Hispanopedia WikiEl trasplante de córnea , también conocido como injerto de córnea , es un procedimiento quirúrgico en el que una córnea dañada o enferma se reemplaza con tejido corneal donado (el injerto). Cuando se reemplaza la córnea completa, se denomina queratoplastia penetrante , y cuando solo se reemplaza una parte, se denomina queratoplastia lamelar . Queratoplastia significa simplemente cirugía de la córnea. El injerto se obtiene de una persona recientemente fallecida sin enfermedades conocidas ni otros factores que puedan afectar la supervivencia del tejido donado o la salud del receptor.
La córnea es la parte frontal transparente del ojo que cubre el iris , la pupila y la cámara anterior . El procedimiento quirúrgico lo realizan oftalmólogos , médicos que se especializan en los ojos, y a menudo se realiza de forma ambulatoria . Los donantes pueden ser de cualquier edad, como se muestra en el caso de Janis Babson , quien donó sus ojos después de morir a los 10 años. [ 1 ] [ 2 ] El trasplante de córnea se realiza cuando los medicamentos, la cirugía conservadora del queratocono y el entrecruzamiento ya no pueden curar la córnea .
Este procedimiento quirúrgico suele tratar la ceguera corneal, [ 3 ] [ 4 ] con tasas de éxito de al menos el 41% a partir de 2021. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
Usos médicos
Las indicaciones incluyen las siguientes:
- Óptica: Para mejorar la agudeza visual reemplazando el tejido huésped opaco o distorsionado por tejido donante sano y transparente. La indicación más común en esta categoría es la queratopatía bullosa pseudofáquica, seguida del queratocono , la degeneración corneal, el queratoglobo y la distrofia , así como las cicatrices debidas a queratitis y traumatismos .
- Tectónica/reconstructiva: Para preservar la anatomía e integridad corneal en pacientes con adelgazamiento del estroma y descemetoceles , o para reconstruir la anatomía del ojo, por ejemplo, después de una perforación corneal .
- Terapéutico: Para eliminar el tejido corneal inflamado que no responde al tratamiento con antibióticos o antivirales.
- Cosmética: Para mejorar el aspecto de los pacientes con cicatrices corneales que han dado a la córnea un tono blanquecino u opaco.
Riesgos
Los riesgos son similares a los de otros procedimientos intraoculares, pero además incluyen el rechazo del injerto (de por vida), el desprendimiento o desplazamiento de los trasplantes lamelares y el fallo primario del injerto. El uso de inmunosupresores como la ciclosporina A, el tacrolimus, el micofenolato mofetilo, el sirolimus y la leflunomida para prevenir el rechazo del injerto está aumentando, pero no hay suficiente evidencia para determinar qué inmunosupresor es mejor. [ 8 ] En una revisión Cochrane que incluyó evidencia de calidad baja a moderada, se encontró que los efectos adversos eran comunes con el micofenolato mofetilo sistémico, pero menos comunes con la ciclosporina A o el tacrolimus tópicos.
También existe riesgo de infección . Dado que la córnea carece de vasos sanguíneos (obtiene sus nutrientes del humor acuoso ), cicatriza mucho más lentamente que un corte en la piel. Durante el proceso de cicatrización , es posible que la herida se infecte con diversos microorganismos . Este riesgo se minimiza mediante la profilaxis antibiótica (el uso de gotas oftálmicas antibióticas, incluso en ausencia de infección).
Existe riesgo de rechazo de la córnea, que ocurre en aproximadamente el 10% de los casos. [ 9 ] El fallo del injerto puede ocurrir en cualquier momento después de que la córnea haya sido trasplantada, incluso años o décadas después. Las causas pueden variar, aunque generalmente se debe a una nueva lesión o enfermedad. El tratamiento puede ser médico o quirúrgico, según el caso individual. Una causa técnica temprana de fallo puede ser una sutura excesivamente apretada que atraviesa la esclerótica .
