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ADN fetal libre de células

El ADN fetal libre ( ADNcf ) es el ADN fetal que circula libremente en la sangre materna . La muestra de sangre materna se obtiene mediante venopunción . El análisis de ADNcf es...

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El ADN fetal libre ( ADNcf ) es el ADN fetal que circula libremente en la sangre materna . La muestra de sangre materna se obtiene mediante venopunción . El análisis de ADNcf es un método de diagnóstico prenatal no invasivo que se solicita con frecuencia a mujeres embarazadas de edad avanzada . Dos horas después del parto, el ADNcf ya no es detectable en la sangre materna.

Fondo

El ADN fetal libre de células se libera en la circulación sanguínea materna.

El cffDNA se origina a partir de los trofoblastos placentarios . [ 1 ] [ 2 ] El ADN fetal se fragmenta cuando las micropartículas placentarias se desprenden en la circulación sanguínea materna . [ 3 ]

Los fragmentos de cffDNA tienen aproximadamente 200 pares de bases (pb) de longitud. Son significativamente más pequeños que los fragmentos de ADN materno . [ 4 ] La diferencia de tamaño permite distinguir el cffDNA de los fragmentos de ADN materno. [ 5 ] [ 6 ]

Aproximadamente entre el 11 y el 13,4 por ciento del ADN libre circulante en la sangre materna es de origen fetal. La cantidad varía ampliamente de una mujer embarazada a otra. [ 7 ] El cffDNA está presente después de las cinco a siete semanas de gestación. La cantidad de cffDNA aumenta a medida que avanza el embarazo. [ 8 ] La cantidad de cffDNA en la sangre materna disminuye rápidamente después del parto. Dos horas después del parto, el cffDNA ya no es detectable en la sangre materna. [ 9 ]

El análisis del cffDNA puede proporcionar un diagnóstico más temprano de afecciones fetales que las técnicas actuales. Dado que el cffDNA se encuentra en la sangre materna, la toma de muestras no conlleva riesgo de aborto espontáneo . [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] El análisis del cffDNA presenta los mismos problemas éticos y prácticos que otras técnicas como la amniocentesis y la biopsia de vellosidades coriónicas . [ 15 ]

Algunas desventajas del muestreo de cffDNA incluyen una baja concentración de cffDNA en la sangre materna; variación en la cantidad de cffDNA entre individuos; una alta concentración de ADN libre de células maternas en comparación con el cffDNA en la sangre materna. [ 16 ]

Nuevas evidencias muestran que la tasa de fallos de la prueba de cffDNA es mayor, la fracción fetal (proporción de ADN fetal frente a ADN materno en la muestra de sangre materna) es menor y el VPP para las trisomías 18, 13 y SCA está disminuido en los embarazos por FIV en comparación con los concebidos espontáneamente. [ 17 ]

Métodos de laboratorio

Se han desarrollado varios métodos de laboratorio para la detección de defectos genéticos en ADN fetal libre de células. Los principales son: (1) secuenciación masiva paralela de escopeta (MPSS), (2) secuenciación masiva paralela dirigida (t-MPS) y (3) enfoque basado en polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

Se toma una muestra de sangre periférica materna mediante venopunción alrededor de las diez semanas de gestación. [ 21 ]

Separación del ADN libre circulante

El plasma sanguíneo se separa de la muestra de sangre materna mediante una centrífuga de laboratorio . Posteriormente, se aísla y purifica el cffDNA. [ 22 ] Se elaboró ​​un protocolo estandarizado para este proceso mediante una evaluación de la literatura científica . El mayor rendimiento en la extracción de cffDNA se obtuvo con el kit "QIAamp DSP Virus Kit". [ 23 ]

La adición de formaldehído a muestras de sangre materna aumenta el rendimiento de cffDNA. El formaldehído estabiliza las células intactas y, por lo tanto, inhibe la liberación posterior de ADN materno. Con la adición de formaldehído, el porcentaje de cffDNA recuperado de una muestra de sangre materna varía entre el 0,32 % y el 40 %, con una media del 7,7 %. [ 24 ] Sin la adición de formaldehído, el porcentaje medio de cffDNA recuperado se ha medido en un 20,2 %. Sin embargo, otras cifras varían entre el 5 % y el 96 %. [ 25 ] [ 26 ]

La recuperación del ADN fetal libre en sangre materna puede estar relacionada con la longitud de los fragmentos de ADN. Otra forma de aumentar el ADN fetal se basa en la longitud física de los fragmentos de ADN. Los fragmentos más pequeños pueden representar hasta el setenta por ciento del ADN libre total en la muestra de sangre materna.

