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Articulo de referencia

Receptor de ácidos grasos libres 2

El receptor de ácidos grasos libres 2 ( FFAR2 ), también conocido como receptor acoplado a proteína G 43 (GPR43), es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) similar a la rodops...

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El receptor de ácidos grasos libres 2 ( FFAR2 ), también conocido como receptor acoplado a proteína G 43 (GPR43), es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) similar a la rodopsina codificado por el gen FFAR2 . [ 5 ] En humanos, el gen FFAR2 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 19 en la posición 13.12 (19q13.12). [ 6 ]

FFAR2, al igual que otros GPCR, se localiza en la membrana celular y se activa mediante la unión a ligandos específicos , regulando diversas funciones celulares. [ 7 ] FFAR2 forma parte de la familia de receptores de ácidos grasos libres , que también incluye FFAR1 (GPR40), FFAR3 (GPR41) y FFAR4 (GPR120). FFAR2 y FFAR3 se activan por ácidos grasos de cadena corta (AGCC), mientras que FFAR1 y FFAR4 responden a ácidos grasos de cadena larga . [ 8 ] [ 9 ]

Los AGCC, producidos por bacterias intestinales, desempeñan un papel fundamental en diversas funciones corporales mediante la activación del FFAR2. Este receptor está implicado en la regulación de los niveles de insulina y glucosa, la inflamación, el desarrollo del tejido adiposo y el crecimiento de ciertas células cancerosas y no cancerosas. [ 10 ] Debido a su papel en estos procesos, se ha estudiado el FFAR2 por su posible implicación en afecciones como la diabetes , la inflamación, la obesidad, la cetoacidosis , ciertos tipos de cáncer, enfermedades neurológicas e infecciones. [ 11 ] [ 12 ]

Se están desarrollando terapias dirigidas a FFAR2 para modular su actividad en estas condiciones, ofreciendo posibles nuevos tratamientos para enfermedades influenciadas por los AGCC. [ 13 ]

Activadores e inhibidores

FFAR2 y FFR3 se activan principalmente por ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que tienen de 2 a 6 carbonos de longitud (ver longitud de los ácidos grasos ). En humanos, el ácido acético , que tiene 2 átomos de carbono, es un activador fuerte de FFAR2 pero un activador muy débil de FFAR3; [ 14 ] los ácidos propiónico y butírico , que tienen 3 y 4 carbonos, respectivamente, son activadores fuertes tanto de FFAR2 como de FFAR3; [ 15 ] el ácido pentanoico , que tiene 5 átomos de carbono, es un activador débil de FFAR2 pero un activador fuerte de FFAR3; [ 16 ] y el ácido hexanoico , que tiene 6 átomos de carbono, es un activador débil de FFAR3 [ 9 ] pero no se ha informado sobre su efecto en FFAR2. [ 14 ] Más recientemente, se ha demostrado que el ácido acetoacético , un ácido graso de cuerpo cetónico , aunque no se clasifica como un AGCC, activa el FFAR2 con una potencia similar a la de los ácidos acético y propiónico. [ 17 ]

Se han desarrollado muchos fármacos que se unen a FFAR2 y regulan su actividad. 1) MOMBA, Sorbato, [ 15 ] y Compuesto 1 [ 18 ] son ​​agonistas ortostáticos, es decir, se unen al mismo sitio que los AGCC para activar FFAR2. 2) El Compuesto 58 y AZ1729 son agonistas alostéricos positivos, es decir, se unen a FFAR2 en un sitio diferente al sitio de unión ortostático y por sí mismos no alteran la actividad de FFAR2, pero mejoran la capacidad de los AGCC y otros agonistas ortostáticos de FFAR2 para activar FFAR2. [ 18 ] 3) CATPB y BTI-A-404 son agonistas inversos, es decir, se unen al mismo sitio que los AGCC pero inducen una respuesta opuesta a la inducida por los AGCC. [ 19 ] 4) 4-CMTB [ 15 ] y TUG-1375 [ 11 ] [ 20 ] se clasifican como agonistas de FFAR2 pero se necesitan estudios para definir sus sitios de unión en FFAR2. Y 5) GLPG0974 es un antagonista alostérico, es decir, inhibe el FFAR2 humano al unirse a un sitio diferente al sitio de unión de los SCFA. GLPGO908 no se une ni inhibe el FFAR2 de roedores [ 20 ] pero no obstante GLPG0974 sí tiene efectos en roedores . Las acciones fuera de objetivo como estas deben considerarse, pero a menudo no se consideran, en los estudios sobre las acciones de los SCFA y los fármacos FFAR2. [ 15 ] Además, los AGCC tienen muchas acciones que no involucran a FFAR2, por ejemplo, activan FFAR3, GPR109A (ahora denominado receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 o HCA2) y otros dos GPR, Olfr78 y Olfr558. [ 10 ] La mayoría de los estudios aquí reportados incluyen experimentos en los que las acciones de los AGCC y los fármacos reguladores de FFAR2 en células y animales se prueban más en células y animales que han sido hechos para expresar relativamente poco o nada de FFAR2 usando métodos de silenciamiento o eliminación génica , respectivamente. Los efectos de los AGCC y los fármacos deberían ser reducidos o ausentes en células y animales que subexpresan o carecen de FFAR2.