La transmisión de enfermedades infecciosas a través del trasplante de córnea es extremadamente rara. [ 10 ] Todos los injertos de córnea se analizan para detectar la presencia de virus como el VIH o la hepatitis mediante pruebas de anticuerpos o ácidos nucleicos, y nunca se ha informado de un caso de transmisión del VIH a través de una cirugía de trasplante de córnea. [ 11 ] Antes del desarrollo de pruebas de VIH fiables, muchos países impusieron prohibiciones a la donación de córneas por parte de hombres homosexuales . Por ejemplo, el 20 de mayo de 1994, Estados Unidos prohibió la donación de córneas por parte de cualquier hombre que hubiera tenido relaciones sexuales con otro hombre en los 5 años anteriores, incluso si todas las pruebas de VIH eran negativas (una política que sigue vigente hoy en día). [ 12 ]
Procedimiento
El día de la cirugía , el paciente llega a un hospital o a un centro de cirugía ambulatoria donde se realizará el procedimiento. El equipo quirúrgico le realiza un breve examen físico y lo lleva al quirófano . En el quirófano, el paciente se acuesta en una mesa de operaciones y se le administra anestesia general o anestesia local y un sedante .
Una vez inducida la anestesia, el equipo quirúrgico prepara el ojo que se va a operar y cubre el rostro alrededor del ojo con un paño estéril. Se coloca un espéculo palpebral para mantener los párpados abiertos y se aplica lubricante en el ojo para evitar la sequedad. En los niños, se sutura un anillo metálico a la esclerótica para brindarle soporte durante el procedimiento.
examen preoperatorio
En la mayoría de los casos, el paciente se reunirá con su oftalmólogo para una revisión en las semanas o meses previos a la cirugía. Durante la revisión, el oftalmólogo examinará el ojo y diagnosticará la afección. A continuación, el médico le explicará la afección al paciente, incluyendo las diferentes opciones de tratamiento disponibles. También le informará sobre los riesgos y beneficios de cada opción. Si el paciente decide someterse a la cirugía, el médico le pedirá que firme un formulario de consentimiento informado . El médico también podría realizar una exploración física y solicitar análisis de laboratorio, como análisis de sangre, radiografías o un electrocardiograma .
También se fijará la fecha y hora de la cirugía, y se le informará al paciente dónde se realizará. En Estados Unidos, el suministro de córneas es suficiente para cubrir la demanda con fines quirúrgicos y de investigación. Por lo tanto, a diferencia de otros tejidos para trasplante, las demoras y la escasez no suelen ser un problema. [ 13 ]
queratoplastia penetrante
El cirujano utiliza un trépano (un instrumento de corte circular) para extraer un disco circular de córnea y cortar la córnea del donante. A continuación, se utiliza un segundo trépano para extraer una porción de tamaño similar de la córnea del paciente. Finalmente, el tejido del donante se sutura en su lugar.
Se aplican gotas oftálmicas antibióticas , se cubre el ojo con un apósito y se traslada al paciente a una sala de recuperación mientras desaparecen los efectos de la anestesia. Por lo general, el paciente regresa a casa después de esto y acude al médico al día siguiente para su primera cita postoperatoria.
queratoplastia lamelar
La queratoplastia lamelar engloba diversas técnicas que reemplazan selectivamente las capas dañadas de la córnea, preservando las sanas. Su principal ventaja radica en la mejora de la integridad estructural del ojo. Entre sus desventajas se encuentran la complejidad técnica de estos procedimientos, que reemplazan porciones de una estructura de tan solo 500 μm de espesor, y el menor rendimiento óptico de la interfaz donante/receptor en comparación con la queratoplastia de espesor total.
queratoplastia lamelar anterior profunda
En este procedimiento, se extraen las capas anteriores de la córnea central y se reemplazan con tejido de donante. Las células endoteliales y la membrana de Descemet se conservan. Esta técnica se utiliza en casos de opacificaciones corneales anteriores, cicatrices y enfermedades ectásicas como el queratocono.
Segmentos de anillo intraestromal alogénico corneal (CAIRS)
La queratoplastia con segmento anular intraestromal alogénico corneal (queratoplastia CAIRS) es una técnica quirúrgica moderna utilizada en el tratamiento del queratocono. Consiste en implantar fragmentos de tejido corneal donante, finamente moldeados, en el estroma corneal para reforzar y remodelar la córnea debilitada y ectásica, mejorando así tanto la estructura corneal como la agudeza visual. Dado que la CAIRS utiliza material de injerto biológico y ha demostrado excelentes resultados con un perfil de seguridad favorable, está reconocida formalmente como un procedimiento de trasplante de córnea por las autoridades sanitarias de Australia, el Reino Unido, Japón, Alemania, Brasil, los Países Bajos y otros países.