Análisis del ADN libre circulante

En la PCR en tiempo real, se utilizan sondas fluorescentes para monitorizar la acumulación de amplicones . La señal fluorescente del marcador es proporcional al número de amplicones generados. El protocolo de PCR en tiempo real más adecuado se diseña según la mutación o el genotipo específico que se desea detectar. Las mutaciones puntuales se analizan mediante PCR cualitativa en tiempo real con sondas específicas de alelo . Las inserciones y deleciones se analizan mediante mediciones de dosis utilizando PCR cuantitativa en tiempo real.

El cffDNA puede detectarse mediante la búsqueda de secuencias de ADN heredadas del padre a través de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). [ 27 ] [ 28 ]

PCR cuantitativa en tiempo real

Se analizaron el gen de la región determinante del sexo Y (SRY) y la repetición corta en tándem del cromosoma Y "DYS14" en el ADN fetal libre en sangre materna (cffDNA) de 511 embarazos mediante PCR cuantitativa en tiempo real (RT-qPCR). En 401 de 403 embarazos en los que se extrajo sangre materna a las siete semanas de gestación o más, se encontraron ambos segmentos de ADN. [ 29 ]

PCR anidada

Se evaluó el uso de la reacción en cadena de la polimerasa anidada (PCR anidada) para determinar el sexo mediante la detección de una señal específica del cromosoma Y en el ADN fetal libre en plasma materno. La PCR anidada detectó 53 de 55 fetos masculinos. El ADN fetal libre en plasma de 3 de 25 mujeres con fetos femeninos contenía la señal específica del cromosoma Y. La sensibilidad de la PCR anidada en este experimento fue del 96 %. La especificidad fue del 88 %. [ 30 ]

PCR digital

Los dispositivos microfluídicos permiten cuantificar segmentos de cffDNA en plasma materno con una precisión superior a la de la PCR en tiempo real. Las mutaciones puntuales , la pérdida de heterocigosidad y la aneuploidía pueden detectarse en un solo paso de PCR. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] La PCR digital puede diferenciar entre plasma sanguíneo materno y ADN fetal de forma multiplex . [ 31 ]

secuenciación de escopeta

La secuenciación de alto rendimiento mediante herramientas como Solexa o Illumina produce aproximadamente 5 millones de etiquetas de secuencia por muestra de suero materno. Los embarazos aneuploides, como la trisomía, se identificaron al realizar pruebas en la semana catorce de gestación. El mapeo del genoma fetal completo mediante análisis de haplotipos parentales se completó utilizando la secuenciación de cffDNA del suero materno. [ 13 ] Se estudió a mujeres embarazadas utilizando una secuenciación masiva paralela de ADN plasmático materno de 2 plex y se diagnosticó trisomía con una puntuación z mayor que 3. [ 34 ] La secuenciación dio una sensibilidad del 100 por ciento, una especificidad del 97,9 por ciento, un valor predictivo positivo del 96,6 por ciento y un valor predictivo negativo del 100 por ciento.

