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Receptor del péptido similar al glucagón-1

El receptor del péptido similar al glucagón-1 ( GLP1R ) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que se encuentra en las células beta del páncreas y en las neuronas del cereb...

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El receptor del péptido similar al glucagón-1 ( GLP1R ) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que se encuentra en las células beta del páncreas y en las neuronas del cerebro. Está involucrado en el control del nivel de glucosa en sangre al potenciar la secreción de insulina. En humanos , es sintetizado por el gen GLP1R , que está presente en el cromosoma 6. [ 5 ] [ 6 ] Es un miembro de la familia de receptores de glucagón de GPCR. [ 7 ] El GLP1R está compuesto por dos dominios, uno extracelular (ECD) que se une a la hélice C-terminal del GLP-1, [ 8 ] y un dominio transmembrana (TMD) [ 9 ] que se une a la región N-terminal del GLP-1. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] En el dominio TMD, un punto de apoyo de residuos polares regula la señalización sesgada del receptor [ 10 ] mientras que los límites helicoidales transmembrana [ 13 ] y la superficie extracelular son un desencadenante del agonismo sesgado. [ 11 ]

Estructura

Estructura del complejo proteína G - G​​

El receptor GLP-1 es una proteína transmembrana compuesta por siete dominios transmembrana de hélice alfa (TM1-TM7), un extremo N-terminal extracelular y un extremo C-terminal intracelular. Pertenece a la familia B de receptores acoplados a proteínas G , también conocidos como receptores tipo secretina. El extremo N-terminal extracelular contiene regiones clave implicadas en el reconocimiento y la unión del ligando. Experimenta cambios conformacionales tras la unión del ligando, lo que activa cascadas de señalización intracelular . El extremo C-terminal intracelular interactúa con proteínas G y otras moléculas de señalización para iniciar respuestas celulares.

Función

El péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) es una hormona compuesta por 30 aminoácidos. Las células L intestinales liberan GLP-1 al consumir nutrientes. El receptor GLP1R se expresa en las células beta del páncreas . La unión de GLP-1 a su receptor tiene múltiples efectos, entre ellos, potenciar la secreción de insulina por las células beta pancreáticas en respuesta a la glucosa , aumentar la expresión de insulina, prevenir la apoptosis de las células beta, promover la formación de nuevas células beta, reducir la secreción de glucagón, ralentizar el vaciamiento gástrico, promover la saciedad y mejorar la eliminación de glucosa en los tejidos periféricos.

El GLP1R también se expresa en el cerebro [ 14 ] donde está involucrado en el control del apetito . [ 15 ]

Mecanismo de acción

Al unirse a su ligando GLP-1, el receptor de GLP-1 activa vías de señalización intracelular que regulan la secreción de insulina, el metabolismo de la glucosa y la saciedad.

En las células beta pancreáticas , la activación del receptor GLP-1 potencia la secreción de insulina estimulada por la glucosa . Esto ocurre mediante la activación de la adenilil ciclasa , lo que conlleva un aumento de los niveles intracelulares de AMP cíclico (AMPc). El aumento de AMPc activa la proteína quinasa A (PKA), que promueve la exocitosis de insulina y mejora la supervivencia y proliferación de las células beta. La señalización del receptor GLP-1 en las células alfa pancreáticas reduce la secreción de glucagón , contribuyendo aún más a la disminución de la glucosa.

La activación del receptor GLP-1 retrasa la velocidad a la que se vacía el estómago, lo que provoca una mayor saciedad y sensación de plenitud.

La activación del receptor GLP-1 en el cerebro promueve la sensación de saciedad. [ 15 ]

Ligandos

El GLP1R se une al péptido similar al glucagón-1 (GLP1) y al glucagón como sus agonistas endógenos naturales. [ 16 ]

Agonistas

Antagonistas :

Moduladores alostéricos :

Positivo
Negativo

Importancia clínica

Los agonistas del receptor GLP-1 son una clase de medicamentos que imitan las acciones de la hormona incretina endógena GLP-1 y se utilizan en la diabetes tipo 2 y la obesidad .

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P43220 (receptor del péptido similar al glucagón 1) en el PDBe-KB .