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Articulo de referencia

Receptor de ácidos grasos libres 3

La proteína receptora de ácidos grasos libres 3 ( FFAR3 , también denominada GPR41 ) es un receptor acoplado a proteína G (es decir, GPR o GPCR) que en humanos está codificado p...

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La proteína receptora de ácidos grasos libres 3 ( FFAR3 , también denominada GPR41 ) es un receptor acoplado a proteína G (es decir, GPR o GPCR) que en humanos está codificado por el gen FFAR3 (es decir, gen GPR41 ). [ 5 ] Los GPR residen en las superficies celulares, se unen a moléculas de señalización específicas y, por lo tanto, se activan para desencadenar ciertas respuestas funcionales en sus células de origen. FFAR3 es un miembro del grupo de receptores de ácidos grasos libres de GPR que incluye FFAR1 (es decir, GPR40), FFAR2 (es decir, GPR43) y FFAR4 (es decir, GPR120). [ 6 ] Todos estos FFAR son activados por ácidos grasos . FFAR3 y FFAR2 se activan mediante ciertos ácidos grasos de cadena corta (AGCC), es decir, ácidos grasos que constan de 2 a 6 átomos de carbono [ 7 ], mientras que FFFAR1 y FFAR4 se activan mediante ciertos ácidos grasos que tienen de 6 a más de 21 átomos de carbono. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] El receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 también se activa mediante un AGCC que activa FFAR3, es decir, el ácido butírico . [ 11 ]

Gene

El gen humano FFAR3 está ubicado junto al gen FFAR2 en el locus 13.12 en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 19 (ubicación abreviada como 19q13.12).

Distribución de los tejidos

Estudios han informado que los humanos expresan FFAR3 en sus: (a) células L enteroendocrinas y células K de los intestinos ; [ 10 ] (b) endotelio de los vasos sanguíneos en la corteza frontal del cerebro, [ 12 ] células β pancreáticas, [ 13 ] y tejido adiposo , es decir, grasa, tejido (pero no en el tejido adiposo del ratón); [ 14 ] (c) el endotelio vascular del miometrio , el epitelio del amnios , corion y placenta , y ciertas células inmunes en estos tejidos de mujeres embarazadas; [ 15 ] (d) el hipocampo del cerebro; [ 16 ] (e) ganglios simpáticos , es decir, ganglios autonómicos del sistema nervioso simpático ; [ 17 ] [ 18 ] (f) ciertos tipos de células inmunes, es decir, monocitos sanguíneos (pero no monocitos de ratón), basófilos , [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] células dendríticas derivadas de monocitos humanos aislados de sangre total y los tejidos que contienen estas células sanguíneas, es decir, la médula ósea , el bazo , los ganglios linfáticos y el timo ; [ 22 ] y (g) macrófagos alveolares y macrófagos en otros tejidos; [ 19 ] y (h) ciertas líneas celulares inmortalizadas , es decir, cáncer de mama MCF-7, [ 23 ] cáncer colorrectal HCT116, [ 24 ] riñón embrionario HEK293, [ 25 ] [ 21 ] promonocitos leucémicos U937 , monocitos leucémicos THP-1 , eosinófilos leucémicos EoL-1 , linfocitos T leucémicos Jurcat , linfoblastos T leucémicos MOLT-4 y leucemia mieloide aguda HL60células (pero solo cuando las células HL60 son pretratadas con forbol 12-miristato 13-acetato para promover su diferenciación celular ). [ 21 ] Como se señaló, la expresión de FFAR3 en las células y tejidos de los animales no siempre es la misma que en los humanos.