Distribución tisular

Los estudios han detectado la proteína FFAR2 y/o su ARN mensajero (un indicador de la expresión de la proteína FFAR2) en los siguientes tipos de células, líneas celulares y tejidos: 1) células K enteroendocrinas humanas y de roedores , es decir, células ubicadas en el epitelio del intestino delgado; 2) células L enteroendocrinas humanas y de roedores , es decir, células ubicadas en el epitelio del intestino delgado y el colon; [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] 3) tejido adiposo humano y de roedores y/o células adiposas cultivadas ; [ 21 ] 4) células en islotes pancreáticos humanos y de roedores (estos islotes contienen las células beta y las células alfa que sintetizan y secretan insulina y glucagón , respectivamente, en la sangre); [ 25 ] 5) células en y/o derivadas de células en el bazo, ganglios linfáticos , médula ósea y sangre humanos o de ratón (por ejemplo, monocitos, linfocitos , [ 23 ] y neutrófilos [ 26 ] ); 6) células dendríticas de ratón [ 27 ] y, según estudios indirectos, humanas [ 28 ] ; 7) células en o derivadas de células en riñones, corazones, cerebros (por ejemplo, hipotálamo ), membranas fetales y placentas humanas y/o de roedores ; [ 23 ] [ 29 ] 8) células en las papilas linguales de las papilas gustativas de lenguas humanas; [ 23 ] 9) arterias renales , aortas y arterias ilíacas de ratón ; [ 30 ] 10) varias líneas celulares humanas, incluidas las células de cáncer de colon SW480, SW620, HT-29 y T84, células de cáncer de colon NCI-H716 que tienen una morfología de linfoblasto , células de cáncer colorrectal Caco-2 , células de cáncer duodenal Hutu-80 , liposarcoma SW872células, MDA-MB-231 , MDA-MB-436 y células de cáncer de mama MCF7 , células de cáncer de hígado Huh7 y JHH-4, células de leucemia mieloide aguda THP-1 , células de leucemia promielocítica aguda U937 y células de leucemia mielógena K562 ; [ 23 ] y 11) las diversas líneas celulares de ratón y rata que se analizan a continuación. FFAR2 también se expresa en una amplia gama de tejidos en otros animales como vacas, cerdos, ovejas, gatos y perros. [ 23 ]

Formación de ácidos grasos de cadena corta

La administración oral de glucosa provoca un aumento mucho mayor en los niveles de insulina en sangre y un aumento mucho menor en los niveles de glucosa en sangre que los provocados por las infusiones intravenosas de glucosa. Esta diferencia, denominada efecto incretina , se debe a la activación de las células intestinales que contienen FFAR2 por los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que excretan las bacterias intestinales . [ 31 ] Las microbiotas dentro del intestino delgado y el colon de animales y humanos consisten en una amplia gama de microorganismos y virus . Los microorganismos ingieren los alimentos que consumen sus huéspedes, incluidas las fibras dietéticas solubles , por ejemplo, almidón resistente , goma xantana e inulina , las tres resistentes a las enzimas digestivas de los huéspedes. [ 32 ] Ciertos microorganismos (por ejemplo, bacterias anaeróbicas [ 33 ] ), fermentan [ 21 ] estas fibras dietéticas para formar y luego excretar AGCC (principalmente ácidos acético, propiónico y butírico [ 34 ] ). [ 35 ] Los niveles relativos de estos tres AGCC en los intestinos humanos son aproximadamente 60:20:20, respectivamente. [ 13 ] Los AGCC intestinales activan las células que expresan FFAR2 en las paredes intestinales cercanas y también entran en la circulación sanguínea para activar las células que expresan FFAR2 en tejidos distantes. [ 10 ] Los AGCC también pueden ser producidos y liberados por las bacterias y/o las células del huésped en los tejidos que contienen infecciones bacterianas. [ 13 ]

