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Metabolismo de los ácidos grasos

El metabolismo de los ácidos grasos comprende varios procesos metabólicos que involucran o están estrechamente relacionados con los ácidos grasos , una familia de moléculas clas...

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El metabolismo de los ácidos grasos comprende varios procesos metabólicos que involucran o están estrechamente relacionados con los ácidos grasos , una familia de moléculas clasificadas dentro de la categoría de macronutrientes lipídicos . Estos procesos se pueden dividir principalmente en (1) procesos catabólicos que generan energía y (2) procesos anabólicos donde sirven como bloques de construcción para otros compuestos. [ 1 ]

En el catabolismo, los ácidos grasos se metabolizan para producir energía, principalmente en forma de adenosín trifosfato (ATP). En comparación con otras clases de macronutrientes (carbohidratos y proteínas), los ácidos grasos producen la mayor cantidad de ATP por gramo de energía cuando se oxidan completamente a CO₂ y agua mediante la betaoxidación y el ciclo del ácido cítrico. [ 2 ] Por lo tanto, los ácidos grasos ( principalmente en forma de triglicéridos ) son la principal forma de almacenamiento de combustible en la mayoría de los animales y, en menor medida, en las plantas.

En el anabolismo, los ácidos grasos intactos son precursores importantes de triglicéridos, fosfolípidos, segundos mensajeros, hormonas y cuerpos cetónicos . Por ejemplo, los fosfolípidos forman las bicapas fosfolipídicas a partir de las cuales se construyen todas las membranas celulares. Los fosfolípidos componen la membrana plasmática y otras membranas que rodean todos los orgánulos celulares, como el núcleo , las mitocondrias , el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi . En otro tipo de anabolismo, los ácidos grasos se modifican para formar otros compuestos, como segundos mensajeros y hormonas locales . Las prostaglandinas , derivadas del ácido araquidónico almacenado en la membrana celular, son probablemente las hormonas locales más conocidas.

catabolismo de ácidos grasos

Ilustración esquemática del proceso de lipólisis (en una célula grasa) inducido por altos niveles de epinefrina y bajos niveles de insulina en sangre. La epinefrina se une a un receptor beta-adrenérgico en la membrana celular del adipocito, lo que provoca la generación de AMPc dentro de la célula. El AMPc activa una proteína quinasa , que fosforila y, por lo tanto, activa una lipasa sensible a hormonas en la célula grasa. Esta lipasa escinde los ácidos grasos libres de su unión al glicerol en la grasa almacenada en la gota de grasa del adipocito. Los ácidos grasos libres y el glicerol se liberan entonces a la sangre. Sin embargo, estudios más recientes han demostrado que la lipasa de triglicéridos del tejido adiposo primero debe convertir los triacilglicéridos en diacilglicéridos, y que la lipasa sensible a hormonas convierte los diacilglicéridos en monoglicéridos y ácidos grasos libres. Los monoglicéridos son hidrolizados por la lipasa de monoglicéridos. [ 3 ] La actividad de la lipasa sensible a las hormonas está regulada por las hormonas circulantes insulina , glucagón , norepinefrina y epinefrina , como se muestra en el diagrama.
Ilustración esquemática del transporte de ácidos grasos libres en la sangre unidos a la albúmina plasmática , su difusión a través de la membrana celular mediante un transportador proteico y su activación, con ATP , para formar acil-CoA en el citosol . La ilustración muestra, a modo de ejemplo, un ácido graso de 12 carbonos. La mayoría de los ácidos grasos en el plasma humano tienen 16 o 18 átomos de carbono.
Ilustración esquemática de la transferencia de una molécula de acil-CoA a través de la membrana interna de la mitocondria mediante la enzima carnitina-acil-CoA transferasa (CAT). La cadena acilo ilustrada tiene, a efectos esquemáticos, solo 12 átomos de carbono. La mayoría de los ácidos grasos en el plasma humano tienen 16 o 18 átomos de carbono. La CAT se inhibe por altas concentraciones de malonil-CoA (el primer paso determinante en la síntesis de ácidos grasos ) en el citoplasma. Esto significa que la síntesis y el catabolismo de ácidos grasos no pueden ocurrir simultáneamente en una célula.
Ilustración esquemática del proceso de beta-oxidación de una molécula de acil-CoA en la matriz mitocondrial. Durante este proceso, se forma una molécula de acil-CoA con dos átomos de carbono menos que al inicio. Acetil-CoA, agua y cinco moléculas de ATP son los demás productos de cada reacción beta-oxidativa, hasta que la molécula completa de acil-CoA se reduce a un conjunto de moléculas de acetil-CoA .