Estructura

El receptor de ácidos grasos libres 3 (FFAR3) pertenece a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), caracterizado por sus siete hélices alfa transmembrana . FFAR3 comparte una similitud de secuencia significativa con FFAR2 , pero presenta características estructurales distintas que influyen en su especificidad de ligando y señalización. El bolsillo de unión ortostérico del receptor está formado por las hélices transmembrana 3, 4 y 5, con residuos conservados clave como Arg-185 (5,39), Arg-255 (7,35), His-140 (4,56) e His-242 (6,55) que contribuyen a la unión y el reconocimiento de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como el acetato , el propionato y el butirato . Cabe destacar que la cavidad de unión de FFAR3 es más hidrofílica que la de su homólogo cercano FFAR2, lo que afecta a sus interacciones con el ligando. El segundo bucle extracelular es importante para modular la selectividad del ligando y la activación del receptor. Además, se predice que la presencia de una His-45 (2,40) coordina los moduladores alostéricos. [ 26 ] [ 27 ]

Las proteínas humanas FFAR3 y FFAR2 constan de 346 y 330 aminoácidos, respectivamente, [ 17 ] y comparten aproximadamente un 40% de homología en su secuencia de aminoácidos . [ 28 ] Se ha descubierto que los dos FFAR forman un complejo heterómero (es decir, FFAR3 y FFAR2 se unen entre sí y se activan conjuntamente por un SC-FA). Cuando se estimulan con un SC-FA, las células que expresan tanto FFAR3 como FFAR2 pueden formar este heterodímero y, por lo tanto, activar vías de señalización celular y generar respuestas que difieren de las de las células que expresan solo uno de estos FFAR. [ 25 ] La formación de heterodímeros GPR43-GPR41 no se ha evaluado en la mayoría de los estudios y podría explicar los resultados contradictorios sobre las funciones de FFAR3 y FFAR2 en la función celular. [ 10 ] [ 29 ] [ 30 ] Además, los SC-FA pueden alterar la función de las células independientemente de FFAR3 y FFAR2 al alterar la actividad de las histonas deacetilasas celulares que regulan la transcripción de varios genes o al alterar las vías metabólicas que alteran las funciones celulares. [ 31 ] [ 19 ] Dadas estas formas alternativas en que los SC-FA pueden activar las células, así como la capacidad de los SC-FA para activar FFAR2 o, en el caso del ácido butírico, el receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico, los estudios que se informan aquí se centran en aquellos que muestran que la(s) acción(es) examinada(s) de un SC-FA está(n) ausente(s) o reducida(s) en células, tejidos o animales que no tienen actividad de FFAR3 o tienen actividad reducida debido respectivamente a la eliminación (es decir, remoción o inactivación) o al silenciamiento (es decir, reducción) del gen de la proteína FFAR3, es decir, el gen Ffar3 en animales o el gen FFAR3 en humanos.

Función

Saciedad

Las células L son células enteroendocrinas, es decir, células especializadas que secretan hormonas directamente a la circulación. Las células L residen en el epitelio del tracto gastrointestinal , particularmente en el íleon terminal y el colon . Son estimuladas para secretar PYY (también llamado péptido YY) y GLP-1 (también llamado péptido similar al glucagón-1) por los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que se acumulan en los intestinos después de la alimentación. Las células L expresan FFAR3 y/o FFAR2. [ 32 ] Los ratones con deleción de los genes Ffar3 y Ffar2 muestran una reducción en la secreción de GLP-1 y PYY. [ 33 ]

La leptina es una hormona peptídica liberada por el tejido adiposo que desencadena la saciedad y, por lo tanto, tiende a reducir o detener la ingesta de alimentos y el desarrollo de la obesidad. También desempeña un papel en la función reproductiva femenina, la lipólisis (p. ej., la descomposición de los triglicéridos en sus componentes ácidos grasos libres y glicerol ), el crecimiento de los fetos, la inflamación y la angiogénesis (es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos sanguíneos preexistentes). [ 34 ] Si bien algunos estudios han sugerido que la activación de FFAR3 inducida por SC-FA conduce a la secreción de leptina del tejido adiposo blanco de animales intactos y del tejido graso aislado de tejidos humanos, otros estudios han sugerido que FFAR2, en lugar de FFAR3, es responsable de la liberación de leptina inducida por SC-FA del tejido graso. Una revisión sistemática de los estudios publicados sobre este tema concluyó que la activación de FFAR3 inducida por SC-FA es probablemente responsable de la liberación de leptina inducida por SC-FA del tejido graso cultivado tomado de animales. Sin embargo, los datos fueron insuficientes para respaldar la función de FFAR3 en la liberación de leptina a partir de tejidos adiposos humanos cultivados o del tejido adiposo de animales intactos. El papel de la estimulación de la liberación de leptina por FFAR3 en la supresión del apetito y la obesidad requiere más estudio. [ 35 ]