Importancia clínica

Diabetes

Tipo 2

Los AGCC excretados por las bacterias que consumen fibra dietética soluble en el intestino activan FFAR2 en las células L intestinales cercanas. Esto estimula a estas células a secretar GLP-1 (es decir, péptido similar al glucagón-1) y PYY (es decir, péptido YY) en la sangre. GLP-1 estimula a las células beta pancreáticas a secretar insulina en la sangre e inhibe a las células alfa pancreáticas de secretar glucagón en la sangre. Dado que la insulina hace que las células capten glucosa en la sangre y el glucagón hace que el hígado libere glucosa en la sangre, la activación de FFAR2 de las células L reduce los niveles de glucosa en sangre. Además, PYY [ 36 ] y GLP-1 [ 37 ] reducen el apetito y el consumo de alimentos. Los AGCC excretados también activan FFAR2 en las células K intestinales cercanas para estimular su secreción de GIP (es decir, polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). GIP estimula la secreción de insulina pero, quizás paradójicamente, también estimula la secreción de glucagón; Sin embargo, el efecto neto del GIP es reducir los niveles de glucosa en sangre. El GIP también ralentiza la motilidad gástrica. [ 14 ] [ 38 ] Además, tanto el GLP-1 como el GIP protegen a las células beta pancreáticas de la muerte por apoptosis (véase muerte celular programada ). [ 14 ] Los AGCC excretados por los microorganismos intestinales también pasan a través del epitelio intestinal para entrar en el torrente sanguíneo [ 34 ] y activan el FFAR2 en células ubicadas en tejidos distantes como las células beta del páncreas [ 36 ] y las células grasas del tejido adiposo . [ 34 ]

Las personas con diabetes tipo 2, particularmente en casos avanzados, han perdido casi por completo el efecto incretina. [ 39 ] Un estudio trató a hombres sanos no diabéticos con el antagonista del receptor GLP-1 (es decir, bloqueador de la activación del receptor) exendina(9-39)NH2a (también llamado avexitida [ 40 ] ), el antagonista del receptor GIP GIP(3-30)NH2, [ 41 ] o ambos antagonistas y los sometió a una prueba de tolerancia oral a la glucosa . Los hombres tratados con cualquiera de los agentes respondieron a la prueba de tolerancia con disminuciones modestas en los niveles de insulina en sangre y aumentos modestos en los niveles de glucosa en sangre. Sin embargo, los hombres tratados con ambos antagonistas respondieron con niveles de insulina muy bajos y niveles de glucosa en sangre muy altos: sus respuestas fueron similares a las de las personas con diabetes tipo 2. [ 39 ] [ 42 ] Este estudio muestra que 1) la estimulación del FFAR2 en las células K y L por los AGCC subyace a las diferencias entre las pruebas de glucosa oral e intravenosa definidas por el efecto incretina y 2) el FFAR2 funciona para regular los niveles de insulina y glucosa en sangre. Esto no prueba que la diabetes tipo 2 sea una enfermedad FFAR2-incretina: la secreción posprandial de las incretinas (es decir, GLP-1 y GIP) está alterada en la diabetes tipo 2, pero la alteración parece resultar principalmente de disminuciones en la respuesta de las células alfa del páncreas al GLP-1. Esta conclusión está respaldada por estudios que muestran que los individuos con diabetes tipo 2 que son tratados con grandes cantidades de GLP-1 y sometidos a una prueba de glucosa intravenosa muestran cambios en los niveles de insulina y glucosa en sangre que son similares a los de los individuos no diabéticos. [ 39 ] De hecho, los agonistas del GLP-1, por ejemplo, la dulaglutida , [ 43 ] y un agonista del GLP-1 y GIP de primera clase, la tirzepatida , [ 44 ] se utilizan para tratar la diabetes tipo 2.