Los ácidos grasos se almacenan como triglicéridos en los depósitos de grasa del tejido adiposo . Entre comidas se liberan de la siguiente manera:

  1. La acil-CoA se transfiere al grupo hidroxilo de la carnitina mediante la carnitina palmitoiltransferasa I , que se encuentra en las caras citosólicas de las membranas mitocondriales externa e interna .
  2. La acilcarnitina es transportada al interior mediante una translocasa de carnitina-acilcarnitina , al mismo tiempo que la carnitina es transportada al exterior.
  3. La acilcarnitina se convierte de nuevo en acil-CoA mediante la carnitina palmitoiltransferasa II , ubicada en la cara interna de la membrana mitocondrial interna . La carnitina liberada regresa al citosol, mientras que el acil-CoA se incorpora a la matriz mitocondrial.
En resumen, los pasos de la beta oxidación son los siguientes: [ 2 ]
  1. Deshidrogenación por acil-CoA deshidrogenasa , que produce 1 FADH₂ .
  2. Hidratación por enoil-CoA hidratasa
  3. Deshidrogenación por la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa , que produce 1 NADH + H +
  4. La escisión por tiolasa produce 1 acetil-CoA y un ácido graso que ahora se ha acortado en 2 carbonos (formando un nuevo acil-CoA acortado ).
Esta reacción de betaoxidación se repite hasta que el ácido graso se reduce completamente a acetil-CoA o, en el caso de ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono, a acetil-CoA y 1  molécula de propionil-CoA por molécula de ácido graso. Cada reducción beta oxidativa de la molécula de acil-CoA produce finalmente 5 moléculas de ATP en la fosforilación oxidativa. [ 13 ] [ 14 ]
  • El acetil-CoA producido por la beta oxidación ingresa al ciclo del ácido cítrico en la mitocondria al combinarse con oxalacetato para formar citrato . Acoplado a la fosforilación oxidativa, esto resulta en la combustión completa del acetil-CoA a CO₂ y agua. La energía liberada en este proceso se captura en forma de 1 molécula de GTP y 11 moléculas de ATP por molécula de acetil-CoA oxidada. [ 2 ] [ 10 ] Este es el destino del acetil-CoA dondequiera que ocurra la beta oxidación de ácidos grasos, excepto bajo ciertas circunstancias en el hígado .
El propionil-CoA se convierte posteriormente en succinil-CoA a través de la propionil-CoA carboxilasa (PCC) dependiente de biotina y la metilmalonil-CoA mutasa (MCM) dependiente de vitamina B12 , de forma secuencial. [ 15 ] [ 16 ] El succinil-CoA se convierte primero en malato y luego en piruvato, donde se transporta a la matriz para entrar en el ciclo del ácido cítrico.

En el hígado, el oxalacetato puede desviarse total o parcialmente hacia la vía gluconeogénica durante el ayuno, la inanición, una dieta baja en carbohidratos, el ejercicio extenuante prolongado y en la diabetes mellitus tipo 1 no controlada . En estas circunstancias, el oxalacetato se hidrogena a malato , que luego se elimina de las mitocondrias de las células hepáticas para convertirse en glucosa en el citoplasma de las células hepáticas, desde donde se libera a la sangre. [ 10 ] En el hígado, por lo tanto, el oxalacetato no está disponible para condensarse con acetil-CoA cuando se ha estimulado una gluconeogénesis significativa por bajas (o ausencia) de insulina y altas concentraciones de glucagón en la sangre. En estas condiciones, el acetil-CoA se desvía hacia la formación de acetoacetato y beta-hidroxibutirato . [ 10 ] El acetoacetato, el beta-hidroxibutirato y su producto de degradación espontánea, la acetona , se conocen frecuentemente, aunque de forma confusa, como cuerpos cetónicos (ya que no son "cuerpos" en absoluto, sino sustancias químicas solubles en agua). Las cetonas son liberadas por el hígado a la sangre. Todas las células con mitocondrias pueden captar cetonas de la sangre y reconvertirlas en acetil-CoA, que luego puede utilizarse como combustible en sus ciclos del ácido cítrico, ya que ningún otro tejido puede desviar su oxalacetato hacia la vía gluconeogénica de la forma en que esto puede ocurrir en el hígado. A diferencia de los ácidos grasos libres, las cetonas pueden atravesar la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, están disponibles como combustible para las células del sistema nervioso central , actuando como sustituto de la glucosa, de la cual estas células normalmente sobreviven. [ 10 ] La aparición de altos niveles de cetonas en la sangre durante el ayuno, una dieta baja en carbohidratos, el ejercicio intenso prolongado o la diabetes mellitus tipo 1 no controlada se conoce como cetosis y, en su forma extrema, en la diabetes mellitus tipo 1 fuera de control, como cetoacidosis .