Almacenamiento de ácidos grasos en el hígado

En un modelo de obesidad inducida por una dieta rica en grasas que simula la enfermedad del hígado graso (es decir, acumulación excesiva de grasa en el hígado), los ratones alimentados con una dieta que incrementó los niveles intestinales de AG-CG mostraron reducciones en la síntesis de lípidos hepáticos , los niveles de triglicéridos y el peso corporal. Estas reducciones no se observaron en ratones con el gen Ffar3 inactivado, pero sí en ratones con el gen Ffar2 inactivado. Estos resultados indican que la activación de FFAR3 inducida por los AG-CG suprime la acumulación de ácidos grasos en el hígado, proceso que subyace al desarrollo de la enfermedad del hígado graso en este modelo de ratón. [ 36 ]

Otros estudios han encontrado que los ratones con el gen Ffar3 inactivado mostraron menor aumento de peso que los ratones de tipo silvestre en condiciones de laboratorio estándar, pero esta diferencia se perdió en ratones criados en condiciones libres de gérmenes (es decir, lo que hace que los ratones tengan niveles más bajos de SC-FA intestinales y tisulares). [ 28 ] Estos hallazgos indicaron que la activación de FFAR3, pero no de FFAR2, por SC-FA protege contra el desarrollo de enfermedad del hígado graso en ratones. [ 28 ] [ 37 ]

secreción de insulina

Las personas con diabetes tipo 2 , que representa el 90 % de todos los casos de diabetes, presentan una disminución en la proliferación, maduración y actividad de las células beta secretoras de insulina de los islotes pancreáticos , así como una disminución en la eficacia de la insulina. Estas disminuciones dan lugar a una menor secreción de insulina, hiperglucemia y muchas otras afecciones asociadas a este trastorno.

Estudios anteriores han informado que la activación de FFAR3 redujo la insulina secretada por (1) células beta humanas y de ratón in vivo , (2) islotes pancreáticos humanos y murinos cultivados que contienen células beta , y (3) líneas celulares beta cultivadas. [ 17 ] [ 38 ] Estos estudios mostraron que la inhibición de la secreción de insulina inducida por ácido acético por islotes pancreáticos de ratón no ocurrió en islotes que tenían ambos genes Ffar3 y Ffar2 inactivados, pero no tuvo efecto sobre la secreción de insulina en islotes que tenían solo uno de los dos genes inactivado. [ 38 ]

Presión arterial

Un estudio inicial demostró que la inyección intravenosa de ácido propiónico en ratones inducía una respuesta hipotensora breve (<5 min), definida por descensos en su presión arterial media . Esta respuesta se redujo en ratones a los que se les había inactivado uno de sus dos genes Ffar3 y estuvo ausente en ratones a los que se les habían inactivado ambos genes Ffar3 . [ 39 ] [ 40 ]

Un estudio posterior informó que los ratones con el gen Ffar3 inactivado desarrollaron presiones de pulso anormalmente altas (es decir, presiones sistólicas menos diastólicas), así como mayores cantidades de colágeno cardíaco y tejido conectivo de elastina y mayor rigidez cardíaca, como lo demuestra una tasa reducida de relajación del músculo cardíaco medida por los niveles de tau del análisis del bucle presión-volumen . [ 41 ]

