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Articulo de referencia

Receptor de ácidos grasos libres 4

El receptor de ácidos grasos libres 4 (FFAR4), también denominado receptor acoplado a proteína G 120 (GPR120), es una proteína que en humanos está codificada (es decir, su forma...

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El receptor de ácidos grasos libres 4 (FFAR4), también denominado receptor acoplado a proteína G 120 (GPR120), es una proteína que en humanos está codificada (es decir, su formación está dirigida) por el gen FFAR4 . [ 5 ] Este gen se encuentra en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 10 en la posición 23.33 (posición notada como 10q23.33). Los receptores acoplados a proteína G (también denominados GPR o GPCR) residen en las membranas superficiales de sus células de origen , se unen a cualquiera de los ligandos específicos que reconocen y, por lo tanto, se activan para desencadenar ciertas respuestas en sus células de origen. [ 6 ] FFAR4 es un GPR similar a la rodopsina en la amplia familia de GPR [ 7 ] que en humanos están codificados por más de 800 genes diferentes. [ 8 ] También es miembro de una pequeña familia de GPR estructural y funcionalmente relacionados que incluyen al menos otros tres receptores de ácidos grasos libres (FFAR) , a saber, FFAR1 (también denominado GPR40), FFAR2 (también denominado GPR43) y FFAR3 (también denominado GPR41). Estos cuatro FFAR se unen y, por lo tanto, son activados por ciertos ácidos grasos . [ 9 ]

La proteína FFAR4 se expresa en una amplia gama de tipos celulares. Estudios realizados principalmente en células humanas y de roedores cultivadas y en animales (principalmente roedores) sugieren que FFAR4 actúa en estas células para regular muchas funciones corporales normales como preferencias alimentarias, consumo de alimentos, gustos alimentarios, peso corporal, niveles de azúcar en sangre (es decir, glucosa) , inflamación , aterosclerosis y remodelación ósea . Los estudios también sugieren que la estimulación o supresión de FFAR4 altera el desarrollo y la progresión de varios tipos de cáncer. [ 10 ] En consecuencia, los agentes que activan o inhiben FFAR4 pueden ser útiles para tratar el consumo excesivo de alimentos grasos, la obesidad, la diabetes tipo 2 , las reacciones inflamatorias patológicas, la aterosclerosis, la enfermedad cardiovascular inducida por aterosclerosis , la reparación de huesos dañados, [ 11 ] la osteoporosis . [ 12 ] [ 13 ] y algunos cánceres. [ 10 ] Estos hallazgos han convertido a FFAR4 en un objetivo biológico terapéutico potencialmente atractivo para el tratamiento de estos trastornos [ 11 ] y, por lo tanto, han llevado al desarrollo de fármacos dirigidos a regular las actividades de FFAR4. [ 14 ] [ 15 ]

Ciertos ácidos grasos , incluyendo en particular los ácidos grasos omega-3 , ácidos docosahexaenoico y eicosapentaenoico , [ 16 ] se han tomado en dietas y suplementos para prevenir o tratar las enfermedades y lesiones tisulares que estudios recientes sugieren que están asociadas con anomalías en las funciones de FFAR4. Ahora se sabe que estos ácidos grasos activan FFAR4. Si bien los ácidos grasos omega-3 dietéticos y suplementarios han tenido efectos terapéuticos escasos o marginales en estos trastornos (ver efectos en la salud de la suplementación con ácidos grasos omega-3 ), se han encontrado muchos fármacos que son más potentes y selectivos en la activación de FFAR4 que los ácidos grasos omega-3 [ 16 ] [ 14 ] y un fármaco es un potente inhibidor de FFAR4. [ 15 ] Esto planteó la posibilidad de que los fármacos puedan ser más efectivos en el tratamiento de estos trastornos [ 11 ] e impulsó estudios iniciales para probar su efectividad en trastornos a los que se dirigen los ácidos grasos omega-3. [ 17 ] Estos estudios, que en su mayoría son estudios preclínicos en células cultivadas o modelos animales de enfermedades con solo unos pocos estudios clínicos preliminares , se revisan aquí.