El glicerol liberado por la acción de la lipasa es fosforilado por la glicerol quinasa en el hígado (el único tejido en el que puede ocurrir esta reacción), y el glicerol 3-fosfato resultante se oxida a dihidroxiacetona fosfato . La enzima glucolítica triosa fosfato isomerasa convierte este compuesto en gliceraldehído 3-fosfato , que se oxida mediante la glucólisis o se convierte en glucosa mediante la gluconeogénesis .

Síntesis de carbohidratos a partir de glicerol y ácidos grasos.

Los ácidos grasos se descomponen en acetil-CoA mediante la beta-oxidación dentro de las mitocondrias, mientras que los ácidos grasos se sintetizan a partir de acetil-CoA fuera de las mitocondrias, en el citosol. Las dos vías son distintas, no solo en el lugar donde ocurren, sino también en las reacciones que ocurren y los sustratos que se utilizan. Las dos vías son mutuamente inhibitorias, lo que impide que el acetil-CoA producido por la beta-oxidación entre en la vía sintética a través de la reacción de la acetil-CoA carboxilasa . [ 1 ] Tampoco puede convertirse en piruvato , ya que la reacción del complejo piruvato deshidrogenasa es irreversible. [ 10 ] En cambio, el acetil-CoA producido por la beta-oxidación de los ácidos grasos se condensa con oxalacetato para entrar en el ciclo del ácido cítrico . Durante cada vuelta del ciclo, dos átomos de carbono abandonan el ciclo como CO₂ en las reacciones de descarboxilación catalizadas por la isocitrato deshidrogenasa y la α-cetoglutarato deshidrogenasa . Así, cada vuelta del ciclo del ácido cítrico oxida una unidad de acetil-CoA mientras regenera la molécula de oxalacetato con la que el acetil-CoA se había combinado originalmente para formar ácido cítrico. Las reacciones de descarboxilación ocurren antes de que se forme el malato en el ciclo. [ 1 ] Solo las plantas poseen las enzimas para convertir el acetil-CoA en oxalacetato, a partir del cual se puede formar el malato para finalmente convertirse en glucosa. [ 1 ]

Sin embargo, el acetil-CoA puede convertirse en acetoacetato, que puede descarboxilarse a acetona (ya sea espontáneamente o catalizado por la acetoacetato descarboxilasa ). Luego puede metabolizarse aún más a isopropanol que se excreta en el aliento/orina, o por CYP2E1 en hidroxiacetona (acetol). El acetol puede convertirse en propilenglicol . Este se convierte en piruvato (por dos enzimas alternativas), o propionaldehído , o en L -lactaldehído y luego en L -lactato (el isómero común del lactato). [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Otra vía convierte el acetol en metilglioxal , luego en piruvato , o en D -lactaldehído (a través de SD -lactoil-glutatión o de otra manera) y luego en D -lactato . [ 18 ] [ 20 ] [ 21 ] El metabolismo del D-lactato (a glucosa) es lento o deficiente en humanos, por lo que la mayor parte del D-lactato se excreta en la orina; por lo tanto, el D -lactato derivado de la acetona puede contribuir significativamente a la acidosis metabólica asociada con la cetosis o la intoxicación por isopropanol. [ 18 ] El L -lactato puede completar la conversión neta de ácidos grasos en glucosa. El primer experimento que demostró la conversión de acetona a glucosa se llevó a cabo en 1951. Este y otros experimentos utilizaron marcaje isotópico de carbono . [ 19 ] Hasta el 11% de la glucosa puede derivarse de la acetona durante el ayuno en humanos. [ 19 ]

