la expresión de BDNF: el ácido valproico, comúnmente utilizado para tratar la epilepsia y el trastorno bipolar [ 25 ] , así como el butirato de sodio [ 26 ], aumentaron la expresión de BDNF en modelos animales de depresión. Un estudio que rastreó los niveles de GDNF en el estriado ventral encontró una mayor expresión génica tras el tratamiento con SAHA . [ 25 ]

Efectos sobre las conductas depresivas

La investigación preclínica sobre el uso de inhibidores de la histona deacetilasa (HDI) para tratar la depresión utiliza roedores como modelo de la depresión humana. La prueba de suspensión de la cola (TST) y la prueba de natación forzada (FST) miden el nivel de derrota en roedores, generalmente después del tratamiento con estrés crónico, lo que refleja los síntomas de la depresión humana. Junto con las pruebas de los niveles de ARNm de HDAC, acetilación y expresión génica, estas pruebas de comportamiento se comparan con controles para determinar si el tratamiento ha tenido éxito en la mejora de los síntomas de la depresión. Los estudios que utilizaron SAHA o Entinostat ( MS-275 ) encontraron que los animales tratados mostraron perfiles de expresión génica similares a los tratados con fluoxetina y mostraron un comportamiento similar al de los antidepresivos. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] El butirato de sodio se usa comúnmente como candidato para el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo: los estudios que lo usan tanto solo como en cotratamiento con fluoxetina informan que los sujetos tienen un mejor desempeño tanto en TST como en FST [ 25 ] además de una mayor expresión de BDNF. [ 26 ]

Tratamiento del cáncer

Los inhibidores pan-HDAC han mostrado potencial anticancerígeno en varios estudios in vitro e in vivo , centrados en el carcinoma de células escamosas de páncreas y esófago (ESCC), mieloma múltiple, carcinoma de próstata, cáncer gástrico, leucemia, cáncer de mama, cáncer de hígado, cáncer de ovario ( belinostat ), linfoma no Hodgkin y neuroblastoma. [ 27 ] Debido al efecto masivo de la inhibición pan-HDAC, evidenciado por la concentración de dosis muy baja utilizada y por las innumerables funciones biológicas afectadas, muchos científicos han centrado su atención en combinar el tratamiento con inhibidores de HDAC menos específicos con otros fármacos anticancerígenos más específicos, como la eficacia del tratamiento combinado con el inhibidor pan-HDAC LBH589 ( panobinostat ) y el compuesto de bromodominio BET JQ1 . [ 28 ]

Enfermedades inflamatorias

La tricostatina A (TSA) y otras se están investigando como agentes antiinflamatorios. [ 29 ]

VIH/SIDA

Un estudio señaló el uso de panobinostat , entinostat , romidepsina y vorinostat específicamente para reactivar el VIH latente con el fin de disminuir los reservorios. Vorinostat fue señalado como el menos potente de los inhibidores de HDAC en este ensayo. [ 30 ] Otro estudio encontró que la romidepsina produjo un nivel más alto y sostenido de reactivación del ARN del VIH asociado a células que el vorinostat en células T infectadas latentemente in vitro y ex vivo . [ 31 ]

Otras enfermedades

Givinostat (ITF2357) es un medicamento huérfano para el tratamiento de la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (TE) y la mielofibrosis (MF). Bajo la marca Duvyzat , "Givinostat" se utiliza para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne . [ 32 ]

Infarto de miocardio

A partir de 2008, los HDI también se estaban estudiando como protectores del músculo cardíaco en el infarto agudo de miocardio . [ 33 ]

Referencias

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  • Los inhibidores de HDAC se basan en información sobre moléculas que bloquean las HDAC.
  • Tambunan US, Wulandari EK (2010). "Identificación de un mejor inhibidor de HDAC de clase II de Homo sapiens mediante cálculos de energía de unión y análisis de descriptores" . BMC Bioinformatics . 11 (Supl. 7) S16. doi : 10.1186/1471-2105-11-S7-S16 . PMC 2957684. PMID 21106123 .