genes FFAR

Los genes para FFAR1, [ 18 ] FFAR2 y FFAR3 [ 19 ] se encuentran cerca uno del otro en el brazo corto (es decir, "p") del cromosoma 19 en la posición 13.12 (ubicación notada como 19p13.12); el gen FFAR4 se encuentra en el brazo "q" (es decir, largo) del cromosoma 10 en la posición 23.33 (ubicación notada como 10q23.33). [ 5 ] Los humanos expresan una isoforma larga de la proteína FFAR4 que consta de 377 aminoácidos y una isoforma corta de la proteína de empalme que consta de 361 aminoácidos. Sin embargo, los roedores, los primates no humanos y otros animales estudiados expresan solo la proteína corta. Las dos isoformas operan a través de diferentes vías de estimulación celular para provocar diferentes respuestas. [ 15 ] Además, los humanos expresan la proteína FFAR4 larga solo en su colon y en los tejidos del cáncer de colon. Las consecuencias de estas diferencias para los estudios aquí presentados no se han determinado. [ 10 ]

Activadores e inhibidores de los receptores de ácidos grasos libres

Los FFAR se activan mediante ciertos ácidos grasos de cadena lineal . [ 9 ] FFAR2 y FFAR3 se activan mediante ácidos grasos de cadena corta , es decir, cadenas de ácidos grasos que constan de 2 a 5 átomos de carbono, principalmente ácidos acético , butírico y propiónico . [ 20 ] FFAR1 y FFAR4 se activan mediante 1) ácidos grasos de cadena media, es decir, ácidos grasos que constan de 6 a 12 átomos de carbono, como los ácidos cáprico y láurico ; 2) ácidos grasos insaturados de cadena larga que constan de 13 a 21 átomos de carbono, como los ácidos mirístico y esteárico ; 3) ácidos grasos monoinsaturados , como los ácidos oleico y palmitoleico ; y 4) ácidos grasos poliinsaturados como los ácidos grasos omega-3 alfa-linolénico , eicosatrienoico , eicosapentaenoico y docosahexaenoico o ácidos grasos omega-6 como los ácidos linoleico , gamma-linolénico , dihomo-gamma-linolénico , araquidónico y docosatetraenoico . [ 21 ] El ácido docosahexaenoico y el ácido eicosapentaenoico se consideran comúnmente como los principales ácidos grasos dietéticos que activan FFAR4. [ 16 ] Dado que todos los ácidos grasos activadores de FFAR1 y FFAR4 tienen potencias similares en la activación de FFAR4 y FFAR1 y tienen medios independientes de FAR para influir en las células, puede ser difícil determinar si sus acciones involucran FFAR4, FFAR1, ambos FFAR o mecanismos independientes de FFAR. [ 14 ]

Los fármacos que estimulan (es decir, son agonistas de) FFAR4 incluyen: GW9508 (el primer agonista de FFAR descubierto y más estudiado es aproximadamente 60 veces más potente en la activación de FFAR1 que de FFAR4; a menudo se utiliza para implicar funciones de FFAR4 en células que de forma natural o después de la manipulación no expresan niveles de FFAR1 o expresan niveles muy bajos); [ 9 ] TUG-891 (casi 300 veces más potente en la activación de FFAR4 que de FFAR1 en células humanas, pero solo modestamente más potente en FFAR4 que en FFAR1 en células de ratón); [ 15 ] [ 12 ] TUG-1197 (activa FFAR4 pero no FFAR1); [ 22 ] metabolex 36 (aproximadamente 100 veces más potente en la activación de FFAR4 que de FFAR1); GSK137647A (aproximadamente 50 veces más potente en la activación de FFAR4 que de FFAR1); compuesto A ( Merck & Co. ) y compuesto B (CymaBay Therapeutics) (ambos activan potentemente FFAR4 con efectos insignificantes sobre FFAR1); [ 14 ] y GPR120 III (2000 veces más activo sobre FFAR4 que sobre FFAR1). [ 23 ] AH-7614 actúa como un modulador alostérico negativo para inhibir FFAR4; es >100 veces más potente en la inhibición de FFAR4 que sobre FFAR1 [ 15 ] [ 12 ] [ 24 ] y el único antagonista de FFAR4 disponible actualmente que inhibe FFAR4. [ 15 ] La mayoría de los estudios informados hasta la fecha han examinado los efectos de dos agonistas de FFAR4, GW9508 y TUG-891, que han estado disponibles durante mucho más tiempo que los otros fármacos enumerados.