El glicerol liberado en la sangre durante la lipólisis de los triglicéridos en el tejido adiposo solo puede ser captado por el hígado. Allí se convierte en glicerol 3-fosfato por la acción de la glicerol quinasa , que hidroliza una molécula de ATP por cada molécula de glicerol fosforilada. El glicerol 3-fosfato se oxida a dihidroxiacetona fosfato , que a su vez se convierte en gliceraldehído 3-fosfato por la enzima triosa fosfato isomerasa . A partir de ahí, los tres átomos de carbono del glicerol original pueden oxidarse mediante la glucólisis o convertirse en glucosa mediante la gluconeogénesis . [ 10 ]

Otras funciones y usos de los ácidos grasos

Señalización intracelular

Estructura química del diglicérido 1-palmitoil-2-oleoil-glicerol

Los ácidos grasos son parte integral de los fosfolípidos que constituyen la mayor parte de las membranas plasmáticas o membranas celulares. Estos fosfolípidos pueden ser hidrolizados en diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3 ) mediante la hidrólisis del fosfolípido fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2 ) por la enzima fosfolipasa C (PLC), unida a la membrana celular. [ 22 ]

hormonas paracrinas eicosanoides

ácido araquidónico
Prostaglandina E 1 - Alprostadil

Un producto del metabolismo de los ácidos grasos son las prostaglandinas , compuestos con diversos efectos hormonales en animales. Se han encontrado prostaglandinas en casi todos los tejidos de humanos y otros animales. Se derivan enzimáticamente del ácido araquidónico, un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos. Por lo tanto, cada prostaglandina contiene 20 átomos de carbono , incluyendo un anillo de 5 carbonos . Son una subclase de eicosanoides y forman la clase de prostanoides , derivados de ácidos grasos. [ 23 ]

Las prostaglandinas se sintetizan en la membrana celular mediante la escisión del araquidonato de los fosfolípidos que la componen. Esta reacción es catalizada por la fosfolipasa A2 , que actúa directamente sobre un fosfolípido de la membrana, o por una lipasa que actúa sobre el DAG (diacilglicerol). El araquidonato es procesado por la ciclooxigenasa, componente de la prostaglandina sintasa . Esto forma un anillo de ciclopentano aproximadamente en el centro de la cadena de ácidos grasos. La reacción también añade cuatro átomos de oxígeno provenientes de dos moléculas de O2 . La molécula resultante es la prostaglandina G2 , que se convierte en prostaglandina H2 por la hidroperoxidasa, componente del complejo enzimático . Este compuesto, altamente inestable, se transforma rápidamente en otras prostaglandinas, prostaciclina y tromboxanos. [ 23 ] Estos se liberan posteriormente en los fluidos intersticiales que rodean las células que han producido la hormona eicosanoide.

Si el araquidonato es metabolizado por una lipoxigenasa en lugar de una ciclooxigenasa, se forman ácidos hidroxieicosatetraenoicos y leucotrienos . Estos también actúan como hormonas locales.

Las prostaglandinas tienen dos derivados: prostaciclinas y tromboxanos . Las prostaciclinas son potentes vasodilatadores de acción local e inhiben la agregación de plaquetas sanguíneas . A través de su función en la vasodilatación, las prostaciclinas también participan en la inflamación . Se sintetizan en las paredes de los vasos sanguíneos y cumplen la función fisiológica de prevenir la formación innecesaria de coágulos, así como de regular la contracción del tejido muscular liso . [ 24 ] Por el contrario, los tromboxanos (producidos por las plaquetas) son vasoconstrictores y facilitan la agregación plaquetaria. Su nombre proviene de su función en la formación de coágulos ( trombosis ).

Fuentes alimentarias de ácidos grasos, su digestión, absorción, transporte en la sangre y almacenamiento.

Las grasas de la dieta se emulsionan en el duodeno mediante jabones en forma de sales biliares y fosfolípidos, como la fosfatidilcolina . Las gotitas de grasa así formadas pueden ser atacadas por la lipasa pancreática.
Estructura de un ácido biliar (ácido cólico), representada en su forma estándar, en una forma 3D semirrealista y en una forma 3D esquemática.
Ilustración esquemática de las micelas mixtas que se forman en el duodeno en presencia de ácidos biliares (por ejemplo, ácido cólico) y los productos de la digestión de las grasas, las vitaminas liposolubles y el colesterol.

Una proporción significativa de los ácidos grasos del organismo se obtiene de la dieta, en forma de triglicéridos de origen animal o vegetal. Los ácidos grasos presentes en las grasas de los animales terrestres suelen ser saturados, mientras que los de los triglicéridos de pescado y plantas suelen ser poliinsaturados y, por lo tanto, se encuentran en forma de aceites.