Tipo 1

Los ratones knockout del gen Ffar2 (es decir, ratones a los que se les han eliminado o inactivado sus genes Ffar2 ) tienen masas reducidas de células beta pancreáticas al nacer y durante toda la edad adulta, pero no desarrollan diabetes. [ 45 ] Sin embargo, sí desarrollan secreción defectuosa de insulina, intolerancia a la glucosa (una condición prediabética en humanos que se manifiesta por niveles elevados de glucosa en sangre) [ 46 ] y obesidad. [ 23 ] Este modelo de ratón tiene algunas, pero no todas, las características que se encuentran en la diabetes tipo 1 humana. En particular, la diabetes tipo 1 humana es al menos en parte una enfermedad autoinmune con predisposición genética en la que el sistema inmunitario de un individuo causa inflamación en sus islotes pancreáticos que daña sus células beta, alfa y otras. [ 14 ] Los ratones diabéticos no obesos , es decir, los ratones NOD, pueden ser un modelo más apropiado de la enfermedad humana. Estos ratones tienen una predisposición genética a desarrollar inflamación dañina de los tejidos en sus islotes pancreáticos, insuficiencia de insulina y diabetes manifiesta. Los ratones NOD alimentados con una dieta HAMSA o HAMSB (es decir, dietas prebióticas que causan altos niveles intestinales de ácido acético o ácido butírico, respectivamente) estaban parcialmente protegidos, y los ratones alimentados con una combinación de ambas dietas estaban completamente protegidos contra el desarrollo de diabetes. Cabe destacar que los ratones NOD con el gen Ffar2 inactivado presentaban mucha más inflamación de los islotes pancreáticos y mucha menos protección contra la diabetes con cualquiera de estas dietas. [ 47 ] Finalmente, un estudio de niños con prediabetes tipo 1 (basado en la presencia de anticuerpos contra múltiples antígenos de los islotes pancreáticos ) encontró que los niños con bajos niveles de bacterias intestinales productoras de AGCC tenían un mayor riesgo de progresar a diabetes tipo 1 que aquellos con niveles intestinales más altos de estas bacterias. [ 48 ] Estos resultados sugieren que la activación de FFAR2 por los AGCC intestinales suprime el desarrollo de diabetes tipo 1 en ratones y humanos, y puede hacerlo reduciendo la inflamación que daña las células de los islotes pancreáticos. [ 9 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]

Inflamación

FFAR2 se expresa en varias células involucradas en el desarrollo de respuestas inflamatorias como neutrófilos, monocitos, macrófagos, células dendríticas, células T reguladoras y células T cooperadoras . FFAR2 a menudo parece estar involucrado en la supresión de las acciones proinflamatorias de estas células y por lo tanto el desarrollo de la inflamación. Por ejemplo: 1) en comparación con los ratones de control, los ratones con el gen Ffar2 knockout desarrollaron una inflamación más grave y no resoluble en modelos de inflamación de colitis , artritis , peritonitis y asma ; 2) los ratones libres de gérmenes , que carecen de SCFA intestinales, también tuvieron una enfermedad más grave en estos modelos de colitis, artritis y asma; 3) en un modelo de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico, los ratones con el gen Ffar2 knockout desarrollaron una enfermedad más grave que los ratones de control; [ 9 ] [ 50 ] 4) dos estudios encontraron que los ratones normales, pero no los ratones con el gen Ffar2 knockout, alimentados con una dieta prebiótica que produce niveles intestinales más altos de SCFA estaban protegidos del desarrollo de respuestas alérgicas a los alimentos ; [ 9 ] [ 51 ] 5) El último estudio también mostró que la dieta prebiótica era totalmente protectora en ratones knockout del gen Ffar3 [ 51 ] (las respuestas alérgicas son un subtipo de las reacciones inflamatorias [ 52 ] ); y 6) estudios en ratones y humanos sugieren que FFAR2 está involucrado en la supresión de la inflamación de los islotes pancreáticos subyacente al desarrollo de la diabetes tipo 1 (ver sección anterior). Otros estudios, sin embargo, han informado que FFAR2 promueve la inflamación. [ 53 ] Dos estudios encontraron que los ratones knockdown del gen FFAR2 tenían una enfermedad menos grave en un modelo de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico en comparación con los ratones de control. [ 9 ] Y, otro estudio informó que el nivel de ARN mensajero de FFAR2 en monocitos de sangre circulante estaba elevado en humanos con gota en comparación con aquellos que no tenían gota y aumentó aún más durante los brotes de su enfermedad; el estudio sugirió que FFAR2 está involucrado en el desencadenamiento de brotes de gota. [ 54 ]Cabe destacar que un estudio basado en la premisa de que FFAR2 promueve la inflamación examinó el efecto de GLPG0974, un potente inhibidor antagonista alostérico de FFAR2, [ 15 ] [ 55 ] en pacientes con la enfermedad inflamatoria colitis ulcerosa . El estudio progresó a través de ensayos clínicos de fase I y II que encontraron que el fármaco era seguro (es decir, no tóxico) pero ineficaz para reducir la colitis ulcerosa leve a moderada (el desarrollo posterior de GLPG609 se interrumpió [ 56 ] ). [ 15 ] Si bien la mayoría de los estudios sugieren que FFAR2 suprime la inflamación en humanos y ratones, se necesitan más estudios para determinar si FFAR2 promueve algunos tipos de inflamación y por qué. [ 9 ] [ 23 ] [ 53 ]