Frecuencia cardíaca y gasto energético

Los estudios han demostrado que, en comparación con los ratones de tipo salvaje , los ratones con el gen Ffar3 inactivado presentan: a) ganglios del sistema nervioso simpático de tamaño significativamente menor, según las mediciones del ganglio más grande de este sistema, el ganglio cervical superior ; b) frecuencias cardíacas significativamente más lentas ; y c) niveles significativamente más bajos de norepinefrina en su plasma sanguíneo. (La norepinefrina es un neurotransmisor liberado por las neuronas del sistema nervioso simpático que , entre otras acciones, aumenta la frecuencia cardíaca y el gasto energético total del cuerpo ). Además, el tratamiento de ratones de tipo salvaje con ácido propiónico aumentó su frecuencia cardíaca, pero no la de los ratones con el gen Ffar3 inactivado. [ 42 ] [ 18 ] Finalmente, la descendencia de los ratones con el gen Ffar3 inactivado presentó frecuencias cardíacas más lentas (así como temperaturas corporales más bajas) que la descendencia de los ratones de tipo salvaje. [ 10 ] Estos hallazgos indican que FFAR3 regula la frecuencia cardíaca y el gasto energético en ratones. Se necesitan estudios para determinar si lo hace en humanos. [ 42 ] [ 18 ]

Ácidos grasos bacterianos de cadena corta

Ciertas bacterias en el tracto gastrointestinal fermentan la fibra fecal en ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y los excretan como productos de desecho. Los AGCC excretados entran en las paredes gastrointestinales, se difunden en el sistema venoso portal y, finalmente, fluyen a la circulación sistémica . Durante este paso, pueden activar el FFAR3 en las células de la pared intestinal, así como en todo el cuerpo. [ 42 ] Esta activación puede: suprimir el apetito y, por lo tanto, reducir la sobrealimentación y el desarrollo de obesidad; [ 34 ] [ 43 ] inhibir la acumulación de ácidos grasos en el hígado y, por lo tanto, el desarrollo de enfermedades del hígado graso ; [ 36 ] disminuir la presión arterial y, por lo tanto, el desarrollo de hipertensión y enfermedades cardíacas relacionadas con la hipertensión; [ 39 ] modular la secreción de insulina y, por lo tanto, el desarrollo y/o los síntomas de la diabetes tipo 2 ; [ 38 ] reducir la frecuencia cardíaca y los niveles de norepinefrina en plasma sanguíneo y, por lo tanto, disminuir el gasto energético total del cuerpo ; [ 42 ] y suprimir o retrasar el desarrollo del asma alérgica. [ 44 ]

Los tipos específicos de bacterias en los intestinos pueden modificarse para aumentar el número de las que producen AGCC mediante el uso de alimentos que estimulan el crecimiento de estas bacterias (es decir, prebióticos ), preparados de bacterias productoras de AGCC (es decir, probióticos ) o ambos métodos (véase simbióticos ). [ 45 ] Las personas con trastornos asociados a bajos niveles de bacterias intestinales productoras de AGCC pueden mostrar mejoría en su estado cuando se tratan con prebióticos, probióticos o simbióticos, mientras que las personas con trastornos asociados a altos niveles de AGCC pueden mostrar mejoría en su estado cuando se tratan con métodos, por ejemplo, antibióticos , que reducen los niveles intestinales de estas bacterias. [ 42 ] [ 46 ] (Para obtener información sobre estos tratamientos, véase Trastornos tratados con probióticos y Trastornos tratados con prebióticos ). Además, se están probando fármacos para determinar su capacidad de actuar de manera más útil, potente y eficaz que los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) en la estimulación o inhibición de FFAR3 y, por lo tanto, para tratar los trastornos que son inhibidos o estimulados, respectivamente, por los AGCC. [ 47 ]