Células y tejidos que expresan FFAR4

FFAR4 se expresa en una amplia variedad de tejidos y tipos celulares, pero sus niveles de expresión más altos se encuentran en ciertas células intestinales (es decir, células enteroendocrinas K e I ), [ 25 ] células de las papilas gustativas , células adiposas , células del epitelio respiratorio en el pulmón [ 15 ] (es decir, células club también llamadas células de Clara [ 25 ] ) y macrófagos . [ 5 ] Se expresa con menor intensidad en otros tipos celulares, incluyendo: varias células inmunitarias además de los macrófagos, [ 26 ] células en los tejidos del cerebro, corazón e hígado, [ 27 ] células del músculo esquelético , [ 15 ] células endoteliales de los vasos sanguíneos , [ 11 ] células enteroendocrinas L del tracto gastrointestinal , células delta en los islotes del páncreas , células involucradas en el desarrollo y remodelación ósea , algunas células en el núcleo arcuato y el núcleo accumbens del hipotálamo , [ 21 ] y en algunos tipos de células cancerosas. [ 10 ] Sin embargo, al comparar estudios en animales con estudios en humanos, las células y los tejidos que expresan FFAR4 pueden diferir, y muchos de estos estudios han medido el ARN mensajero (ARNm) de FFAR4, pero no el producto que se supone que debe producir este ARNm, la proteína FFRA4. La importancia de estas cuestiones requiere estudio. [ 11 ]

Funciones y actividades de FFAR4

Desarrollo del tejido adiposo y termogénesis

Las dos formas de células grasas , es decir, las células grasas blancas y marrones, se desarrollan a partir de células madre precursoras . Las células grasas marrones promueven la termogénesis , es decir, la generación de calor corporal. [ 28 ] Los estudios han informado que: 1) los niveles de FFAR4 aumentaron en los tejidos grasos de ratones expuestos al frío; [ 29 ] 2) TUG-891 y GW9508 estimularon a las células madre de ratón 3T3-L1 para que maduraran en células grasas; 3) los ratones que carecían de un gen ffar4 funcional (es decir, ratones knockout ffar4 ; ffar4 es el término para el equivalente en ratones del gen humano FFAR4 ) tenían menos células grasas marrones en sus tejidos adiposos subcutáneos (es decir, grasa) en respuesta a la exposición al frío, [ 28 ] eran intolerantes al frío y tenían bajas tasas de supervivencia en temperaturas frías; [ 30 ] 4) GW9508 estimuló aumentos en el tejido graso marrón de ratones normales; Sin embargo, en ratones knockout del gen ffar4 simuló cambios histológicos , es decir, microscópicos, en el tejido adiposo, lo que sugiere que la termogénesis estaba alterada; [ 28 ] [ 31 ] 5) TUG-891 estimuló a las células adiposas de ratón cultivadas a oxidar ácidos grasos (esta oxidación subyace al desarrollo del calor corporal en la forma no temblorosa de la termogénesis ); [ 28 ] [ 32 ] y 6) Aún no se ha informado que FFAR1 se exprese en el tejido adiposo de ratones o humanos. [ 28 ] Estos estudios sugieren que FFAR4 contribuye a la proliferación de células de grasa parda y a la termogénesis en ratones. Se necesitan estudios para determinar si FFAR4 tiene un papel similar en humanos. [ 28 ] [ 33 ]

Obesidad

Dos estudios en roedores sugirieron que FFAR4 funciona para limitar el aumento excesivo de peso: los ratones deficientes en FFAR4 desarrollaron obesidad [ 28 ] y los ratones tratados con el agonista de FFAR4, TUG-891, perdieron tejido graso. [ 28 ] [ 32 ] FFAR4 podría desempeñar un papel similar de supresión de la obesidad en humanos. Un estudio encontró que los niveles de ARNm y proteína de FFAR4 eran más bajos en los tejidos de grasa visceral (es decir, grasa alrededor de los órganos internos) de individuos obesos que de individuos delgados. [ 34 ] Sin embargo, otro estudio encontró que la expresión de ARNm de FFAR4 era más alta en los tejidos de grasa subcutánea y omental de individuos obesos que de individuos delgados. [ 28 ] De manera similar, un estudio informó que los europeos que portaban una variante de un solo nucleótido del gen FFAR4 que codificaba una proteína FFAR4 disfuncional (tiene el aminoácido arginina en lugar de histidina en la posición 270 y se anota como p.R270H) aumentaron el riesgo de volverse obesos. [ 35 ] Sin embargo, esta relación no se encontró en estudios posteriores sobre poblaciones danesas [ 36 ] y europeas. [ 37 ] Es posible que la pérdida de la expresión o actividad de FFAR4 pueda contribuir a la obesidad, pero por sí sola es insuficiente para promoverla. [ 17 ] Otros estudios han implicado a FFAR1 activado en efectos antiobesidad en células cultivadas, modelos animales y posiblemente humanos (véase FFAR1 y obesidad ). Por ejemplo, los ratones knockout del gen Ffar1 (es decir, ratones a los que se les administró la ausencia de genes Ffar1 ) se volvieron obesos cuando se les alimentó con una dieta baja en grasas [ 38 ] mientras que los ratones de control se volvieron obesos solo cuando se les alimentó con una dieta alta en grasas. [ 39 ]