Adipogénesis, obesidad, lipólisis y cetogénesis

Angiogénesis y obesidad

Los estudios han mostrado discrepancias sobre los efectos de FFAR2 en la adipogénesis (es decir, la formación de células grasas y tejido adiposo a partir de células precursoras), así como en el desarrollo de la obesidad. [ 9 ] [ 21 ] Las inconsistencias reportadas por diferentes grupos de investigación deben resolverse mediante estudios adicionales para desarrollar una imagen clara de las acciones que FFAR2 tiene sobre la adipogénesis y la obesidad. [ 21 ] [ 53 ]

Lipólisis

Numerosos estudios han demostrado que los AGCC y los fármacos activadores de FFAR2 inhiben la lipólisis (es decir, la descomposición hidrolítica enzimática de los triglicéridos celulares en sus ácidos grasos componentes y glicerol ) en ratones y sus células adiposas cultivadas. [ 21 ] Por ejemplo: los ácidos acético y propiónico inhibieron la lipólisis en ratones (según se define por la reducción de sus niveles de ácidos grasos en sangre) así como en sus células adiposas cultivadas aisladas, pero no lo hicieron en ratones knockout del gen Ffar2 ni en sus células adiposas aisladas. [ 21 ] [ 57 ] Se han realizado muy pocos estudios sobre FFAR2 y lipólisis en humanos. Dos estudios informaron que el ácido acético suprimió los niveles de ácidos grasos en sangre en humanos, pero no determinaron si este efecto involucraba a FFAR2. [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] Cabe señalar que en un modelo de ratón de estrés severo, es decir, inanición, la activación de FFAR2 estimuló la lipólisis (véase la siguiente sección sobre cetogénesis y cetoacidosis). [ 17 ] FFAR2 parece tener efectos muy diferentes sobre la lipólisis en ratones dependiendo de sus condiciones energéticas y estado nutricional. [ 9 ] Si bien se ha sugerido que los AGCC y FFAR2 estimulan la lipólisis en humanos con dietas bajas en glucosa (estudio descrito en la sección sobre cetogénesis y cetoacidosis), el papel de FFAR2 en esta estimulación no está claro y requiere más estudio. [ 60 ]

Cetogénesis y cetoacidosis

La cetogénesis es una condición en la que el hígado libera cuerpos cetónicos , es decir, ácido acetoacético, ácido beta-hidroxibutírico y acetona , en la sangre. Esto ocurre cuando los niveles de glucosa en sangre son moderadamente bajos, como durante el sueño, el ayuno , las dietas, [ 61 ] el embarazo y los primeros 28 días después del nacimiento (es decir, el período neonatal); esta forma de cetogénesis se asocia con elevaciones modestas en los niveles sanguíneos de cuerpos cetónicos y, debido a su mayor liberación del tejido adiposo, ácidos grasos. [ 60 ] Los cuerpos cetónicos y ácidos grasos circulantes sirven como nutrientes para mantener el funcionamiento de órganos vitales como el músculo, el corazón, el riñón y el cerebro cuando los niveles de glucosa en sangre son demasiado bajos para hacerlo. [ 60 ] Durante condiciones de estrés grave como la cetoacidosis diabética y la cetoacidosis no diabética debido a la ingesta excesiva de alcohol, medicamentos, toxinas o inanición (ver secciones de cetogénesis en cada una de estas condiciones), los niveles de glucosa en sangre son muy bajos, los niveles de cuerpos cetónicos y ácidos grasos en sangre son muy altos y (debido a los altos niveles en sangre de cuerpos cetónicos y ácidos grasos) la sangre es extremadamente ácida . Esta condición, una forma de acidosis denominada cetoacidosis , es potencialmente mortal. [ 19 ] Además de servir como nutriente tisular y acidificante de la sangre, uno de los cuerpos cetónicos circulantes parece tener otra función: el ácido acetoacético activa FFAR2. En un modelo de ratón de cetogénesis inducida por inanición: 1) la concentración plasmática de acetoacetato aumentó notablemente tanto en ratones de tipo salvaje como en ratones con el gen Ffar2 inactivado, mientras que, al mismo tiempo, los niveles plasmáticos de ácidos acético, propiónico y butírico, como consecuencia de la inanición, fueron muy inferiores a los que activarían FFAR2; 2) los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres se elevaron en ratones de tipo salvaje, pero no en ratones con el gen Ffar2 inactivado; 3) el peso del tejido adiposo fue significativamente mayor en ratones con el gen Ffar2 inactivado que en ratones de tipo salvaje; y 4) las masas corporales magras en los dos grupos de ratones fueron comparables. [ 17 ]Estos resultados sugieren que en ratones la activación de FFAR2 inducida por ácido acetoacético en las células adiposas estimula la lipólisis y, por lo tanto, los aumentos en los niveles plasmáticos de ácidos grasos que ocurren en la cetoacidosis leve y grave. Por lo tanto, FFAR2 parece tener un papel fisiológico en la cetogénesis leve pero un papel patológico en la cetogénesis grave en ratones. [ 17 ] [ 60 ] El vínculo ácido acetoacético-FFAR2-lipólisis puede ocurrir en humanos. Las dietas cetogénicas , es decir, las dietas bajas en carbohidratos , se han utilizado para tratar diversas enfermedades neurológicas. Las personas que siguen estas dietas desarrollan una forma leve de cetogénesis que consiste en niveles sanguíneos moderadamente altos de cuerpos cetónicos y ácidos grasos. El aumento de los niveles de ácidos grasos de las personas que siguen estas dietas puede deberse a la estimulación de la lipólisis por la activación de FFAR2 inducida por ácido acetoacético en sus células adiposas. Los altos niveles sanguíneos de ácido beta-hidroxibutírico pueden activar el receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 en las células adiposas para causar de manera similar niveles elevados de ácidos grasos en sangre. Se necesitan más estudios para respaldar este papel de FFAR2 en la elevación de los niveles de ácidos grasos en sangre en humanos que siguen una dieta cetogénica. [ 60 ]