Agentes activadores e inhibidores

Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que activan FFAR3 incluyen los ácidos propiónico , butírico, acético , [ 32 ] valérico , [ 42 ] caproico , [ 46 ] y fórmico . [ 37 ] (De manera confusa, el ácido butírico también activa el receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 [ 37 ] y se ha informado que el ácido β-hidroxibutírico estimula o inhibe FFAR3. [ 48 ] ) FFAR2 es activado por muchos de estos mismos AGCC, pero difiere de FFAR3 en sus afinidades de unión relativas para ellos. En humanos, la clasificación de afinidad de unión de FFAR3 es: propiónico = butírico = valérico > acético > fórmico (los ácidos acético [ 32 ] y fórmico [ 37 ] tienen afinidades de unión muy bajas para, y por lo tanto deben estar en niveles extremadamente altos para activar, FFAR3); La clasificación de afinidad de unión relativa de FFAR2 para estos SC-FA es: acético = propiónico > butírico > valérico = ácidos fórmicos. [ 37 ] Se ha informado que AR420626 (un derivado de un compuesto más antiguo, 1-MCPC) [ 17 ] [ 49 ] es un activador selectivo de FFAR3 [ 50 ] pero también se ha informado que inhibe la activación de FFAR3. [ 42 ] Sus acciones requieren caracterizaciones adicionales. [ 42 ] Se ha informado que AR399519 y CF3-MQC inhiben la activación de FFAR3 de ratón; las acciones de estos agentes también requieren caracterizaciones adicionales. [ 17 ]

Importancia clínica

Obesidad

Estudios han demostrado que los ratones con el gen Ffar3 inactivado, alimentados con una dieta rica en grasas, presentan aumentos significativos en su ingesta de alimentos y peso corporal en comparación con los ratones de tipo salvaje (es decir, genéticamente no alterados). [ 42 ] Estos y otros estudios en animales sugieren que la activación de FFAR3 y FFAR2 en las células L por los ácidos grasos de cadena corta desencadena la liberación de PYY y GLP-1, los cuales, entre otras actividades, inhiben el vaciamiento gástrico y, por lo tanto, suprimen el apetito y el desarrollo de la obesidad. [ 42 ] [ 43 ] Se necesitan más estudios para determinar si FFAR3 desempeña un papel similar en la saciedad y la obesidad humanas. [ 42 ]

La semaglutida , también llamada Wegovy, es un péptido con una estructura modificada similar a la del GLP-1. Estimula fuertemente los receptores del GLP-1 y, por lo tanto, suprime el apetito y promueve la pérdida de peso en personas obesas. [ 51 ]

Enfermedad del hígado graso

Estudios en ratones han demostrado que la activación de FFAR3 por ácidos grasos de cadena corta (AGCC) suprime la síntesis de lípidos hepáticos, reduce la acumulación de triglicéridos y disminuye el peso del hígado en modelos de obesidad inducida por la dieta. Los ratones que carecen del gen Ffar3 no presentan estos efectos protectores, lo que sugiere un papel crítico de FFAR3 en la prevención de la acumulación excesiva de grasa hepática. Estos hallazgos respaldan la investigación adicional para determinar si FFAR3 funciona de manera similar en humanos y si los activadores de FFAR3 podrían desarrollarse como tratamientos potenciales para enfermedades del hígado graso humano, incluida la enfermedad del hígado graso no alcohólico . Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F (junio de 2016). "De la fibra dietética a la fisiología del huésped: ácidos grasos de cadena corta como metabolitos bacterianos clave" . Cell . 165 (6): 1332– 1345. doi : 10.1016/j.cell.2016.05.041 . PMID 27259147 . S2CID 8562345 .  

Diabetes

A diferencia de estudios previos, un estudio reciente de modelos murinos de diabetes inducida por estreptozotocina y por una dieta rica en grasas encontró que el fármaco activador de FFAR3, AR420626, aumentó los niveles de insulina en plasma sanguíneo y estimuló al músculo esquelético para captar glucosa y, por lo tanto, mejoró los resultados de la prueba de tolerancia a la glucosa . [ 52 ]

Otros estudios recientes han informado que la activación de FFAR3 puede reducir, aumentar o tener poco efecto sobre la secreción de insulina dependiendo de: (1) los niveles de glucosa ambiental y activadores de FFAR3 estudiados; (2) la especie humana o animal estudiada; (3) la edad de los animales estudiados; y (4) las variaciones en las proporciones de células alfa , beta y delta en los islotes pancreáticos humanos. El papel de FFAR3 en modelos humanos y animales de secreción de insulina y diabetes requiere más estudios. [ 13 ]