diabetes tipo 2

Los siguientes estudios sugieren que FFAR4 regula los niveles de glucosa en sangre y que los agonistas de FFAR4 pueden ser útiles para tratar a personas con diabetes tipo 2. [ 40 ] 1) El agonista de FFAR4 GSK137647 y el ácido docosahexaenoico estimularon la liberación de insulina de islotes pancreáticos de ratones y ratas cultivados (sitios de producción y almacenamiento de insulina) [ 41 ] y mejoraron la hiperglucemia posalimentaria en ratones diabéticos. [ 21 ] [ 41 ] 2) El agonista de FFAR1 TUG-891 estimuló a las células adiposas de ratones cultivadas para captar glucosa [ 28 ] y redujo los niveles de glucosa en sangre en ayunas y posalimentación en ratas diabéticas; [ 21 ] también estimuló la secreción de insulina [ 14 ] y redujo los niveles de glucosa en sangre en ratones. [ 42 ] 3) El compuesto agonista de FFAR1 A (Merck & Co.) [ 43 ] y, con mayor eficacia, un agonista dual de FFAR1 y FFAR4, DFL23916, [ 44 ] mejoraron los niveles de insulina y glucosa en sangre en ratones sometidos a una prueba de tolerancia a la glucosa . 4) Los activadores de ácidos grasos de FFAR4 promovieron la liberación del péptido similar al glucagón-1 y del péptido inhibidor gástrico (ambos estimulan la secreción de insulina) y redujeron la secreción de grelina (que estimula el impulso de comer) en ratones. [ 25 ] 5) La regulación negativa (es decir, la reducción forzada en los niveles celulares) de FFAR4 afectó las acciones de la insulina al reducir los niveles del transportador de glucosa GLUT4 y del sustrato del receptor de insulina en las células adiposas de ratón 3T3-L1 . [ 28 ] 6) Los ratones deficientes en FFAR4 desarrollaron intolerancia a la glucosa (una forma potencial de prediabetes ) cuando se les alimentó con una dieta alta en grasas. [ 25 ] 7) Una dieta rica en ácidos grasos omega-3 mejoró la sensibilidad a la insulina y la captación de glucosa en los tejidos musculares y hepáticos en ratones normales, pero no en ratones deficientes en FFAR4. [ 28 ] [ 45 ] 8) Los niveles de FFAR4 en los islotes pancreáticos son más altos en individuos con mayor insulina y menor HbA1cniveles (los niveles de HbA1c aumentan con niveles más altos de glucosa en sangre promediados durante los 3 meses anteriores). [ 46 ] Y, 9) los individuos que portaban la variante del gen FFAR4 , p.R270H, (que codifica un FFAR4 hipoactivo) que consumían regularmente dietas bajas en grasas tenían una mayor incidencia de desarrollar diabetes tipo 2 ; esta asociación no se produjo en los portadores de p.R270H que consumían regularmente dietas altas en grasas. [ 37 ]

En un ensayo clínico de fase II (NCT02444910 https://www.clinicaltrials.gov ), nueve adultos con diabetes tipo 2 resistente a la insulina no tratada previamente fueron tratados oralmente con dosis crecientes de KDT501 (un derivado de isohumulona que es un activador relativamente débil de FFAR4 y agonista parcial de PPARγ ) durante hasta 29 días. Después del tratamiento, los participantes tuvieron niveles significativamente más bajos de triglicéridos y TNF-α en plasma sanguíneo y niveles más altos de adiponectina , un regulador de los niveles de glucosa en sangre. [ 14 ] Sin embargo, no hubo cambios significativos en los resultados de la prueba de tolerancia oral a la glucosa de estos individuos ni en las mediciones de sensibilidad a la insulina. [ 47 ] Se necesitan más estudios que incluyan el uso de agonistas de FFAR4 más potentes y de acción selectiva para determinar su eficacia en la regulación de los niveles de glucosa en sangre y el tratamiento de la diabetes tipo 2. [ 46 ] Dos estudios separados han informado que los agonistas selectivos de FFAR1 MK-8666 y TAK-875 mejoraron significativamente los niveles de glucosa en sangre en pacientes con diabetes tipo 2, pero también parecieron causar daño hepático inaceptable (véase FFAR1 y diabetes tipo 2 ). Estos estudios se han considerado prueba de que FFAR1 contribuye a regular los niveles de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 y, por lo tanto, es un objetivo para tratar a estos pacientes con agonistas de FFAR1 que no tienen efectos adversos significativos como hepatotoxicidad . [ 48 ] [ 49 ] Estudios preclínicos recientes están examinando otros agonistas de FFAR1 para determinar su toxicidad hepática y otras toxicidades. [ 15 ]