Estos triglicéridos no pueden ser absorbidos por el intestino . [ 25 ] Son descompuestos en mono- y diglicéridos más ácidos grasos libres (pero no glicerol libre) por la lipasa pancreática , que forma un complejo 1:1 con una proteína llamada colipasa (también un componente del jugo pancreático), que es necesaria para su actividad. El complejo activado solo puede funcionar en una interfase agua-grasa. Por lo tanto, es esencial que las grasas sean emulsionadas primero por las sales biliares para una actividad óptima de estas enzimas. [ 26 ] Los productos de la digestión consisten en una mezcla de tri-, di- y monoglicéridos y ácidos grasos libres, que, junto con otros contenidos liposolubles de la dieta (por ejemplo, las vitaminas liposolubles y el colesterol) y las sales biliares forman micelas mixtas , en el contenido acuoso del duodeno (véanse los diagramas de la derecha). [ 25 ] [ 27 ]

El contenido de estas micelas (pero no las sales biliares) ingresa a los enterocitos (células epiteliales que recubren el intestino delgado), donde se resintetizan en triglicéridos y se empaquetan en quilomicrones que se liberan en los vasos linfáticos (los capilares del sistema linfático intestinal). [ 28 ] Estos vasos linfáticos drenan en el conducto torácico , que desemboca en la sangre venosa en la unión de las venas yugular izquierda y subclavia izquierda, en la parte inferior izquierda del cuello. Esto significa que los productos liposolubles de la digestión se descargan directamente en la circulación general, sin pasar primero por el hígado, a diferencia de todos los demás productos de la digestión. Se desconoce la razón de esta peculiaridad. [ 29 ]

Diagrama esquemático de un quilomicrón

Los quilomicrones circulan por todo el cuerpo, dando al plasma sanguíneo un aspecto lechoso o cremoso después de una comida rica en grasas. La lipoproteína lipasa en las superficies endoteliales de los capilares, especialmente en el tejido adiposo , pero en menor medida también en otros tejidos, digiere parcialmente los quilomicrones en ácidos grasos libres, glicerol y restos de quilomicrones. Los ácidos grasos son absorbidos por los adipocitos , pero el glicerol y los restos de quilomicrones permanecen en el plasma sanguíneo, para ser finalmente eliminados de la circulación por el hígado. Los ácidos grasos libres liberados por la digestión de los quilomicrones son absorbidos por los adipocitos , donde se resintetizan en triglicéridos utilizando glicerol derivado de la glucosa en la vía glucolítica . Estos triglicéridos se almacenan, hasta que se necesitan para las necesidades energéticas de otros tejidos, en la gota de grasa del adipocito .

El hígado absorbe una parte de la glucosa de la sangre en la vena porta proveniente de los intestinos. Después de que el hígado ha repuesto sus reservas de glucógeno (que ascienden a solo unos 100 g cuando están llenas), gran parte del resto de la glucosa se convierte en ácidos grasos, como se describe a continuación. Estos ácidos grasos se combinan con glicerol para formar triglicéridos, que se empaquetan en gotitas muy similares a los quilomicrones, pero conocidas como lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Estas gotitas de VLDL se procesan exactamente de la misma manera que los quilomicrones, excepto que el remanente de VLDL se conoce como lipoproteína de densidad intermedia (IDL), que es capaz de captar colesterol de la sangre. Esto convierte la IDL en lipoproteína de baja densidad (LDL), que es captada por las células que requieren colesterol para su incorporación a sus membranas celulares o para fines sintéticos (por ejemplo, la formación de hormonas esteroides ). El resto de las LDL es eliminado por el hígado. [ 30 ]

El tejido adiposo y las glándulas mamarias lactantes también captan glucosa de la sangre para convertirla en triglicéridos. Esto ocurre de la misma manera que en el hígado, excepto que estos tejidos no liberan los triglicéridos producidos como VLDL a la sangre. Las células del tejido adiposo almacenan los triglicéridos en sus gotas de grasa, para finalmente liberarlos nuevamente como ácidos grasos libres y glicerol a la sangre (como se describió anteriormente ), cuando la concentración plasmática de insulina es baja y la de glucagón y/o epinefrina es alta. [ 31 ] Las glándulas mamarias descargan la grasa (como gotas de grasa cremosa) en la leche que producen bajo la influencia de la hormona prolactina de la hipófisis anterior .