A diferencia de los segmentos de anillo corneal intraestromal (ICRS) sintéticos tradicionales, fabricados con materiales como el PMMA, la queratoplastia CAIRS utiliza tejido corneal alogénico preservado. Esta compatibilidad biológica reduce la probabilidad de complicaciones que a veces se observan con los implantes no orgánicos, como la extrusión, la infección o la reacción crónica a cuerpo extraño.
La técnica CAIRS fue desarrollada por el Dr. Soosan Jacob, quien la introdujo por primera vez en 2018 a través de una amplia serie de casos publicada en el Journal of Refractive Surgery . [ 14 ] Una de sus principales ventajas es su idoneidad para córneas con conos irregulares o descentrados. Los segmentos donantes pueden diseñarse individualmente para lograr un aplanamiento corneal específico y una mejora del astigmatismo. Estudios clínicos posteriores han respaldado la eficacia y estabilidad de CAIRS en diversas formas de ectasia corneal, con resultados prometedores que se mantienen hasta por cinco años. El Dr. Jacob también posee patentes para instrumentos especializados de trepanación e implantación, lo que contribuye a estandarizar y perfeccionar aún más el procedimiento.
Una de sus mayores ventajas clínicas es el alto grado de personalización que ofrece la queratoplastia CAIRS, ya que permite a los cirujanos adaptar el tratamiento a la topografía y las necesidades visuales específicas de cada paciente. Algunos proveedores comerciales han introducido versiones de marca propia de segmentos donantes pre-preparados, como "CTAK". Si bien la marca difiere, estos procedimientos siguen siendo queratoplastia CAIRS; las marcas registradas se aplican únicamente al sistema de suministro o preparación del tejido, no al concepto quirúrgico en sí.
Para ayudar a los cirujanos a planificar los procedimientos CAIRS, el Dr. Brendan Cronin y el Dr. David Gunn, especialistas en queratocono con sede en Brisbane, Australia, han desarrollado un recurso de planificación web gratuito: www.cairsplan.com. [ 15 ] Esta plataforma proporciona orientación y herramientas de planificación para ayudar a optimizar los resultados quirúrgicos y ampliar el acceso a este enfoque innovador.
queratoplastia endotelial
La queratoplastia endotelial reemplaza el endotelio del paciente con un disco trasplantado de estroma posterior/Descemets/endotelio (DSEK) o Descemets/endotelio (DMEK). [ 16 ]
Este procedimiento relativamente nuevo ha revolucionado el tratamiento de los trastornos de la capa más interna de la córnea (endotelio). A diferencia de un trasplante de córnea de espesor total, la cirugía se puede realizar con una o ninguna sutura. Los pacientes pueden recuperar la visión funcional en días o semanas, en comparación con hasta un año con los trasplantes de espesor total. Sin embargo, un estudio australiano ha demostrado que, a pesar de sus beneficios, la pérdida de células endoteliales que mantienen la transparencia es mucho mayor en la DSEK en comparación con un trasplante de córnea de espesor total. La razón podría ser una mayor manipulación del tejido durante la cirugía, concluyó el estudio. [ 17 ]
Durante la cirugía, se extrae el endotelio corneal del paciente y se reemplaza con tejido de donante. En la técnica DSEK, el tejido donante incluye una fina capa de estroma, además del endotelio, y suele tener un grosor de 100 a 150 μm. En la técnica DMEK, solo se trasplanta el endotelio. En el posoperatorio inmediato, el tejido donante se mantiene en su posición mediante una burbuja de aire colocada dentro del ojo (la cámara anterior). El tejido se adhiere espontáneamente en poco tiempo y el aire se absorbe en los tejidos circundantes.
Las complicaciones incluyen el desplazamiento del tejido donante, que requiere su reposicionamiento ("reflotación"). Esto es más frecuente con DMEK que con DSEK. Los pliegues en el tejido donante pueden reducir la calidad de la visión, lo que requiere reparación. El rechazo del tejido donante puede requerir la repetición del procedimiento. La disminución gradual de la densidad de células endoteliales con el tiempo puede provocar pérdida de nitidez y requerir la repetición del procedimiento.