Gusto

Las papilas gustativas humanas y de roedores [ 33 ] y otras áreas de sus lenguas contienen células que expresan receptores del gusto que detectan los cinco elementos de la percepción del gusto , a saber, salado , ácido , amargo , dulce y umami . Un sitio bien estudiado que tiene estas células portadoras de receptores son las papilas gustativas de ratones y humanos de sus lenguas circunvaladas . [ 50 ] [ 51 ] TUG-891 estimuló a las células de papilas gustativas de ratones y humanos cultivadas para movilizar varias vías de activación celular . Además: 1) la aplicación de TUG-891 a las lenguas de ratones causó alteraciones en sus niveles sanguíneos de colecistoquinina (una de sus funciones es mediar la saciedad ) y adipocinas (es decir, proteínas de señalización secretadas por los tejidos grasos [ 51 ] ); [ 14 ] [ 52 ] 2) Los ácidos grasos dietéticos que activan FFAR4 alteraron el gusto y las preferencias por las grasas en ratas; [ 37 ] 3) Los ratones deficientes en FFAR4 tenían menos probabilidades de consumir comidas grasas; [ 21 ] 4) La inyección del agonista de FFAR4 GPR120 III [ 23 ] en las áreas cerebrales del núcleo arcuato y el núcleo accumbens de ratones redujo su ingesta de alimentos y suprimió los efectos gratificantes de los alimentos ricos en grasas y azúcares; [ 33 ] y 5) TUG-891 mejoró la orosensación grasa de los humanos (es decir, la falsa sensación de gusto obtenida por estimulación de la lengua) cuando se agregó a grasas dietéticas activadoras de FFAR4 pero no cuando se agregó a aceite mineral sin grasa. Este último hallazgo sugiere que en los humanos los agonistas de FFAR4 mejoran la sensación de las grasas pero por sí mismos no la evocan directamente. [ 53 ] Sin embargo, un estudio encontró que los ratones con genes Ffra4 no funcionales conservaron sus preferencias por soluciones oleosas y ácidos grasos de cadena larga. [ 54 ] Los estudios de seguimiento son esenciales para confirmar las funciones de FFAR4 en las percepciones y preferencias del gusto. [ 37 ]

Inflamación

FFAR4 es expresado por una variedad de tipos de células involucradas en la inflamación, como macrófagos , células dendríticas , eosinófilos , [ 26 ] neutrófilos y células T. [ 16 ] Los activadores de FFAR4 inhibieron: la secreción de una citocina proinflamatoria , interleucina 4 , por parte de los eosinófilos humanos ; [ 55 ] la secreción de las citocinas proinflamatorias factor de necrosis tumoral-α (es decir, TNF-α) e interleucina-6 por parte de los macrófagos peritoneales y RAW 264.7 de ratón ; la secreción de las citocinas proinflamatorias proteína quimioatrayente de monocitos 1 , TNF-α, interleucina 6, subunidad alfa de interleucina-12 y subunidad beta de interleucina-12 por parte de las células dendríticas derivadas de médula ósea de ratón ; [ 45 ] [ 56 ] y las células T citotóxicas y auxiliares de ratón de liberar las citocinas proinflamatorias interferón gamma, interleucina 17 , interleucina-2 y TNF-α. [ 16 ] Estos hallazgos sugieren que FFAR4 actúa para suprimir la inflamación, una visión respaldada por los siguientes estudios. Los ratones deficientes en FFAR4 tienen niveles aumentados de inflamación en sus tejidos grasos. [ 28 ] Además, los fármacos agonistas de FFAR4 y/o los ácidos grasos omega-3 redujeron: 1) la inflamación crónica que se desarrolla en los tejidos grasos y hepáticos de los ratones db/db ; [ 57 ] 2) la cistitis intersticial inducida por ciclofosfamida (es decir, inflamación de la vejiga urinaria) en ratas; 3) la inflamación hepática que sigue al bloqueo transitorio de su suministro de sangre en ratones; 4) la inflamación inducida por privación crónica del sueño de los tejidos grasos viscerales en ratones; 5) inflamación inducida por la dieta en los islotes del páncreas en ratones (esta reducción no se produjo en ratones que carecían de un gen FFAR4 funcional ); 6) dermatitis de contacto inducida por 2,4-dinitroclorobenceno en ratones [ 14 ] (esta reducción no se produjo en ratones deficientes en el gen FFAR4 [ ​​26 ] );7) colitis inducida por sulfato sódico de dextrano en ratones; [ 58 ] y 8) inflamación cerebral debido a la reducción del flujo sanguíneo al cerebro de ratones causada por infarto cerebral inducido experimentalmente . [ 14 ]