Todas las células del cuerpo necesitan fabricar y mantener sus membranas y las de sus orgánulos. Se desconoce si dependen completamente de los ácidos grasos libres absorbidos de la sangre o si son capaces de sintetizar sus propios ácidos grasos a partir de la glucosa sanguínea. Es casi seguro que las células del sistema nervioso central tienen la capacidad de fabricar sus propios ácidos grasos, ya que estas moléculas no pueden llegar a ellas a través de la barrera hematoencefálica . [ 32 ] Sin embargo, se desconoce cómo llegan a ellas los ácidos grasos esenciales , que los mamíferos no pueden sintetizar por sí mismos, pero que, no obstante, son componentes importantes de las membranas celulares (y de otras funciones descritas anteriormente).

Síntesis de ácidos grasos

Síntesis de ácidos grasos saturados mediante la enzima sintasa de ácidos grasos II en Escherichia coli.

Al igual que la beta-oxidación , la síntesis de ácidos grasos de cadena lineal se produce a través de las seis reacciones recurrentes que se muestran a continuación, hasta que se produce el ácido palmítico de 16 carbonos . [ 33 ] [ 34 ]

Los diagramas presentados muestran cómo se sintetizan los ácidos grasos en los microorganismos y enumeran las enzimas presentes en Escherichia coli . [ 33 ] Estas reacciones son catalizadas por la sintasa de ácidos grasos II (FASII), que generalmente contiene múltiples enzimas que actúan como un complejo. La FASII está presente en procariotas , plantas, hongos y parásitos, así como en las mitocondrias . [ 35 ]

En animales y algunos hongos, como la levadura, estas mismas reacciones ocurren en la sintasa de ácidos grasos I (FASI), una proteína dimérica grande que posee todas las actividades enzimáticas necesarias para crear un ácido graso. La FASI es menos eficiente que la FASII; sin embargo, permite la formación de más moléculas, incluyendo ácidos grasos de cadena media mediante la terminación temprana de la cadena. [ 35 ] Las enzimas, aciltransferasas y transacilasas, incorporan ácidos grasos en fosfolípidos, triacilgliceroles, etc., transfiriendo ácidos grasos entre un aceptor y un donador de acilo. También tienen la función de sintetizar lípidos bioactivos, así como sus moléculas precursoras. [ 36 ]

Una vez formado un ácido graso de 16 carbonos, puede sufrir diversas modificaciones, como desaturación y/o elongación. La elongación, que comienza con el estearato (18:0), se lleva a cabo principalmente en el retículo endoplasmático mediante varias enzimas unidas a la membrana. Los pasos enzimáticos implicados en el proceso de elongación son prácticamente los mismos que los de la síntesis de ácidos grasos , pero los cuatro pasos sucesivos principales de la elongación son realizados por proteínas individuales, que pueden estar asociadas físicamente. [ 37 ] [ 38 ]

Abreviaturas: ACP – Proteína transportadora de acilo , CoA – Coenzima A , NADP – Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato .

Cabe destacar que durante la síntesis de ácidos grasos, el agente reductor es el NADPH , mientras que el NAD es el agente oxidante en la beta-oxidación (la degradación de ácidos grasos a acetil-CoA). Esta diferencia ejemplifica un principio general: el NADPH se consume durante las reacciones biosintéticas, mientras que el NADH se genera en las reacciones que producen energía. [ 32 ] (Por lo tanto , el NADPH también es necesario para la síntesis de colesterol a partir de acetil-CoA, mientras que el NADH se genera durante la glucólisis ). El NADPH tiene dos fuentes. Cuando el malato se descarboxila oxidativamente mediante la enzima málica dependiente de NADP + , se forman CO₂ y NADPH. El NADPH también se forma mediante la vía de las pentosas fosfato , que convierte la glucosa en ribosa, la cual puede utilizarse en la síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos , o bien puede catabolizarse a piruvato. [ 32 ]

Los productos finales de la glucólisis se utilizan en la conversión de carbohidratos en ácidos grasos.