Enfermedad vascular

La infusión de un AGCC activador de FFAR2, es decir, ácido acético, propiónico o butírico, en ratones provoca caídas a corto plazo en su presión arterial. [ 62 ] De manera similar, los pacientes sometidos a hemodiálisis que utilizan una solución de hemodiálisis que contiene ácido acético tienen un mayor riesgo de desarrollar hipotensión en comparación con los pacientes dializados con una solución libre de ácido acético. [ 63 ] La ingesta oral a largo plazo de AGCC activadores de FFAR2 también reduce la presión arterial en ratones [ 64 ] y humanos. [ 65 ] Además, los ratones knockout del gen FFAR2 desarrollaron fibrosis perivascular (que es un indicador de enfermedad de los vasos sanguíneos [ 66 ] ), presiones arteriales telediastólicas más altas y presiones de pulso más altas . [ 67 ] Los ratones que carecían tanto de FFAR2 como de FFAR3 tuvieron respuestas exageradas a la hipertensión; esto parece ocurrir a través de cambios en la barrera epitelial intestinal y activación del sistema inmunitario. [ 68 ] Finalmente, en el modelo de hipertensión por infusión de angiotensina II, los ratones presentaron niveles reducidos de FFAR2 en sus tejidos renales en comparación con los ratones control [ 62 ] y un estudio en humanos informó que los niveles de FFAR2 en los glóbulos blancos circulantes de individuos hipertensos fueron significativamente menores que en individuos con presión arterial normal. [ 69 ] Estos hallazgos sugieren que FFAR2 funciona para reducir la presión arterial, así como la enfermedad vascular inducida por hipertensión en ratones y humanos, y respaldan estudios adicionales para examinar estas relaciones. [ 62 ]

Cáncer

Estudios preliminares sugieren que FFAR2 puede estar involucrado en algunos tipos de cáncer. [ 70 ] 1) Un estudio encontró que los niveles de FFAR2 estaban elevados en cánceres de estómago y colorrectales humanos aunque otro estudio informó que los niveles de FFAR2 estaban marcadamente disminuidos en cáncer colorrectal humano. Estos resultados sugieren que FFAR2 puede promover el desarrollo y/o la progresión del cáncer de estómago humano pero su impacto en el cáncer colorrectal humano requiere más estudio. [ 19 ] 2) En un modelo de cáncer de colon asociado a la inflamación inducido por sulfato de dextrano sódico, los ratones con silenciamiento de FFAR2 desarrollaron tumores más grandes y en mayor cantidad que los ratones de control. [ 71 ] Este estudio sugiere que FFAR2 inhibe el desarrollo y/o la progresión del carcinoma de colon asociado a la inflamación en ratones; su papel en el cáncer colorrectal humano asociado a la inflamación (por ejemplo, cáncer colorrectal que se desarrolla en la colitis ulcerosa ) no se ha aclarado. [ 9 ] 3) En comparación con sus tejidos pulmonares normales, los tejidos de cáncer de pulmón de 42 pacientes tenían niveles más bajos de FFAR2 pero no de FFAR1, FFAR3 o FFAR4. [ 72 ] 4) El ácido butírico inhibió la proliferación y desencadenó la apoptosis en células de cáncer de pulmón humano A549 cultivadas ; [ 73 ] estudios adicionales en células de cáncer de pulmón humano A549 y H1299 encontraron que el ácido propiónico inhibió su migración estimulada, invasividad y crecimiento de colonias en ensayos de cultivo celular pero no lo hizo en células A549 o H1299 con eliminación del gen FFAR2 . [ 72 ] Estos resultados sugieren que FFAR2 puede inhibir el desarrollo y/o la progresión del cáncer de pulmón humano. [ 72 ] [ 73 ] (También se ha informado que los AGCC inhiben la proliferación y causan apoptosis en células de cáncer de mama humano MCF-7 cultivadas [ 74 ] y células de cáncer de vejiga humano NaB [ 75 ] , pero ninguno de los estudios determinó si sus acciones involucraban a FFAR2). Se necesitan más estudios para confirmar y ampliar estos hallazgos preliminares y extenderlos a otros tipos de cáncer. [ 9 ] [ 70 ]