El ensayo clínico de fase II a corto plazo (es decir, menos de 29 días) (NCT02444910 https://www.clinicaltrials.gov ) encontró que nueve adultos diabéticos tratados con el agonista FFAR4 KDT501 desarrollaron niveles plasmáticos más altos de adiponectina. Las biopsias de tejido adiposo subcutáneo de estos individuos, obtenidas hasta 3 días después de finalizar el tratamiento con KDT501, liberaron mayores cantidades de adiponectina que las biopsias obtenidas antes del tratamiento con KDT501. [ 59 ] La adiponectina tiene varias acciones antiinflamatorias. [ 60 ]

Aterosclerosis y enfermedad cardiovascular

La aterosclerosis arterial se inicia por el daño a las células endoteliales de estos vasos sanguíneos , es decir, sus capas únicas de células que dan a la sangre. Este daño abre un paso para que las lipoproteínas de baja densidad circulantes entren en el vaso y se muevan a su capa más interna, la túnica íntima , donde se metabolizan a lipoproteínas de baja densidad oxidadas (es decir, oxLDL) . Los monocitos circulantes se adhieren al endotelio dañado, se mueven a la túnica íntima, ingieren las oxLDL y se diferencian en macrófagos M1 , es decir, macrófagos que promueven la inflamación. Estas células M1 continúan ingiriendo oxLDL y eventualmente pueden convertirse en células espumosas cargadas de colesterol que promueven el desarrollo de placas ateromatosas , es decir, acumulaciones endurecidas de macrófagos, lípidos, calcio y tejido conectivo fibroso . Con el tiempo, las placas pueden crecer hasta tamaños que estrechan u ocluyen las arterias en las que se encuentran para causar enfermedad arterial periférica , hipertensión , enfermedades de las arterias coronarias y daño cardíaco. [ 11 ] Los siguientes estudios sugieren que la supresión de la inflamación vascular por agonistas de FFAR4 reduce el desarrollo de aterosclerosis y sus trastornos asociados. [ 17 ] 1) El fármaco activador de FFAR1/FFAR4, GW9508, estimuló a las células espumosas de macrófagos humanos THP-1 cultivadas y a los macrófagos de ratón RAW264.7 para secretar su colesterol y reducir sus niveles de ésteres de colesterol . [ 61 ] 2) En cultivos celulares, GW9508 y TUG-891 inhibieron la adhesión de monocitos THP-1 a células endoteliales aórticas humanas. [ 11 ] 3) La administración a largo plazo de GW9508 [ 62 ] o TUG-891 [ 63 ] a ratones APOE−/− (estos ratones desarrollan aterosclerosis debido a la falta del gen de la apolipoproteína E ) convirtió los macrófagos M1 en macrófagos M2 supresores de la inflamación y resultó en una menor inflamación vascular y placas ateroscleróticas más pequeñas (las acciones de TUG-891 fueron revertidas por el antagonista de FFAR4, AH-7614 [ 63 ] ). 4) Después de la constricción de sus aortas(utilizando un procedimiento experimental denominado constricción aórtica transversal que obliga al corazón a latir contra presiones sanguíneas excesivamente altas), los corazones de ratones machos deficientes en FFAR4, pero no los de ratones hembras, tenían paredes ventriculares patológicamente engrosadas que se contraían disfuncionalmente en comparación con los ratones con niveles normales de FFAR4. 5) Los niveles de FFAR4 en el tejido cardíaco eran más bajos en humanos con insuficiencia cardíaca congestiva . [ 11 ] Y, 6) en comparación con las mujeres, los hombres portadores del gen FFAR4 p.R270H defectuoso tenían varias anomalías cardíacas, incluyendo masas del ventrículo izquierdo más grandes , diámetros del ventrículo izquierdo más grandes medidos al final de la diástole , aumento del tamaño máximo de la aurícula cardíaca izquierda y una tendencia hacia fracciones de eyección cardíaca mínimas algo más bajas . [ 64 ] Muchos, pero no todos, los ensayos clínicos han encontrado que los regímenes dietéticos enriquecidos con ácidos eicosapentaenoico y docosahexaenoico reducen el riesgo de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva y muerte súbita debido a enfermedad cardíaca. [ 65 ] Se necesitan más estudios para determinar si los efectos terapéuticos de los ácidos grasos omega-3 en ratones y humanos implican la activación de FFAR4 y si los fármacos FFAR4 potentes y de acción selectiva son más eficaces que los ácidos grasos omega-3 para prevenir y/o tratar estos y otros trastornos asociados a la aterosclerosis citados. [ 65 ]