Trastornos cardiovasculares inducidos por la hipertensión

En un modelo donde se eliminaron tanto FFAR2 como FFAR3, estos animales presentaron una respuesta exagerada a la hipertensión, con mayor fibrosis en el riñón; esto se explicó por una alteración en la barrera epitelial intestinal y la activación del sistema inmunitario a través de la unión de LPS/TLR4. [ 53 ]

Estudios en humanos han encontrado que las personas sometidas a hemodiálisis con soluciones de diálisis que contienen ácido acético a menudo desarrollan hipotensión; el papel de FFAR3 en esta respuesta, si lo hubiera, no fue investigado. [ 39 ] [ 40 ] Un estudio de 69 individuos (55,1 % mujeres, edad media 59,8 años) encontró que la rigidez arterial estaba asociada con niveles más bajos de FFAR3 y FFAR2 en células inmunitarias sanguíneas circulantes (particularmente células T reguladoras que se sabe que son protectoras en modelos murinos de hipertensión [ 54 ] ). [ 55 ]

En general, los estudios en ratones sugieren que FFAR3 contribuye a suprimir la hipertensión y sus efectos subsiguientes en el corazón en ratones [ 41 ] y que FFAR3 y/o FFAR2 activados por SC-FA pueden tener acciones vasodilatadoras y, por lo tanto, suprimir el desarrollo de hipertensión y la rigidez arterial inducida por hipertensión en humanos. Se necesitan más estudios en humanos para investigar estas últimas posibilidades. [ 41 ] [ 54 ]

Reacciones alérgicas al asma

El asma puede ser atópico (es decir, síntomas desencadenados por alérgenos ) o no atópico (es decir, síntomas desencadenados por factores no alergénicos como el aire frío). Los estudios aquí presentados se refieren al asma inducida por alérgenos. Ratones alimentados con una dieta que reduce sus niveles de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y posteriormente sometidos a inyecciones intranasales de extracto de ácaros del polvo desarrollaron reacciones de asma alérgica a los ácaros del polvo. Sus vías respiratorias presentaban un mayor número de eosinófilos y células caliciformes , así como niveles excesivos de moco ; sus niveles de interleucina-4 , interleucina-5 , interleucina-13 e interleucina-17A en el tejido pulmonar y los niveles séricos de inmunoglobulina E estaban elevados; y su respuesta de resistencia de las vías respiratorias a una prueba de provocación bronquial fue alta. En contraste, los ratones alimentados con una dieta que aumentaba sus niveles de AGCC desarrollaron menos de estas respuestas al extracto. Además, los ratones con la dieta que reducía los AGCC a los que se les administró ácido propiónico también presentaron muchas menos de estas respuestas al extracto de ácaros. Además, los ratones con el gen Ffar3 (pero no el Ffar2 ) inactivado, sometidos a una dieta baja en ácidos grasos libres, no mostraron aumentos en los niveles de eosinófilos en las vías respiratorias pulmonares en respuesta al extracto de ácaros (este fue el único parámetro de asma reportado en los estudios con ratones modificados genéticamente). Estos hallazgos implican al ácido propiónico y a FFAR3 en la supresión de las reacciones alérgicas al asma inducidas por el extracto de ácaros en ratones. [ 56 ]