Espectrometría de masas

La espectrometría de masas de tiempo de vuelo con desorción/ ionización láser asistida por matriz (MALDI-TOF MS) combinada con la extensión de una sola base después de la PCR permite la detección de cffDNA con especificidad de una sola base y sensibilidad de una sola molécula de ADN. [ 35 ] El ADN se amplifica mediante PCR. Luego, se diseña una amplificación lineal con reacción de extensión de base (con un tercer cebador) para hibridar en la región corriente arriba del sitio de mutación . Se agregan una o dos bases al cebador de extensión para producir dos productos de extensión a partir de ADN de tipo silvestre y ADN mutante. La especificidad de una sola base proporciona ventajas sobre las técnicas basadas en hibridación que utilizan sondas de hidrólisis TaqMan . Al evaluar la técnica, no se encontraron falsos positivos ni negativos al buscar cffDNA para determinar el sexo fetal en dieciséis muestras de plasma materno. [ 35 ] El sexo de noventa y un fetos masculinos se detectó correctamente utilizando espectrometría de masas MALDI-TOF. La técnica tuvo una precisión, sensibilidad y especificidad de más del 99 por ciento. [ 36 ]

Modificaciones epigenéticas

Las diferencias en la activación genética entre el ADN materno y fetal pueden ser explotadas. Las modificaciones epigenéticas (modificaciones hereditarias que cambian la función genética sin cambiar la secuencia de ADN) pueden usarse para detectar cffDNA. [ 37 ] [ 38 ] El promotor hipermetilado de RASSF1A es un marcador fetal universal utilizado para confirmar la presencia de cffDNA. [ 39 ] Se describió una técnica en la que el cffDNA se extrajo del plasma materno y luego se digirió con enzimas de restricción sensibles e insensibles a la metilación . Luego, se realizó un análisis de PCR en tiempo real de RASSF1A, SRY y DYS14. [ 39 ] El procedimiento detectó 79 de 90 (88 por ciento) muestras de sangre materna donde estaba presente RASSF1A hipermetilado.

ARNm

Los transcritos de ARNm de genes expresados ​​en la placenta son detectables en el plasma materno. [ 40 ] En este procedimiento, el plasma se centrifuga para que aparezca una capa acuosa. Esta capa se transfiere y de ella se extrae el ARN . Se utiliza RT-PCR para detectar una expresión específica de ARN. Por ejemplo, el ARNm de la lactógeno placentario humano (hPL) y beta-hCG es estable en el plasma materno y puede detectarse. (Ng et al. 2002). Esto puede ayudar a confirmar la presencia de cffDNA en el plasma materno. [ 16 ]

Aplicaciones

Discriminación prenatal del sexo

El análisis del ADN fetal libre en sangre materna a partir de una muestra de plasma materno permite la determinación prenatal del sexo . Las aplicaciones de la determinación prenatal del sexo incluyen:

  • Pruebas de enfermedades : El sexo del feto (masculino o femenino) permite determinar el riesgo de un trastorno genético recesivo ligado al cromosoma X en un embarazo específico, especialmente cuando la madre es portadora genética del trastorno. [ 41 ]
  • Preparación para cualquier aspecto de la crianza que dependa del sexo.
  • La selección de sexo , que tras el diagnóstico genético preimplantacional puede realizarse seleccionando únicamente embriones del sexo preferido, o, tras los métodos postimplantacionales, realizando un aborto selectivo por sexo en función del resultado de la prueba y de las preferencias personales.

En comparación con la ecografía obstétrica, que no es fiable para la determinación del sexo en el primer trimestre, y la amniocentesis, que conlleva un pequeño riesgo de aborto espontáneo , la toma de muestras de plasma materno para el análisis de cffDNA no presenta riesgos. [ 42 ] Los principales objetivos del análisis de cffDNA son el gen responsable de la proteína de la región determinante del sexo Y (SRY) en el cromosoma Y y la secuencia DYS14. [ 43 ] [ 44 ]

Hiperplasia suprarrenal congénita

En la hiperplasia suprarrenal congénita , la corteza suprarrenal carece de la síntesis adecuada de corticosteroides , lo que provoca un exceso de andrógenos suprarrenales y afecta a los fetos femeninos. [ 45 ] Se produce una masculinización externa de los genitales en los fetos femeninos. [ 46 ] A las madres de fetos en riesgo se les administra dexametasona a las 6 semanas de gestación para suprimir la liberación de andrógenos por la glándula pituitaria . [ 47 ]

Si el análisis del ADN fetal libre en sangre materna (ADNcf) obtenido de una muestra de plasma materno no revela marcadores genéticos presentes únicamente en el cromosoma Y, sugiere la presencia de un feto femenino. Sin embargo, también podría indicar un fallo en el análisis (un resultado falso negativo). Para detectar el ADNcf, se pueden utilizar polimorfismos genéticos paternos y marcadores independientes del sexo. Para esta aplicación, es necesario un alto grado de heterocigosidad de estos marcadores. [ 48 ]

Pruebas de paternidad

Las pruebas de paternidad prenatales mediante ADN están disponibles comercialmente. La prueba se puede realizar a las nueve semanas de gestación.