Los pacientes sometidos a trasplantes endoteliales suelen alcanzar una agudeza visual corregida de entre 20/30 y 20/40, aunque algunos llegan a 20/20. Las irregularidades ópticas en la interfaz injerto/receptor pueden limitar la visión por debajo de 20/20.
córneas sintéticas
queratoprótesis de Boston
La queratoprótesis de Boston es la córnea sintética más utilizada hasta la fecha, con más de 900 procedimientos realizados en todo el mundo en 2008. La queratoprótesis de Boston fue desarrollada en el Massachusetts Eye and Ear Infirmary bajo la dirección de Claes Dohlman. [ 18 ]
AlphaCor
En casos donde se han producido varios fallos de injerto o el riesgo de queratoplastia es alto, las córneas sintéticas pueden sustituir con éxito a las córneas de donante. Este dispositivo consta de una falda periférica y una región central transparente. Estas dos partes están conectadas a nivel molecular por una red polimérica interpenetrante , hecha de poli-2-hidroxietil metacrilato (pHEMA). AlphaCor es un tipo de córnea sintética aprobada por la FDA de EE. UU. que mide 7,0 mm de diámetro y 0,5 mm de espesor. Las principales ventajas de las córneas sintéticas son su biocompatibilidad y que la red entre las partes y el dispositivo previene las complicaciones que podrían surgir en su interfaz. La probabilidad de retención en un estudio amplio se estimó en un 62 % a los 2 años de seguimiento. [ 19 ]
Osteo-odonto-queratoprótesis
En un procedimiento quirúrgico complejo y muy poco frecuente, que consta de varias etapas y se emplea para ayudar a los pacientes con mayores discapacidades, se injerta una lámina del diente de la persona en el ojo, y se instala una lente artificial en la pieza trasplantada.
Pronóstico
El pronóstico para la recuperación visual y el mantenimiento de la salud ocular con trasplantes de córnea suele ser muy bueno. Los riesgos de fracaso o de un pronóstico reservado son multifactoriales. El tipo de trasplante, la enfermedad que requiere el procedimiento, la salud de las demás partes del ojo receptor e incluso la salud del tejido del donante pueden influir en un pronóstico más o menos favorable.
La mayoría de los trasplantes de córnea resultan en una mejora significativa de la función visual durante muchos años o incluso de por vida. En casos de rechazo o fracaso del trasplante, la cirugía generalmente se puede repetir.
Alternativas
lentes de contacto
En casos de trastornos corneales, se pueden utilizar diferentes tipos de lentes de contacto para retrasar o eliminar la necesidad de un trasplante de córnea.
queratectomía fototerapéutica
Las enfermedades que solo afectan la superficie de la córnea pueden tratarse con una intervención quirúrgica llamada queratectomía fototerapéutica (PTK). Mediante la precisión de un láser excimer y un agente modulador que recubre el ojo, se pueden eliminar las irregularidades de la superficie. Sin embargo, en la mayoría de los casos en los que se recomienda un trasplante de córnea, la PTK no sería eficaz.
Segmentos de anillo corneal intraestromal
En trastornos corneales donde la corrección de la visión no es posible con lentes de contacto, se pueden usar segmentos de anillo corneal intraestromal para aplanar la córnea, lo que tiene como objetivo aliviar la miopía y el astigmatismo . En este procedimiento, un oftalmólogo hace una incisión en la córnea del ojo e inserta dos segmentos de anillo en forma de media luna o semicircular entre las capas del estroma corneal , uno a cada lado de la pupila . [ 20 ] Los anillos corneales intraestromales fueron aprobados en 2004 por la Administración de Alimentos y Medicamentos para personas con queratocono que no pueden corregir adecuadamente su visión con gafas o lentes de contacto. Fueron aprobados bajo la Exención de Dispositivo Humanitario , [ 21 ] [ 22 ] lo que significa que el fabricante no tuvo que demostrar la eficacia.