Sistema nervioso

Las microglías son las células inmunitarias residentes del sistema nervioso central (es decir, cerebro y médula espinal). Son contribuyentes clave al desarrollo y mantenimiento de los tejidos neurales [ 76 ] y median las respuestas inflamatorias a, por ejemplo, la invasión bacteriana, así como las inflamaciones patológicas que subyacen a muchas enfermedades neurológicas. [ 77 ] [ 12 ] Los estudios han informado que, en comparación con los ratones de control, los ratones libres de gérmenes (que carecen de AGCC en sus tractos gastrointestinales) tienen niveles aumentados de microglías inmaduras en todo el cerebro; la suplementación con AGCC normalizó la madurez de las células microgliales. Además, los ratones knockout del gen Ffar2 también tenían niveles aumentados de microglías inmaduras en todo el cerebro. Estos estudios sugieren que FFAR2 es necesario para la maduración y, por lo tanto, la funcionalidad de las microglías en ratones. [ 9 ] [ 10 ] Dado que las células microgliales de ratón no expresan FFAR2, las células portadoras de FFAR2 responsables de la maduración y, por lo tanto, de la funcionalidad de las microglías del ratón no están claras. [ 9 ]

Estudios han sugerido que promover la producción de AGCC por la microbiota intestinal puede suprimir el desarrollo y/o la progresión de varias enfermedades neurológicas humanas, en particular la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer , la neuromielitis óptica y la esclerosis múltiple . Se cree que esta relación implica, al menos en parte, la supresión de la inflamación asociada con estas enfermedades inducida por los AGCC. [ 77 ] [ 78 ] Con algo menos de evidencia, otros estudios han sugerido que los AGCC pueden suprimir el desarrollo y/o la progresión del autismo humano , la esquizofrenia , la demencia vascular , los accidentes cerebrovasculares , los trastornos de ansiedad y depresión patológicos, [ 77 ] [ 12 ] los trastornos de la comunicación social y del comportamiento, [ 79 ] y la disfunción cognitiva postoperatoria . [ 80 ] Algunos de estos estudios mencionan la posibilidad de que la activación de FFAR2 inducida por los AGCC suprima estas enfermedades y trastornos, pero no aportan evidencia que lo respalde. Los estudios a menudo sugieren que los AGCC actúan mediante otros mecanismos para lograr sus efectos neurológicos. [ 81 ] Además, el papel de los AGCC en humanos con estas enfermedades puede no estar claro. Por ejemplo, dos revisiones exhaustivas encontraron que los estudios sobre el papel de los AGCC intestinales en pacientes con esclerosis múltiple no fueron concluyentes. [ 82 ] [ 83 ] Es necesario definir los roles precisos de los AGCC, FFAR2 y los otros factores causales propuestos en estas enfermedades y trastornos neurológicos. [ 77 ] [ 78 ]