Cáncer

FFAR4 se ha detectado en varios tipos de células cancerosas humanas cultivadas y se ha descubierto que promueve o inhibe su proliferación, [ 9 ] migración , supervivencia y/o resistencia a los fármacos anticancerígenos. [ 11 ] La dirección de sus efectos dependía del tipo de célula cancerosa y de la respuesta examinada. [ 10 ] Los estudios han informado que: 1) GW9508 (que activa FFAR1 pero en concentraciones más altas también activa FFAR4) estimuló la migración de células de cáncer de colon humanas SW480 y HCT116 (ya que ninguna de las líneas celulares expresaba FFRA1, GW9508 parecía estimular esta migración activando FFAR4); [ 10 ] [ 66 ] 2) GW9508 inhibió la migración y proliferación de células de melanoma humano A375 y G361 , pero fue menos eficaz en células A375 con silenciamiento de FFAR4 (es decir, células que se han visto obligadas a expresar bajos niveles de FFAR4; este resultado sugiere que GW5098 actuó a través de FFAR4 y FFAR1 en estos dos tipos de células de melanoma); 3) GW9508 estimuló la migración e invasividad de células de osteosarcoma óseo humano MG-63, pero esta estimulación no se produjo en células con silenciamiento del gen FFAR4 y, por lo tanto, pareció implicar la activación de FFAR4; 4) el agonista de FFAR4 TUG-891 redujo la capacidad de los ácidos docosahexaenoico y eicosapentaenoico para estimular la proliferación de células de cáncer de próstata humano DU145 y PC-3 (este resultado sugiere que FFAR1 activado inhibió la proliferación de estas células); [ 10 ] y 5) los efectos de la inactivación de los genes FFAR4 y FFAR1 y el tratamiento con TUG-891 en células de cáncer de páncreas humano PANC-1 sugirieron que FFAR4 estimulaba y FFAR1 inhibía la motilidad, la invasividad y la formación de colonias de estas células en ensayos de cultivo celular. [ 10 ] [ 67 ] El FFAR1 activado también estimula o inhibe los comportamientos malignos de varios cánceres, incluidos algunos de los que se discuten aquí (ver FFAR1 y cáncer ). Finalmente, un estudio informó que los individuos portadores de un polimorfismo de un solo nucleótido , es decir, SNP, alelo variante del gen FFAR4 (variante descrita como 9469C>A en la que la adenina reemplaza a la citosinaen la posición 9469 de la secuencia de ácido nucleico del gen ) tenían mayores antecedentes familiares y riesgos personales de desarrollar cáncer de pulmón. [ 10 ] [ 68 ] Se necesitan más estudios en modelos animales, clínicos y genéticos para definir las funciones de FFAR4 y FFAR1 en estos y otros cánceres. [ 10 ]