Trastornos monogénicos

Los trastornos monogénicos autosómicos dominantes y recesivos que se han diagnosticado prenatalmente mediante el análisis del ADN heredado del padre incluyen la fibrosis quística , la beta talasemia , la anemia falciforme , la atrofia muscular espinal y la distrofia miotónica . [ 27 ] [ 43 ] El diagnóstico prenatal de trastornos monogénicos debidos a una mutación autosómica recesiva, una mutación autosómica dominante heredada de la madre o mutaciones de secuencias grandes que incluyen duplicación, expansión o inserción de secuencias de ADN es más difícil. [ 49 ]

En el ADN fetal libre en sangre materna, los fragmentos de 200 a 300 pares de bases implicados en trastornos monogénicos son más difíciles de detectar.

Por ejemplo, la acondroplasia , una afección autosómica dominante, es causada por una mutación puntual en el gen FGFR3. [ 50 ] En dos embarazos con un feto con acondroplasia, se encontró una mutación G1138A heredada del padre en el ADN fetal libre de células (cffDNA) de una muestra de plasma materno en un caso y una mutación G1138A de novo en el otro. [ 50 ]

En estudios de la genética de la corea de Huntington utilizando qRT-PCR de cffDNA de muestras de plasma materno, se han detectado repeticiones de CAG en niveles normales (17, 20 y 24). [ 51 ]

El cffDNA también puede utilizarse para diagnosticar trastornos monogénicos . [ 15 ] Los avances en los procesos de laboratorio que utilizan cffDNA pueden permitir el diagnóstico prenatal de aneuploidías como la trisomía 21 (síndrome de Down) en el feto. [ 52 ] [ 32 ]

Enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido

La incompatibilidad de los antígenos RhD fetales y maternos es la principal causa de la enfermedad hemolítica del recién nacido . [ 53 ] Aproximadamente el 15 por ciento de las mujeres caucásicas , del 3 al 5 por ciento de las mujeres negras africanas y menos del 3 por ciento de las mujeres asiáticas son RhD negativas. [ 54 ]

Un diagnóstico prenatal preciso es importante porque la enfermedad puede ser mortal para el recién nacido y porque se puede administrar tratamiento, incluyendo inmunoglobulina intramuscular (anti-D) o inmunoglobulina intravenosa, a las madres en riesgo. [ 55 ]

La PCR para detectar los exones 5 y 7 del gen RHD a partir de cffDNA obtenido del plasma materno entre las 9 y 13 semanas de gestación ofrece un alto grado de especificidad, sensibilidad y precisión diagnóstica (>90 %) en comparación con la determinación de RhD a partir del suero de sangre del cordón umbilical del recién nacido . [ 53 ] Se obtuvieron resultados similares al analizar los exones 7 y 10. [ 56 ] La PCR digital de gotas en la determinación de RhD fetal fue comparable a una técnica de PCR en tiempo real de rutina. [ 57 ]

La determinación rutinaria del estado RhD fetal a partir del ADN fetal libre en el suero materno permite un manejo temprano de los embarazos de riesgo, al tiempo que reduce el uso innecesario de anti-D en más del 25 por ciento. [ 58 ]

Aneuploidía

cromosomas sexuales

El análisis del cffDNA del suero materno mediante secuenciación de alto rendimiento puede detectar aneuploidías comunes de los cromosomas sexuales fetales , como el síndrome de Turner , el síndrome de Klinefelter y el síndrome del triple X, pero el valor predictivo positivo del procedimiento es bajo. [ 59 ]