infecciones

Bacteriano

Estudios han demostrado que las infecciones bacterianas del tracto urinario humano, la vagina (es decir, vaginosis bacteriana ), las encías (es decir, periodontitis ) y los abscesos en varios tejidos están asociados con altas concentraciones de AGCC, especialmente ácido acético, en los sitios de infección o, en infecciones del tracto urinario, en la orina. Estos AGCC pueden ser producidos y liberados por las bacterias y/o las células del huésped en las áreas infectadas. [ 13 ] Varios estudios han sugerido que los AGCC actúan a través de FFAR2 para suprimir estas infecciones. 1) En comparación con los ratones de control, los ratones knockout del gen Ffar2 tuvieron infecciones más graves en modelos de infecciones bacterianas por Citrobacter rodentium , Klebsiella pneumoniae , Clostridioides difficile , [ 13 ] y Streptococcus pneumoniae . [ 84 ] 2) La inyección de ácido acético en el peritoneo 1/2 hora antes o 6 horas después de la inyección de bacterias Staphylococcus aureus en el torrente sanguíneo de ratones redujo los signos de enfermedad grave, la cantidad de peso corporal perdido y la cantidad de bacterias recuperadas del hígado, el bazo y los riñones; estas reducciones no ocurrieron en ratones con silenciamiento del gen Fffar2 . [ 85 ] Y, 3) niveles más altos de ARN mensajero de FFAR2 en células sanguíneas circulantes se asociaron con tasas de supervivencia más altas en pacientes con sepsis , es decir, infecciones bacterianas diseminadas, en comparación con pacientes con niveles más bajos de ARN mensajero de FFAR2 en células sanguíneas. [ 86 ] Estos estudios sugieren que FFAR2 reduce la gravedad de las infecciones bacterianas citadas en humanos y ratones y recomiendan estudios adicionales sobre las funciones de FFAR2 en estas y otras infecciones bacterianas. [ 13 ]

Viral

Los ratones pretratados durante 4 semanas con dietas que aumentaron sus niveles de AGCC intestinales tuvieron niveles virales reducidos e inflamación pulmonar durante el curso de la infección por el virus sincitial respiratorio ; estas reducciones no ocurrieron en ratones con el gen Ffar2 desactivado o ratones pretratados con antibióticos para reducir sus niveles de AGCC intestinales. Por lo tanto, el FFAR2 activado por AGCC pareció reducir la gravedad de la infección de este virus en ratones. [ 13 ] Se encontraron resultados diferentes en un estudio que examinó la capacidad del virus de la influenza A para entrar y, por lo tanto, infectar células de cáncer de pulmón humano A549 y macrófagos de ratón 264RAW .7. La reducción de FFAR2 utilizando métodos de silenciamiento génico redujo la capacidad del virus para entrar en ambos tipos de células. El tratamiento de las células A549 con agonistas de FFAR2, ya sea 4-CMTB o el compuesto 58, también inhibió la entrada del virus en estas células. El análisis de esta inhibición reveló que el virus de la influenza A entró en estas células uniéndose a sus receptores de ácido siálico de la membrana superficial; Esta unión desencadenó la endocitosis , es decir, la internalización, de los receptores de ácido siálico de estas células junto con sus virus adheridos. Una porción del virus unido al receptor de ácido siálico también se une y activa FFAR 2; esta activación aumentó la endocitosis desencadenada por la unión del virus a los receptores de ácido siálico. [ 87 ] 4-CMTB y el compuesto 58 actuaron para bloquear la capacidad del virus unido al ácido siálico para potenciar la endocitosis. [ 87 ] [ 15 ]

Heterómero del receptor FFAR2-FFAR3

El dímero proteico FFAR2-FFAR3 , también denominado heterómero del receptor FFAR2-FFAR3 , consta de proteínas FFAR2 y FFAR3 individuales unidas. Este dímero se ha detectado en monocitos aislados de sangre humana y en macrófagos diferenciados a partir de estos monocitos (véase diferenciación de monocitos en macrófagos ). Al igual que otros dímeros proteicos, el dímero proteico FFAR2-FFAR3 presentaba actividades distintas a las de cada una de sus proteínas monoméricas FFAR. Sin embargo, los dímeros FFAR2-FFAR3 aún no se han asociado con funciones específicas, trastornos clínicos ni enfermedades clínicas. [ 88 ]

Ligandos

Agonistas
Antagonistas

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Castillo-Álvarez F, Marzo-Sola ME (2022). "Papel de la microbiota intestinal en el desarrollo de diversas enfermedades neurológicas" . Neurologia . 37 (6): 492– 498. doi : 10.1016/j.nrleng.2019.03.026 . PMID 35779869 . 
  • Ikeda T, Nishida A, Yamano M, Kimura I (noviembre de 2022). "Receptores de ácidos grasos de cadena corta y microbiota intestinal como objetivos terapéuticos en enfermedades metabólicas, inmunitarias y neurológicas" . Pharmacology & Therapeutics . 239 108273. doi : 10.1016/j.pharmthera.2022.108273 . PMID 36057320. S2CID 251992642 .  
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