Cáncer de mama

Los estudios sobre cáncer de mama en FFAR4 han sido más extensos que los de otros cánceres. Los estudios de cultivo celular mostraron que la reducción de los niveles de FFAR4 en células de cáncer de mama humanas MCF-7 , MDA-MB-231 y SKBR3 cultivadas ralentizó su proliferación y aumentó su muerte por apoptosis y que GW9508 y TUG-891 inhibieron la proliferación y migración de las células MCF-7 y MDA-MB-231. [ 9 ] [ 10 ] [ 69 ] Los estudios en animales encontraron que las células MBA-MB-231 con reducción del gen Ffar4 trasplantadas en ratones formaron tumores más grandes y de crecimiento más rápido que los formados por trasplantes de células MBA-MB-231 normales; [ 9 ] y que los ratones tratados con GW9508 trasplantados con células MBA-MB-231 con reducción del gen FFAR4 tuvieron más metástasis pulmonares que los ratones trasplantados con células MBA-MB-231 normales. Estos hallazgos sugieren que FFAR4 y FFAR1 contribuyen a inhibir el crecimiento del tumor mamario, pero FFAR1, no FFAR4, inhibe la metástasis de estas células. [ 9 ] [ 70 ] Los estudios de observación clínica informaron que: 1) FFAR4 se expresó en los cánceres de mama de las pacientes, pero no en el epitelio normal que recubre los conductos y lóbulos de sus mamas ; 2) las proporciones de cinco ácidos grasos que activan FFRA4 y FFAR1 (es decir, ácidos esteárico, dihomo-gamma-linolénico, docosatetraenoico, docosapentaenoico y docosahexaenoico) fueron más altas en los tejidos mamarios cancerosos de las pacientes que en los tejidos mamarios normales adyacentes; 3) las pacientes con cáncer de mama ER(+) , (es decir, cánceres de mama que contienen células que expresan receptores de estrógeno ) tenían niveles más altos de FFAR4 en el tejido canceroso que las pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógeno negativos, es decir, ER(-); 4) Entre todas las pacientes con cáncer de mama ER(+) tratadas con tamoxifeno (un modulador selectivo del receptor de estrógeno comúnmente utilizado para tratar el cáncer de mama), aquellas con altos niveles de FFAR4 en las células cancerosas tuvieron una tasa de supervivencia libre de recurrencia a 10 años significativamente menor (porcentaje de individuos libres de enfermedad 10 años después del diagnóstico) y una tasa de supervivencia específica para el cáncer de mama a 10 años menor (porcentaje de individuos vivos 10 años después del diagnóstico) que aquellas con niveles más bajos de expresión de FFAR4 o pacientes con cáncer de mama ER(-); 5)Los individuos con niveles más altos de FFAR4 en el tejido canceroso que tenían un subtipo de cáncer de mama luminal A, luminal B HER2(–) o luminal B HER2(2+) (ver subtipos de cáncer de mama ) tenían peores pronósticos que los individuos con niveles bajos de FFAR4 en estos subtipos de cáncer respectivos (los individuos con subtipos de cáncer de mama no luminal HER2(+) o triple negativo no mostraron esta relación). [ 9 ] [ 71 ] Estos hallazgos clínicos permiten que uno o más de los cinco ácidos grasos activadores de FFAR4/FFAR1 en los tejidos de cáncer de mama contribuyen al desarrollo y/o progresión de este cáncer; que los altos niveles de FFAR4 en los cánceres de mama ER(+) confieren resistencia a la terapia con tamoxifeno y, por lo tanto, reducen la supervivencia; y que los altos niveles de FFAR4 están asociados con una menor supervivencia en ciertos subtipos de cáncer de mama. Se necesitan estudios para determinar si un nivel elevado de FFAR4 puede ser un marcador clínicamente útil para predecir la gravedad y el pronóstico del cáncer de mama, una contraindicación para el uso de tamoxifeno en el tratamiento del cáncer de mama y un objetivo para el tratamiento del cáncer de mama ER(+) con, por ejemplo, un inhibidor de FFAR4. [ 9 ] [ 71 ]

Remodelación ósea

Los osteoclastos absorben tejido óseo en un proceso fisiológico necesario para mantener, reparar y remodelar los huesos. Los osteoclastos se desarrollan mediante un proceso de diferenciación celular denominado osteoclastogénesis a partir de células en el sistema fagocítico mononuclear . En un modelo de cultivo de médula ósea de ratón de reabsorción ósea, GW9508 inhibió la actividad de los osteoclastos al reducir la diferenciación de células a osteoclastos, así como la supervivencia y función de los osteoclastos. Dado que la expresión de FFAR4 fue 100 veces mayor que la de FFAR1 en los osteoclastos y la reducción de FFAR4 en los osteoclastos bloqueó los efectos de GW9508, [ 14 ] los estudios sugieren que las funciones activadas de FFAR4 bloquean la reabsorción ósea mediada por osteoclastos . [ 14 ] [ 72 ] En apoyo de esta visión, los ratones con reducción del gen Ffar4 desarrollaron osteoartritis más rápidamente que los ratones de control en un modelo de osteoartritis de rodilla; El ácido docosahexaenoico inhibió la expresión de factores inflamatorios en condrocitos humanos cultivados ; y los niveles de proteína FFAR4 en el tejido osteoartrítico y/o tejido adiposo cercano de personas con osteoartritis fueron más altos que aquellos con enfermedad ósea no osteoartrítica. [ 16 ] [ 73 ] Estos estudios sugieren que FFAR4 inhibe la resorción ósea y puede resultar útil para tratar la resorción ósea excesiva, es decir, la osteoporosis. [ 12 ] [ 13 ] [ 21 ]

Ligandos

Agonistas
Antagonistas
  • AH-7614 (descrito como antagonista o modulador alostérico negativo)

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Véase también

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