Entrecruzamiento del colágeno corneal
El entrecruzamiento del colágeno corneal puede retrasar o eliminar la necesidad de trasplante de córnea en el queratocono y la ectasia post-LASIK . [ 23 ]
Epidemiología
El trasplante de córnea es uno de los procedimientos de trasplante más comunes. [ 24 ] Aunque se realizan aproximadamente 100 000 procedimientos en todo el mundo cada año, algunas estimaciones indican que 10 millones de personas se ven afectadas por diversos trastornos que se beneficiarían de un trasplante de córnea. [ 25 ]
En Australia, se realizan aproximadamente 2000 injertos cada año. [ 24 ] Según el Servicio Nacional de Sangre y Trasplantes del Reino Unido, se realizan más de 2300 trasplantes de córnea cada año. [ 26 ] En el período de un año que finalizó el 31 de marzo de 2006, 2503 personas recibieron trasplantes de córnea en el Reino Unido. [ 27 ]
Historia
El primer trasplante de córnea fue realizado en 1905 por Eduard Zirm ( Clínica Oftalmológica de Olomouc , ahora República Checa ), convirtiéndose en uno de los primeros tipos de cirugía de trasplante realizados con éxito. Otro pionero de la operación fue Ramón Castroviejo . Los intentos del cirujano oftalmólogo ruso Vladimir Filatov de trasplantar córneas comenzaron con el primer intento en 1912 y continuaron, mejorando gradualmente hasta que el 6 de mayo de 1931 injertó con éxito a un paciente utilizando tejido corneal de una persona fallecida. [ 28 ] En 1936 informó ampliamente sobre otro trasplante, revelando su técnica con todo detalle. [ 29 ] En 1936, Castroviejo realizó un primer trasplante en un caso avanzado de queratocono , logrando una mejora significativa en la visión del paciente. [ 30 ] [ 31 ]
Tudor Thomas , profesor clínico de la Escuela Nacional de Medicina de Gales, concibió la idea de un sistema de donación de injertos de córnea y se estableció un banco de ojos en East Grinstead en 1955. [ 32 ]
Los avances en los microscopios quirúrgicos permitieron a los cirujanos tener una visión más ampliada del campo quirúrgico, mientras que los avances en la ciencia de los materiales les permitieron utilizar suturas más finas que un cabello humano.
La creación de bancos de ojos fue fundamental para el éxito de los trasplantes de córnea . Estas organizaciones, ubicadas en todo el mundo, coordinan la distribución de córneas donadas a cirujanos y proporcionan ojos para la investigación. Algunos bancos de ojos también distribuyen otras muestras anatómicas .
Investigación
láseres de alta velocidad
Las cuchillas se están reemplazando por láseres de alta velocidad para lograr incisiones quirúrgicas más precisas. Estas incisiones mejoradas permiten una cicatrización más rápida de la córnea y la retirada temprana de las suturas. La córnea cicatriza con mayor firmeza que con las operaciones tradicionales con cuchilla. Esto no solo mejora drásticamente la recuperación visual y la cicatrización, sino que también posibilita una mejoría en los resultados visuales.
Desde 2004, el banco de ojos Amnitrans en Rotterdam, Países Bajos, proporciona córneas de donantes precortadas para procedimientos avanzados de queratoplastia, como DSEK, DSAEK, FS-DSEK y DMEK. En 2007, SightLife , con sede en Seattle y uno de los bancos de tejido corneal líderes en el mundo, introdujo un proceso para la preparación de tejido corneal donado mediante un láser de femtosegundo. Este proceso se conoce como tejido corneal personalizado.
DSEK/DSAEK/DMEK
La queratoplastia endotelial (QE) fue introducida por Melles et al. en 1998. Hoy existen dos formas de QE: [ 33 ]
- La queratoplastia endotelial automatizada con extracción de la membrana de Descemet (DSEK/DSAEK) consiste en la extracción de la membrana de Descemet enferma y su sustitución por un injerto posterior sano de un donante. El tejido del trasplante puede ser preparado manualmente por el cirujano o solicitado ya preparado para la cirugía. Ocular Systems fue la primera organización en suministrar injertos preparados para la cirugía en 2005. [ 34 ] La DSEK/DSAEK utiliza una pequeña incisión que se autosella o puede cerrarse con unas pocas suturas. Esta pequeña incisión ofrece varias ventajas sobre los métodos tradicionales de trasplante de córnea, como la queratoplastia penetrante. Debido a que el procedimiento es menos invasivo, la DSAEK deja el ojo mucho más fuerte y menos propenso a lesiones que los trasplantes de espesor total. Nuevos dispositivos médicos, como el EndoSaver (patente en trámite), están diseñados para facilitar el proceso de inserción del tejido endotelial en la córnea. [ 35 ] Además, la DSAEK tiene una tasa de recuperación visual más rápida. La visión suele recuperarse en un plazo de uno a seis meses, en lugar de uno a dos años.