Un segundo estudio investigó los efectos de una dieta rica en inulina (que aumenta los niveles corporales de AGCC) en ratas sobre el desarrollo de asma en sus crías. Ratas preñadas fueron alimentadas con una dieta normal o rica en inulina durante una semana. Sus crías fueron inyectadas con ovoalbúmina los días 21 y 29 después del nacimiento, 7 días después fueron expuestas a ovoalbúmina en aerosol y al día siguiente se examinaron sus respuestas al aerosol. En comparación con las crías de madres con una dieta normal, las crías de madres con la dieta de inulina presentaron niveles más bajos de células inflamatorias pulmonares, menor evidencia histológica de enfermedad pulmonar alérgica, menores niveles de inmunoglobulina E, interleucina-4 e interleucina-17 en el tejido pulmonar y niveles significativamente elevados de FFAR3 en el pulmón (los niveles de FFAR2 en el pulmón no se elevaron significativamente). Estos resultados indican que una dieta que promueve la producción de AGCC en ratas preñadas suprime el desarrollo de asma en sus crías; esta supresión podría implicar a FFAR3. [ 44 ] En un estudio similar, ratones recién nacidos fueron alimentados con leche materna de madres que habían bebido agua pura o agua que contenía un SC-FA. Después de 3 semanas, los recién nacidos fueron destetados de la leche materna, alimentados con agua sola, y 3 semanas después se les sensibilizaron y desafiaron mediante la inyección de extracto de ácaros en sus tráqueas . Las madres que bebieron agua pura o agua con ácido acético o butírico y sensibilizadas al extracto de ácaros tuvieron signos de asma después del desafío con el extracto, mientras que las madres que bebieron agua con ácido propiónico tuvieron muchos menos de estos signos. Además, las madres knockout del gen Ffar3 que bebieron agua con ácido propiónico y luego sensibilizadas al extracto de ácaros tuvieron signos de asma similares a los de las madres de tipo silvestre desafiadas con el extracto. El estudio también encontró que la descendencia de madres que bebieron agua con ácido propiónico tenía menos eosinófilos y células T colaboradoras en sus vías respiratorias que la descendencia de madres que bebieron agua pura, agua con ácido acético o agua con ácido butírico. El agua con ácido propiónico no suprimió el desarrollo de asma en la descendencia con el gen Ffar3 inactivado. Estos resultados indican que la ingestión de ácido propiónico, pero no de ácido acético o butírico, suprime el desarrollo de asma alérgica en ratas adultas y recién nacidas, y lo hace mediante un mecanismo dependiente de FFAR3. Los estudios también indican que la leche de ratas preñadas que consumieron agua con ácido propiónico, pero no la de aquellas que bebieron agua pura, redujo la susceptibilidad de las ratas recién nacidas a desarrollar asma alérgica mediante un mecanismo dependiente de FFAR3 tanto en las madres como en la descendencia. Estos hallazgos respaldan la realización de estudios adicionales para determinar si el ácido propiónico u otros activadores de FFAR3 serían útiles para prevenir y/o tratar el asma en humanos. [ 19] [ 57 ]

Un estudio de humanos que vivían en granjas europeas o en áreas rurales no agrícolas informó que los niveles fecales de ácido butírico pero no de ácido acético en niños de 12 meses que no habían desarrollado asma al ingresar al primer año de escuela eran significativamente más altos que estos niveles en niños que sí desarrollaron asma a la edad de ingreso escolar. [ 58 ] Un estudio realizado en Canadá informó que los niveles de ácido acético fecal (pero no de ácido butírico o propiónico) eran más bajos en bebés humanos de 3 meses que se predijo que tendrían asma en edad escolar (basado en un algoritmo de predicción de Investigación filogenética de comunidades por reconstrucción de estados no observados ) en comparación con bebés que se predijo que no lo harían. [ 59 ] Finalmente, un estudio realizado en Japón encontró que los niveles fecales de ácido propiónico pero no de ácido acético o butírico tendían a ser más bajos en bebés humanos de 1 mes que desarrollaron asma a los 5 años que en bebés que no desarrollaron asma. Los niveles fecales de ácido propiónico, así como de ácido acético y butírico, obtenidos de lactantes de 1 semana, 1 año y 5 años de edad, no mostraron esta tendencia. [ 57 ] Los diferentes AG-SC implicados en la supresión del asma en estos tres estudios pueden reflejar diferencias dietéticas u otras diferencias entre las poblaciones de los tres países. En cualquier caso, los estudios permiten que, según estudios en roedores, FFAR3 pueda mediar estas acciones de los AG-SC y, según estudios en humanos, los AG-SC puedan actuar para suprimir (o al menos retrasar) la aparición del asma en niños. Se necesitan más estudios para determinar si FFAR3 está involucrado en las acciones aparentes de los AG-SC citados en el desarrollo del asma en niños. [ 57 ]

Ligandos

Agonistas
Antagonistas

Véase también

Referencias

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