Un ejemplo de algoritmo para determinar la indicación de pruebas genéticas prenatales para la trisomía 21 ( síndrome de Down ), donde la prueba genética de sangre (en el centro) se realiza detectando cffDNA en una muestra de sangre de la madre. [ 60 ]
Trisomía 21

La trisomía fetal del cromosoma 21 es la causa del síndrome de Down. Esta trisomía se puede detectar mediante el análisis del ADN fetal libre en sangre materna por secuenciación masiva paralela (MPSS). [ 61 ] Otra técnica es el análisis digital de regiones seleccionadas (DANSR). [ 61 ] Estas pruebas muestran una sensibilidad de aproximadamente el 99 % y una especificidad de más del 99,9 %. Por lo tanto, no se consideran procedimientos diagnósticos, pero pueden utilizarse para confirmar una prueba de cribado materno positiva, como una prueba de cribado del primer trimestre o marcadores ecográficos de la afección. [ 61 ] [ 62 ]

Trisomía 13 y 18

Es posible analizar el cffDNA del plasma materno con MPSS para detectar la trisomía 13 o 18 [ 63 ].

Entre los factores que limitan la sensibilidad y la especificidad se incluyen los niveles de cffDNA en el plasma materno; los cromosomas maternos pueden presentar mosaicismo . [ 64 ]

Se pueden detectar varias moléculas de ácido nucleico fetal derivadas de cromosomas aneuploides, incluyendo ARNm SERPINEB2, clad B, SERPINB5 hipometilado del cromosoma 18 , placenta-specific 4 (PLAC4), holocarboxilasa sintetasa hipermetilada (HLCS) y ARNm c21orf105 del cromosoma 12. [ 65 ] Con trisomía completa, los alelos de ARNm en el plasma materno no tienen la proporción normal 1:1, sino que de hecho es 2:1. Las proporciones alélicas determinadas por marcadores epigenéticos también se pueden usar para detectar las trisomías completas. La secuenciación masiva en paralelo y la PCR digital para la detección de aneuploidía fetal se pueden usar sin restricción a moléculas de ácido nucleico fetales específicas. Se estima que (MPSS) tiene una sensibilidad de entre 96 y 100%, y una especificidad de entre 94 y 100% para detectar el síndrome de Down. Se puede realizar a las 10 semanas de edad gestacional . [ 66 ] Un estudio en los Estados Unidos estimó una tasa de falsos positivos del 0,3 % y un valor predictivo positivo del 80 % al usar cffDNA para detectar el síndrome de Down. [ 67 ]

preeclampsia

La preeclampsia es una condición compleja del embarazo que implica hipertensión y proteinuria, generalmente después de las 20 semanas de gestación. [ 68 ] Se asocia con una invasión citotrofoblástica deficiente del miometrio . El inicio de la condición entre las 20 y las 34 semanas de gestación se considera "temprano". [ 69 ] Las muestras de plasma materno en embarazos complicados por preeclampsia tienen niveles significativamente más altos de cffDNA que las de embarazos normales. [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] Esto se cumple para la preeclampsia de inicio temprano. [ 69 ]

Historia

En 1997, el biólogo molecular de Hong Kong, Dennis Lo, y su equipo emplearon por primera vez el ensayo Y-PCR para identificar secuencias del cromosoma Y fetal (ya que las secuencias específicas del cromosoma Y son secuencias genéticas del feto que no se encuentran en el genoma materno [ 73 ] ) en muestras de plasma materno. [ 74 ] Por este trabajo pionero, Lo fue galardonado con el Premio Lasker DeBakey de Investigación Médica Clínica 2022. [ 75 ]

Perspectivas de futuro

La secuenciación de nueva generación puede utilizarse para obtener una secuencia completa del genoma a partir del ADN libre circulante. Esto plantea cuestiones éticas. [ 76 ] Sin embargo, la utilidad del procedimiento puede aumentar a medida que se descubran asociaciones claras entre variantes genéticas específicas y estados patológicos. [ 77 ] [ 78 ]

Véase también

Referencias

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