- La queratoplastia endotelial de membrana de Descemet (DMEK) es la técnica de EK más reciente en la que se trasplanta una membrana de Descemet aislada. El procedimiento DMEK es un reemplazo "igual por igual" de la parte enferma de la córnea con rehabilitación visual a 20/40 o mejor en el 90% de los casos y a 20/25 o mejor en el 60% de los casos dentro de los primeros tres meses. Las tasas de rechazo son más bajas (1%) y la recuperación visual es más rápida que cualquier otra forma de trasplante de córnea. En el Reino Unido (2013), la DMEK está disponible para pacientes bajo el Servicio Nacional de Salud en el Royal Shrewsbury Hospital, [ 36 ] el Calderdale and Huddersfield NHS Trust, [ 37 ] y en el Worthing Hospital (Western Sussex Hospitals NHS Foundation Trust). [ 38 ]
No todos los pacientes con córneas enfermas son candidatos para la queratoplastia endotelial. Estos procedimientos corrigen la insuficiencia endotelial corneal, pero no pueden corregir la cicatrización, el adelgazamiento ni la irregularidad de la superficie corneal. Actualmente, existen datos limitados sobre la supervivencia a largo plazo de los injertos de DMEK; sin embargo, los primeros resultados son muy positivos. Una próxima revisión sistemática comparará la seguridad y la eficacia de la DMEK frente a la DSAEK en personas con insuficiencia corneal debida a la distrofia endotelial de Fuchs y la queratopatía bullosa pseudofáquica . [ 39 ]
Células madre
Existe una técnica de bioingeniería que utiliza células madre para crear córneas o partes de córneas que pueden trasplantarse a los ojos. Las células madre corneales se extraen de una córnea sana. Se recolectan y, mediante procedimientos de laboratorio, se dividen en cinco a diez capas de células que se suturan al ojo del paciente. Las células madre se colocan en el área donde se ha extirpado el tejido corneal dañado. Esta es una buena alternativa para quienes no pueden recuperar la visión mediante trasplantes de córnea convencionales. Un nuevo avance, anunciado por la Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati en mayo de 2007, utilizaría células madre de médula ósea para regenerar la córnea y sus células. Esta técnica, que demostró su éxito en ensayos con ratones, sería útil para quienes padecen afecciones degenerativas genéticas hereditarias de la córnea, especialmente si otros medios como el trasplante no son viables. Funciona mejor que un trasplante porque estas células madre conservan su capacidad de diferenciarse y replicarse, lo que previene la recurrencia de la enfermedad durante más tiempo y con mayor eficacia.
córneas biosintéticas
El 25 de agosto de 2010, investigadores de Canadá y Suecia publicaron los resultados de los primeros 10 pacientes del mundo tratados con córneas biosintéticas. Dos años después del implante, seis de los 10 pacientes experimentaron una mejoría en la visión. Nueve de ellos presentaron regeneración celular y nerviosa, lo que significa que las células corneales y los nervios crecieron dentro del implante. Para crear el material, los investigadores insertaron un gen humano que regula la producción natural de colágeno en células de levadura especialmente programadas. Posteriormente, moldearon el material resultante dándole la forma de una córnea. Esta investigación demuestra el potencial de estas córneas bioingenierizadas, pero los resultados de este estudio no fueron tan buenos como los obtenidos con córneas de donantes humanos. Si bien podría convertirse en una técnica excelente, actualmente se encuentra en fase de prototipo y no está lista para uso clínico. Los resultados se publicaron en la revista Science Translational Medicine . [ 40 ]
Sociedad y cultura
Costo
Un análisis de costo-beneficio de 2013 realizado por el Grupo Lewin para la Asociación de Bancos de Ojos de América estimó un costo promedio de $16,500 por cada trasplante de córnea. [ 41 ]
Véase también
Referencias
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Enlaces externos
- Información sobre la córnea y las enfermedades corneales. Instituto Nacional del Ojo (NEI).
- Trasplante de córnea
- Trasplantes de tejidos
- Cirugía ocular