En los seres humanos, los ácidos grasos se forman a partir de carbohidratos predominantemente en el hígado y el tejido adiposo , así como en las glándulas mamarias durante la lactancia. El piruvato producido por la glucólisis es un intermediario importante en la conversión de carbohidratos en ácidos grasos y colesterol. [ 32 ] Esto ocurre a través de la conversión de piruvato en acetil-CoA en la mitocondria. Sin embargo, este acetil-CoA necesita ser transportado al citosol donde ocurre la síntesis de ácidos grasos y colesterol. Esto no puede ocurrir directamente. Para obtener acetil-CoA citosólico, el citrato (producido por la condensación de acetil-CoA con oxalacetato) se retira del ciclo del ácido cítrico y se transporta a través de la membrana mitocondrial interna hacia el citosol. [ 32 ] Allí es escindido por la ATP citrato liasa en acetil-CoA y oxalacetato. El oxalacetato regresa a la mitocondria como malato (y luego se convierte nuevamente en oxalacetato para transferir más acetil-CoA fuera de la mitocondria). [ 39 ] El acetil-CoA citosólico es carboxilado por la acetil-CoA carboxilasa en malonil-CoA , el primer paso comprometido en la síntesis de ácidos grasos. [ 39 ] [ 40 ]

Regulación de la síntesis de ácidos grasos

La acetil-CoA se transforma en malonil-CoA mediante la enzima acetil-CoA carboxilasa , y posteriormente el malonil-CoA se incorpora a la vía de síntesis de ácidos grasos. La acetil-CoA carboxilasa es el punto de regulación en la síntesis de ácidos grasos saturados de cadena lineal y está sujeta tanto a fosforilación como a regulación alostérica . La regulación por fosforilación se produce principalmente en mamíferos, mientras que la regulación alostérica se da en la mayoría de los organismos. El control alostérico se produce mediante la inhibición por retroalimentación ejercida por el palmitoil-CoA y la activación por el citrato. Cuando existen altos niveles de palmitoil-CoA, el producto final de la síntesis de ácidos grasos saturados, este inactiva alostéricamente la acetil-CoA carboxilasa para evitar la acumulación de ácidos grasos en las células. El citrato activa la acetil-CoA carboxilasa en altas concentraciones, ya que estos niveles indican que hay suficiente acetil-CoA para incorporarse al ciclo de Krebs y producir energía. [ 41 ]

Los altos niveles plasmáticos de insulina en el plasma sanguíneo (por ejemplo, después de las comidas) provocan la desfosforilación y activación de la acetil-CoA carboxilasa, promoviendo así la formación de malonil-CoA a partir de acetil-CoA y, en consecuencia, la conversión de carbohidratos en ácidos grasos, mientras que la epinefrina y el glucagón (liberados en la sangre durante el ayuno y el ejercicio) provocan la fosforilación de esta enzima, inhibiendo la lipogénesis a favor de la oxidación de ácidos grasos mediante beta-oxidación . [ 32 ] [ 40 ]

Trastornos

Los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos pueden describirse, por ejemplo, como hipertrigliceridemia (niveles demasiado altos de triglicéridos ) u otros tipos de hiperlipidemia . Estos pueden ser familiares o adquiridos.

Los trastornos familiares del metabolismo de los ácidos grasos se clasifican generalmente como errores innatos del metabolismo lipídico . Estos trastornos pueden describirse como trastornos de la oxidación de ácidos grasos o trastornos del almacenamiento de lípidos , y son errores innatos del metabolismo que resultan de defectos enzimáticos o de proteínas transportadoras que afectan la capacidad del cuerpo para oxidar ácidos grasos y producir energía en los músculos, el hígado y otros tipos de células . Cuando un trastorno de la oxidación de ácidos grasos afecta a los músculos, se denomina miopatía metabólica .

Además, las células cancerosas pueden mostrar un metabolismo de ácidos grasos irregular con respecto tanto a la síntesis de ácidos grasos [ 42 ] como a la oxidación mitocondrial de ácidos grasos (FAO) [ 43 ] que están involucradas en diversos aspectos de la tumorigénesis y el crecimiento celular.

Referencias

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  2. 1 2 3 4 Oxidación de ácidos grasos
  3. ↑ Zechner R, Strauss JG, Haemmerle G, Lass A, Zimmermann R (2005). "Lipólisis: vía en construcción". Curr . Opin. Lipidol . 16 (3): 333– 40. doi : 10.1097/01.mol.0000169354.20395.1c . PMID 15891395. S2CID 35349649 .  
  4. ↑ Movilización y captación celular de grasas almacenadas (triacilgliceroles) (con animación)
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